chapter 9. 유전자, 호흡작용, 바이러스 그리고 암세포

[문형철]

beyond reason

암이 유전자 질환(genetic disease)이라는 생각을 버리고 돌연변이는 암의 후속으로 나타나는 부수현상이라는 것을 인식할때까지는 암과의 싸움에서 조금의 진전도 없을 것임. 암은 단지 미토콘드리아 대사기능부전임. 암은 암세포 굶기기로 당뇨병처럼 관리가 가능함. 

토마스 사프라이드

chapter 9. genes, respiration, virus and cancer

암의 기원은 유전자인가? 

Does cancer have a genetic origin?

많은 연구들에 의하면 암은 대사질환이라는 강력한 증거들에도 불구하고 아직도 많은 연구자들은 암의 발생과 진행이 유전자결함에서 오는 돌연변이와 염색체 이상이라는 관점에서 벗어나지 못하고 있음. 

암세포에서 발견된 대사이상을 종양유전자의 활성화와 종양억제유전자의 비활성화라는 기존의 유전자 이론에 억지맞춤을 하고 있음. 하지만 최근 연구에 의하면 암세포에서 염색체 이상과 체세포 유전자 변화는 비정상적인 에너지 대사의 원인이 아니라 에너지 대사이상에 의한 2차적으로 발생함. 

암이 본질적으로 유전자 질환이 아니라고 할 수는 없음. 암이 DNA 질병인 것은 삼척동자도 다 아는 사실임. 일단 종양세포에서 유전자 이상이 확정되면 이제는 돌이킬 수 없는 질병상태가 됨. 계속해서 암을 DNA유전자 질병으로만 본다면 효과적인 치료법 개발은 실패할 것임. 질병의 본질을 이해하지 못하면서 효과적인 치료법을 개발하기는 어렵기 때문임. 

호흡부전이 암을 유발

(Respiration insufficiency as the origin of cancer)

1) 인체의 어떤 암조직도 정상 호흡능력을 보이지 않음. 모든 암세포는 호흡부전을 보임

2) 화학물질을 사용하든 바이러스를 사용하든 암을 유도하는 것은 유사한 방식으로 호흡부전을 변화시킴. 발암성 탄화수소, 아플라톡신, 바이러스, 엑스레이 등이 모두 같은 방식으로 미토콘드리아 기능과 에너지 대사의 손상을 유발함. 흥미로운 것은 발암성 화학물질과 바이러스 또한 같은 방식으로 종양유전자를 활성화시키는데 이것은 미토콘드리아 손상 후에 종양유전자가 활성된다는 것을 시사함. 감마선이 돌연변이를 유발하지만 먼저 방사선이 미토콘드리아 호흡에 미치는 결과로 암이 발생함. 

이러한 결과들은 호흡부전이 유산소성 포도당 발효, 돌연변이 그리고 종양형성 형질전환 시작전에 나타난다는 것을 보여준 와버그 이론을 뒷받침함. 이러한 결과들을 종합해보면 암은 여러질병의 결합이 아니라 기원한 조직이나 세포 구성에 관계없이 미토콘드리아 호흡부전이라는 단일질병으로 보아야 함. 

생식세포 돌연변이, 호흡손상 그리고 암

(germline, mutation, damaged respiration and cancer)

일반적으로 암을 유발하는 생식세포 돌연변이는 드물어서 모든 암의 5-7%에만 관여함. 

p53의 유전된 돌연변이와 호흡손상

(inherited mutations in p53 and damaged respiration)

드물지만 p53종양억제 유전자의 선천적인 돌연변이가 암위험도를 높인다는 증거는 많음. 아직까지 p53종양억제 유전자 조작을 통한 효과적인 암치료법이 없음. 

BRCA1의 유전된 돌연변이와 호흡손상

(inherited mutation in BRCA1 and damaged respiration?)

종양억제 유전자 BRCA1의 생식세포 돌연변이를 가지고 있는 사람은 유방과 난소암의 발병위험이 증가함. BRCA1은 단백질을 암호화하는데 이는 커다란 DNA복구 복합체의 한 부분임. BRCA1 종양억제 단백질처럼 대부분의 결장암에서 돌연변이를 일으키는 종양억제 단백질 APC도 미토콘드리아에서 발견됨. 이러한 결과들은 BRCA1과 APC 유전자의 돌연변이가 미토콘드리아 기능과 산화인산화 효율의 변화를 통해 발암취약성에 영향을 미칠 가능성이 높다는 것을 말해줌. 

Angelina Jolie, inherited breast cancer and the BRCA1 gene

• Category: Science blog
 
• May 14, 2013
 
• Henry Scowcroft
 
• 7 comments
 
• 6 minute read

Actress Angelina Jolie has had surgery to prevent breast cancer

Updated 24/03/15 in the light of Angelina Jolie Pitt’s announcement she has decided to have her ovaries removed as well – see below. 

The news today is full of reaction to US actress Angelina Jolie’s decision to have surgery to reduce her chances of breast cancer.

She made this difficult decision because, having lost her mother to ovarian cancer, she discovered she carries a faulty copy of the BRCA1 gene – which put her at very high risk of getting both forms of the disease.

If you haven’t read her brave and thoughtful piece in the New York Times, it’s worth doing so.

But in the light of the considerable interest, and the fact that many people will undoubtedly have questions, we wanted to pull together a few quick thoughts and facts on the topic of inherited breast cancer generally, and the BRCA1 gene specifically.

RB의 유전된 돌연변이와 호흡손상

(Inherided mutation in BR and damaged respiration)

종양억제 단백질 RB(retinoblastoma)는 세포주기의 종료를 조절하지만 많은 암에서는 조절장애 상태임. RB유전자의 생식세포 돌연변이는 가족성 망막종양을 유발함. 

색소성 건피증과 호흡손상(Xerodema pigmentosum and damaged respiration)

프리드리히 실조증과 호흡손상(Friedrichs ataxia and damaged respiration)

미토콘드리아 호흡의 다양한 부분과 관련된 선천적 돌연변이를 통해 미토콘드리아 이상이 발생할 수 있음을 알 수 있음. 이는 모두 암의 발생위험을 증가시킴. 즉 기전과 관계없이 호흡손상이나 호흡부전이 암의 기원일 것이라는 와버그의 핵심이론은 지지받음

체세포 돌연변이와 암(somatic mutation and cancer)

암에서 발견되는 대부분의 유전자 결함은 유전되지 않고 대개의 p53 유전자 돌연변이처럼 산발적으로 나타남. 생식세포 돌연변이(germline mutation)는 드물게 몇몇 암의 위험을 증가시킬수 있지만 대부분의 암 돌연변이는 체세포 돌연변이이고 대부분 암의 발생보다는 진행에 더많이 기여함. 유전체 관리자인 p53의 돌연변이는 흔히 발생되는 사람의 암에서 모두 발현되지 않음. p53돌연변이가 뇌종양(다형성 아교모세포종)에서 흔하지만 p53유전자의 결함은 이 종양에서 약 60%는 발견되지 않음. 

정상조직에서 체세포 돌연변이가 드물게 일어난다면 암조직에 체세포 돌연변이는 왜 그렇게 널리 퍼져있는가? 나의 가설에 따르면 종양세포에서 보이는 많은 수의 돌연변이와 이수배수체는 보상성 발효를 동반한 호흡부전에서 생김.

많은 유전자 이상이 대부분의 인체 암에서 기술되어 있지만 믿을만하게 특정암을 진단할 수 있는 특이 돌연변이는 없음. 

대사의 흐름, 유전자 다양성과 유전자-환경 상호작용의 복잡성을 고려해보면 특정 돌연변이나 신호전달 경로를 표적으로 하는 치료들은 종양성장이나 환자생존에 더 큰 영향을 미칠 것이라는 생각들을 경계해야 함. 

암이 유전자 질환(genetic disease)이라는 생각을 버리고 돌연변이는 암의 후속으로 나타나는 부수현상이라는 것을 인식할때까지는 암과의 싸움에서 조금의 진전도 없을 것임. 

종양유전자 이론의 재탐색(revisiting the oncogene theory)

종양유전자가 암을 일으킨다는 논리는 재탐색해보아야 함. 

와버그에 의하면 급격한 호흡손상은 암이 아니라 세포사멸을 유발함. 만성 미토콘드리아 손상을 보상하기 위해 발효를 항진시킬 수 있는 세포만이 종양세포가 될 수 있음. 종양을 만드는 것은 미토콘드리아의 손상과 그로 인한 호흡부전임. 

종양유전자에 의한 노화는 호흡부전때문임. 호흡부전에 뒤이어 나타나는 해당작용의 항진은 노화를 피해서 세포주기에 재진입하여 증식하도록 만드는 것임. 이것이 종양형성의 개시 사건임. 예를들어 BV2세포들에서의 결과를 보면 raf와 myc종양유전자 전달감염에도 불구하고 산화인산화 기능은 유지됨. 다시 말하면 이런 세포에서 해당작용의 명백한 조절손상으로 종양이 발생하지 않음. 종양을 만드는 것은 바로 미토몬드리아의 손상과 그로인한 호흡부전임. 

미토콘드리아 돌연변이와 암의 유무

(mitochondrial mutation and the absence or presence of cancer)

모든 암의 기원이 미토콘드리아 호흡손상이라면 왜 미토콘드리아 호흡을 손상시키는 돌연변이를 갖고 태어난 사람들에게서 암이 드물까? 

예를들어 예를들어 세포 호흡기능을 방해하는 cu/zn superoxide dismutase(SOD) 유전자의 돌연변이는 가족성 근위축축삭경화증(familial amyotrophic lateral sclerosis)과 관련이 있음. 하지만 근위축성 축삭경화증 환자에서 암은 드뭄. ... 

Review article

The role of mitochondria in amyotrophic lateral sclerosis

Author links open overlay panelEmma F.SmithPamela J.ShawKurt J.De Vos

https://doi.org/10.1016/j.neulet.2017.06.052

Get rights and content

Under a Creative Commons license

open access

Highlights

•

Mitochondrial dysfunction is one of the earliest pathophysiological events in amyotrophic lateral sclerosis (ALS).

•

ALS-associated mutant proteins accumulate in mitochondria and cause mitochondrial damage.

•

ALS-associated mitochondrial dysfunction occurs at multiple levels.

•

ALS affects mitochondrial respiration and ATP production, calcium handling, dynamics, and apoptotic signalling.

Abstract

Mitochondria are unique organelles that are essential for a variety of cellular processes including energy metabolism, calcium homeostasis, lipid biosynthesis, and apoptosis. Mitochondrial dysfunction is a preval‎ent feature of many neurodegenerative diseases including motor neuron disorders such as amyotrophic lateral sclerosis (ALS). Disruption of mitochondrial structure, dynamics, bioenergetics and calcium buffering has been extensively reported in ALS patients and model systems and has been suggested to be directly involved in disease pathogenesis. Here we review the alterations in mitochondrial parameters in ALS and examine the common pathways to dysfunction.

와버그가 언급했던 것처럼 사멸하는 세포는 종양을 형성하지 못함. 미토콘드리아를 손상시켜 암을 유발하는 유전자와 그렇지 않은 유전자 사이에는 흥미로운 차이점이 있음. 미토콘드리아 활성산소들은 파킨슨 병에서 암을 유발하지 않고 도파민생성 세포를 죽임. 더 많은 연구가 필요함. 

바이러스 감염에 의한 호흡손상, 암의 발생

사람에게 생기는 암의 약 15%는 종양 바이러스(oncovirus)에 의해 발생. 바이러스가 미토콘드리아 기능을 변화시키는 것은 잠정적으로 에너지 대사를 방해하고 시간이 지나면서 종야억제 유전자와 종양유전자의 발현을 변화시킴. 

oncovirus

Rous sarcoma virus(src), Epstein-Barr virsus(EBV), Kaposi's sarcoma-associated herpes virus(KSHV), Human papilloma virus(HPV), hepatitis B virus(HCV), Human immunodeficiency virus(HIV), Human cytomegalovirus(HCMV), 그리고 human T cell leukemia virus type 1(HTLV-1)등이 있음.

Viral Oncology: Molecular Biology and Pathogenesis

Uyen Ngoc Mui, Christopher T. Haley, and Stephen K. Tyring

Additional article information

Abstract

Oncoviruses are implicated in approximately 12% of all human cancers. A large number of the world’s population harbors at least one of these oncoviruses, but only a small proportion of these individuals go on to develop cancer. The interplay between host and viral factors is a complex process that works together to create a microenvironment conducive to oncogenesis. In this review, the molecular biology and oncogenic pathways of established human oncoviruses will be discussed. Currently, there are seven recognized human oncoviruses, which include Epstein-Barr Virus (EBV), Human Papillomavirus (HPV), Hepatitis B and C viruses (HBV and HCV), Human T-cell lymphotropic virus-1 (HTLV-1), Human Herpesvirus-8 (HHV-8), and Merkel Cell Polyomavirus (MCPyV). Available and emerging therapies for these oncoviruses will be mentioned.

Keywords: viral oncology, human oncovirus, EBV, HPV, HBV, HCV, HTLV-1, HHV-8, MCPyV

비록 급성감염시기에 바이러스가 미토콘드리아 기능을 방해하여 세포사멸을 통해 많은 세포를 죽이겠지만 기질수준 인산화를 통해 발효를 항진시킬 수 있는 감염된 세포들은 생존하게 되고 만성감염에 이어 종양을 만들 수 있음. 

'칼슘항상성의 변화, ROS의 생산과 NF-kB와 HIF-1a의 발현 역시 대사상태를 변화시켜 암을 유발함. 

바이러스가 암을 유발하는 것은 핵 유전체에 미치는 영향보다 세포호흡을 손상시키는 것과 더 연관성이 많음. 

요약

암의 발생은 유전체 불안정성?? 

알려진 많은 발암성 물질들이 핵 유전체 불안정성을 만들지만 세포호흡을 손상시킴. 종양 유전화 활성화와 종양억제 유전자 불활성화는 산화인산화가 기능부전일때 발효를 이끌기 위해 필요한 변화들임. 이런 변화들은 암의 원인이 아니라 결과임.