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Mechanisms of peripheral levodopa resistance in Parkinson’s disease
npj Parkinson's Disease volume 8, Article number: 56 (2022) Cite this article
Abstract
Parkinson’s disease (PD) is an increasingly common neurodegenerative condition. The disease has a significant negative impact on quality of life, but a personalized management approach can help reduce disability. Pharmacotherapy with levodopa remains the cornerstone of treatment, and a gratifying and sustained response to this treatment is a supportive criterion that argues in favor of an underlying diagnosis of PD.
Yet, in daily practice, it is not uncommon to encounter patients who appear to have true PD, but who nevertheless seem to lose the responsiveness to levodopa (secondary non-responders). Some patients may even fail to respond altogether (primary non-responders). Here, we address how two mechanisms of “peripheral resistance” may underlie this failing response to levodopa in persons with PD. The first explanation relates to impaired bowel motility leading to secondary bacterial overgrowth, and more specifically, to the excessive bacterial production of the enzyme tyrosine decarboxylase (TDC).
This enzyme may convert levodopa to dopamine in the gut, thereby hampering entry into the circulation and, subsequently, into the brain. The second explanation relates to the systemic induction of the enzyme aromatic L-amino acid decarboxylase (AADC), leading to premature conversion of levodopa into dopamine, again limiting the bioavailability within the brain. We discuss these two mechanisms and focus on the clinical implications, potential treatments and directions for future research.
파킨슨병(PD)은 점점 더 흔해지는 신경 퇴행성 질환입니다. 이 질환은 삶의 질에 심각한 부정적인 영향을 미치지만, 개인 맞춤형 관리 접근법을 통해 장애를 줄일 수 있습니다. 레보도파를 사용한 약물 요법은 여전히 치료의 초석이며, 이 치료에 대한 만족스럽고 지속적인 반응은 PD의 근본적인 진단을 지지하는 기준이 됩니다.
그러나
실제 진료 현장에서는
실제 PD로 보이지만
레보도파에 대한 반응을 잃어버리는 환자( secondary non-responders 2차 비반응자)를
만나는 경우가 드물지 않습니다.
--> 20% 정도...
일부 환자는
레보도파 약물에
아예 반응하지 않을 수도 있습니다( primary non-responders 일차 비반응자).
--> 6% 정도...
여기에서는
두 가지 "말초 저항"의 메커니즘이
어떻게 PD 환자의 레보도파에 대한 반응 실패의 원인이 될 수 있는지에 대해 설명합니다.
첫 번째 설명은
장 운동 장애로 인한 이차적인 박테리아 과증식,
더 구체적으로는 티로신 데카르복실라제(TDC) 효소의
과도한 박테리아 생산과 관련이 있습니다.
tyrosine decarboxylase
aromatic L-amino acid decarboxylase
이 효소는
장에서 레보도파를 도파민으로 전환하여
혈액 순환을 방해하고
결과적으로 뇌로 들어가는 것을 방해할 수 있습니다.
--> 레보도파는 bbb 통과, 도파민은 bbb 통과 못하는데..
장(말초)에서 레보도파가 tdc에 의해 도파민으로 전환하면.. 뇌는 도파민 부족에 빠짐...
This enzyme may convert levodopa to dopamine in the gut,
thereby hampering entry into the circulation and, subsequently, into the brain.
두 번째 설명은
방향족 L- 아미노산 탈카르복실 효소(AADC)의 전신적 유도와 관련된 것으로,
레보도파가 도파민으로 조기 전환되어
뇌 내 생체 이용률을 다시 제한하는 것입니다.
The second explanation relates to the systemic induction of the enzyme aromatic L-amino acid decarboxylase (AADC),
leading to premature conversion of levodopa into dopamine,
again limiting the bioavailability within the brain.
이 두 가지 메커니즘에 대해 논의하고
임상적 의미,
잠재적 치료법 및 향후 연구 방향에 초점을 맞춥니다.
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Introduction
Parkinson’s disease (PD) is the second-most common neurodegenerative condition. The prevalence of the disease is growing faster than what could be explained by aging of the population alone. Consequently, the global number of PD patients is expected to more than double in the next twenty years, and might exceed 17 million by the year 20401. The clinical presentation encompasses both motor and non-motor symptoms, leading to progressive disability and a marked reduction in quality of life. Fluctuations in the response to pharmacotherapy, which are common in persons with advanced disease, are a further source of quality of life reduction2,3.
A multidisciplinary management approach tailored to the needs of each individual can help reduce disability. Drug treatment is one of the four main pillars of this integrated approach, alongside device-aided therapies, multidisciplinary care and patient empowerment4. Pharmacotherapy with levodopa has remained the cornerstone of the overall treatment plan ever since its introduction in 19615 and usually helps to improve activities of daily living as well as quality of life6,7. Indeed, a gratifying and sustained response to dopaminergic drugs is a supportive criterion that argues in favor of an underlying diagnosis of PD8. Yet, in daily practice, it is not uncommon to encounter patients who appear to have true PD, but who nevertheless do not respond adequately to levodopa. Some patients may fail to respond altogether, even when there is otherwise little doubt about the diagnosis of PD9,10. Many other persons with PD develop a progressive resistance to even adequately dosed levodopa treatment over time, despite having initially enjoyed a beneficial response. In tertiary referral centers such as ours, these persons can number as high as 20%, but this percentage may be inflated because patients with a poor response to levodopa have a greater likelihood of being referred to a tertiary center of expertise. Consequently, these percentages may well be lower in more general clinics, but we suspect that future research might show such a diminished response to be a considerable issue in the general PD population as well. In this viewpoint, we discuss two mechanisms of “peripheral resistance” that may underlie this failing response to levodopa in persons with PD. Identification of these patients with a peripherally blunted levodopa responsiveness may have important clinical implications, as it could avoid the typically prolonged and time-consuming process of gradual further levodopa dosage increases, and instead motivate a timely start of alternative, more effective treatment strategies (e.g., with dopamine receptor agonists). Other approaches can target the mechanism of peripheral resistance directly. Timely installment of such treatments could help to avoid unnecessary disability.
소개
파킨슨병(PD)은 두 번째로 흔한 신경 퇴행성 질환입니다. 이 질환의 유병률은 인구 고령화만으로 설명할 수 있는 것보다 더 빠르게 증가하고 있습니다. 따라서 전 세계 파킨슨병 환자 수는 향후 20년 동안 두 배 이상 증가할 것으로 예상되며, 2040년에는 1,700만 명을 넘어설 것으로 전망됩니다1. 파킨슨병은 운동 증상과 비운동 증상을 모두 포괄하는 임상 양상을 보이며, 이는 점진적인 장애와 삶의 질 저하로 이어집니다. 진행성 질환 환자에게 흔히 나타나는 약물 요법에 대한 반응의 변동은 삶의 질을 저하시키는 또 다른 원인입니다2,3.
각 개인의 필요에 맞춘 다학제적 관리 접근 방식은 장애를 줄이는 데 도움이 될 수 있습니다.
약물 치료는
기기 보조 요법,
다학제적 치료,
환자 역량 강화와 함께 이러한 통합적 접근의 네 가지 주요 축 중 하나입니다4.
device-aided therapies, multidisciplinary care and patient empowerment
레보도파를 사용한 약물 치료는 1961년 도입된 이래로 전체 치료 계획의 초석으로 남아 있으며 일반적으로 일상 생활 활동과 삶의 질을 개선하는 데 도움이 됩니다6,7. 실제로 도파민성 약물에 대한 만족스럽고 지속적인 반응은 PD8의 근본적인 진단을 지지하는 기준이 됩니다.
그러나
일상 진료에서 실제 PD로 보이지만
레보도파에 적절하게 반응하지 않는 환자를 만나는 것은
드문 일이 아닙니다.
일부 환자는
PD 진단에 대한 의심이 거의 없는 경우에도
다른 많은 파킨슨병 환자들은
처음에는 유익한 반응을 보였음에도 불구하고
시간이 지남에 따라 적절한 용량의 레보도파 치료에도 점진적으로 내성이 생깁니다.
저희와 같은 3차 의뢰 센터에서는
이러한 환자가 20%에 달할 수 있지만,
레보도파에 대한 반응이 좋지 않은 환자가
3차 전문 센터로 의뢰될 가능성이 더 높기 때문에 이 비율은 부풀려질 수 있습니다.
따라서 일반 클리닉에서는 이 비율이 더 낮을 수 있지만, 향후 연구를 통해 이러한 반응 감소가 일반 PD 환자군에서도 상당한 문제가 될 수 있음을 보여줄 수 있을 것으로 생각됩니다.
이러한 관점에서,
우리는 PD 환자에서 레보도파에 대한 이러한 반응 실패의 기저에 있을 수 있는
두 가지 "말초 저항성" 메커니즘에 대해 논의합니다.
말초적으로 레보도파 반응이 둔화된 이러한 환자를 식별하는 것은
일반적으로 장기간에 걸쳐 시간이 많이 소요되는
점진적인 레보도파 용량 증가 과정을 피하고
대신 더 효과적인 대체 치료 전략(예: 도파민 수용체 작용제)을 적시에 시작할 수 있기 때문에
임상적으로 중요한 의미를 가질 수 있습니다.
다른 접근법은
말초 저항의 메커니즘을 직접 표적으로 삼을 수 있습니다.
이러한 치료법을 적시에 도입하면 불필요한 장애를 피하는 데 도움이 될 수 있습니다.
Peripheral levodopa pharmacokinetics
Since a dopamine deficit in the striatum is the neurochemical hallmark of PD, pharmacological substitution of dopamine is an important treatment modality. However, dopamine itself does not cross the blood-brain barrier (BBB) because of its high polarity and a lack of active transport proteins11. Its precursor levodopa, in contrast, is transported across the BBB by a selective transporter (L-type amino acid transporter 1, LAT1)11. Levodopa (L-3,4-dihydroxyphenylalanine, L-DOPA) is an amino acid which is naturally present in the human body. A diagram of its metabolism is provided in Fig. 1.
말초 레보도파 약동학
선조체의 도파민 결핍은
PD의 신경화학적 특징이므로
도파민의 약리학적인 대체는 중요한 치료 방식입니다.
그러나
도파민 자체는
극성이 높고 활성 수송 단백질이 부족하기 때문에
혈액-뇌 장벽(BBB)을 통과하지 못합니다11.
반면,
전구체 레보도파는
선택적 수송체(L형 아미노산 수송체 1, LAT1)에 의해 BBB를 가로질러수송됩니다11.
레보도파(L-3,4-디하이드록시페닐알라닌, L-DOPA)는
인체에 자연적으로 존재하는 아미노산입니다.
그 대사 과정은 그림 1에 나와 있습니다.
Fig. 1: Production and metabolism of dopamine.
Levodopa is produced in a two-step enzymatic reaction by conversion of the amino acid phenylalanine into L-tyrosine by the enzyme phenylalanine hydroxylase (PhH), and further into L-tyrosine by the enzyme tyrosine hydroxylase (TH). It is a direct precursor to the neurotransmitter dopamine (3,4-dihydroxyphenethylamine) by the action of the enzyme aromatic L-amino acid decarboxylase (AADC). Further breakdown of dopamine into 3-methoxy-tyramine, 3,4-dihydroxyphenylacetic acid (DOPAC) and homovanillic acid (HVA) is mediated by the enzymes catechol-O-methyltransferase (COMT) and monoamine oxidase (MAO)5. Vitamin B6 (vit. B6) is a co-factor for AADC; tetrahydrobiopterin (BH4) is a co-factor for both PhH and TH.
레보도파는
페닐알라닌 하이드 록실 라제 (PhH) 효소에 의해
아미노산 페닐알라닌이 L- 티로신으로 전환되고
티로신 하이드 록실 라제 (TH) 효소에 의해
L- 티로신으로 전환되는 2 단계 효소 반응으로 생산됩니다.
이는
방향족 L-아미노산 탈카르복실화 효소(AADC)의 작용에 의해
신경전달물질 도파민(3,4-디하이드록시페닐아민)의 직접적인 전구체입니다.
도파민이
3-메톡시-티라민,
3,4-디하이드록시페닐아세트산(DOPAC) 및 호모바닐산(HVA)으로 더 분해되는 것은
효소 카테콜-O-메틸전달효소(COMT)와 모노아민 산화효소(MAO)5에 의해
매개됩니다.
비타민 B6(vit. B6)는
AADC의 보조 인자이고
테트라하이드로비옵테린(BH4)은 PhH와 TH의 보조 인자입니다.
After oral ingestion and passage through the stomach, levodopa is absorbed by a saturable facilitated transport system for large neutral amino acids (LNAA)12, mostly in the duodenum and proximal jejunum13. In the intestinal mucosa, AADC converts levodopa into dopamine. Although active in the intestine, AADC is also found in the circulation and in other organs, primarily the kidneys, liver and brain5.
Due to premature metabolization and incomplete passage of the BBB, as little as 1–3% of levodopa reaches the brain if administered as monotherapy14. Combining levodopa with a peripheral decarboxylase inhibitor (PDI) such as carbidopa or benserazide, which inhibit the enzyme AADC, greatly increases the amount of levodopa available to the brain, and decreases the required oral dose of levodopa by 80%15.
경구 섭취 후 위를 통과한 레보도파는
주로 십이지장과 근위 공장13에서 포화 중성 아미노산(LNAA)12에 대한
촉진 수송 시스템에 의해 흡수됩니다.
장 점막에서 AADC는
레보도파를
도파민으로 전환합니다.
장에서 활성화되지만 AADC는 순환계와 다른 장기(주로 신장, 간, 뇌)에서도 발견됩니다5.
조기 대사와 BBB의 불완전한 통과로 인해
단독 요법으로 투여할 경우
레보도파의 1~3%만이 뇌에 도달합니다14.
레보도파를
AADC 효소를 억제하는
카르비도파 또는 벤데라자이드와 같은
말초 탈카르복실효소 억제제(PDI)와 병용하면
뇌에 도달하는 레보도파의 양이 크게 증가하고
필요한 레보도파 경구 복용량이 80%까지 감소합니다15.
Primary and secondary non-responders
A gratifying and sustained levodopa response is a supportive criterion for the diagnosis of PD. According to the current clinical diagnostic criteria of the Movement Disorder Society (MDS), the “absence of observable response to high-dose levodopa despite at least moderate severity of disease” is regarded as an absolute exclusion criterion to the diagnosis8 (although there are caveats). While disease progression will necessitate progressively higher dosing (presumably due to increased nigrostriatal cell loss) and is accompanied by response fluctuations and levodopa-induced dyskinesias (due to altered pharmacodynamics), levodopa is expected to remain effective throughout the course of the disease16.
PD patients who manifest an absence or decrease of their clinical response to levodopa can be categorized into primary non-responders—those who never display a satisfactory response to levodopa despite adequate dosing – and secondary non-responders—those who, after an initially favorable response, gradually lose efficacy of levodopa over time and often experience diurnal fluctuations in spite of adequate dose escalation15. In addition to a lack of clinical benefit, another argument for non-response is the absence of response fluctuations (‘ON/OFF’ phenomena) and levodopa-induced dyskinesias after long-term treatment; both typically occur in 85% of patients after 10 years of levodopa treatment9.
For both forms of non-response, the first consideration should be pseudoresistance. As the name suggests, this pertains to the false impression that dopamine-sensitive symptoms or signs are (or become) resistant to levodopa17. Causes of pseudoresistance include insufficient dosing (because of dose-limiting side effects, or reluctance in either the patient or the physician to prescribe higher doses), and variations between individuals in pharmacokinetics and pharmacodynamics17. Also, not all PD features respond to the same extent to a given dosage of levodopa, and various combinations of levodopa responsiveness, levodopa resistance and levodopa-induced features can be seen for motor and non-motor symptoms17. For example, tremor typically responds less well to levodopa than bradykinesia, and in some individuals, tremor can be resistant to dopaminergic medication altogether, even in the presence of an otherwise gratifying levodopa response17.
A second option is that primary levodopa non-responders were in fact misdiagnosed, i.e., these individuals might not have PD to begin with, but could instead have a form of atypical parkinsonism or perhaps even have a completely different neurological condition that sometimes mimics parkinsonism, such as dystonia. However, autopsy-controlled studies in 1993 and 2020 demonstrated that 6.3–8.8% of autopsy-confirmed PD patients (which included individuals with “at least moderate severity of disease” as formulated in the MDS criteria) had nil to poor response to levodopa, and a further 16.8–22.5% had a moderate response (of which up to nearly half did not experience unequivocal wearing-off or dyskinesias)9,10. Another autopsy-controlled study in 2000 showed a poor initial levodopa response in 23% of PD patients18. In other words, true levodopa resistance does occur in people with autopsy-confirmed PD. An absent levodopa response, or a response perceived to be less than ‘marked’, may occur in up to a fifth of autopsy-confirmed PD patients and therefore does not exclude the diagnosis.
A further possible explanation for primary or secondary non-response includes delayed gastric emptying. This can result from PD itself, be caused by intake of meals19, be secondary to constipation12,20 (as a result of a mechanism that has been referred to as the ‘cologastric brake’)21 or result from levodopa treatment22. Delayed gastric emptying can significantly delay the passage of levodopa to the small intestine where it is absorbed, leading to a postponed effect (‘delayed-ON’) or even the absence of effect (‘no-ON’)23,24,25, as well as increasing the unpredictability of ‘ON-OFF’ fluctuations19,22. The proteinaceous contents of meals can alter levodopa pharmacokinetics as well. This so-called ‘protein competition’ occurs both in the gut and at the BBB. In the gut, dietary LNAAs compete with levodopa for the transport system, thereby reducing levodopa’s bioavailability12. At the level of the BBB, plasma long chain amino acids (which are elevated by dietary protein intake) compete with levodopa for the LAT1 transporter, delaying its entry into the brain and restricting the amount of levodopa available to the dopaminergic system26. Furthermore, infectious and altered metabolic states can decrease the permeability of the BBB to levodopa as well27.
In addition to these factors, the differential diagnosis for primary non-response is also said to include a so-called idiopathic non-response in correctly diagnosed individuals. In many ways, however, this is an unsatisfactory explanation. We here offer two possible explanations for this idiopathic non-response, both of which can be seen as peripheral enzymatic blocks that are responsible for a peripheral conversion of levodopa into dopamine, thereby hampering the entry of levodopa into the brain. These mechanisms, which we collectively refer to as ‘peripheral levodopa resistance’, are summarized in Fig. 2 and further elaborated upon in the next sections.
일차 및 이차 무반응자
만족스럽고 지속적인 레보도파 반응은
파킨슨병 진단을 뒷받침하는 기준입니다.
현재 운동장애학회(MDS)의 임상 진단 기준에 따르면,
"최소 중등도 이상의 질환에도 불구하고 고용량 레보도파에 대한 관찰 가능한 반응이 없는 경우"는
진단의 절대적인 배제 기준으로 간주됩니다8 (주의 사항이 있긴 하지만).
질병이 진행되면 점진적으로
더 많은 용량을 투여해야 하고(아마도 흑질 세포 손실 증가로 인해)
반응 변동과 레보도파 유발 운동 이상증(약력학 변화로 인해)이 동반되지만,
레보도파는 질병이 진행되는 동안 효과가 유지될 것으로 예상됩니다16.
레보도파 유발 운동이상증
chorea : 무도병(춤을 추는 듯한 증상)
dystonia : 긴장 이상증
athetosis : 무정위 운동증
레보도파에 대한 임상 반응이 없거나 감소하는 PD 환자는
일차 비반응자 6%정도
(충분한 용량 투여에도 불구하고 레보도파에 만족스러운 반응을 보이지 않는 환자)와
이차 비반응자 20%정도
(초기에 양호한 반응을 보인 후 시간이 지나면서 점차 레보도파의 효능을 잃고 적절한 용량 증량에도 불구하고 일중 변동이 자주 발생하는 환자)로 분류할 수 있습니다15.
임상적 혜택의 부족 외에도 무반응의 또 다른 이유는
장기간 치료 후 반응 변동('온/오프' 현상)과
레보도파에 의한 운동 이상증으로,
두 가지 모두 일반적으로 레보도파 치료 10년 후 환자의 85%에서 발생합니다9.
두 가지 형태의 무반응에 대해 가장 먼저 고려해야 할 것은
가성 내성입니다.
이름에서 알 수 있듯이,
이는 도파민에 민감한 증상이나 징후가 레보도파에 내성이 생겼거나
생겼다는 잘못된 인상과 관련이 있습니다17.
가성 내성의 원인으로는
불충분한 용량(용량 제한 부작용 또는 환자나 의사가 고용량 처방을 꺼려하기 때문)과
약동학 및 약력학에서 개인 간 차이가 있습니다17.
또한
모든 PD 증상이 주어진 레보도파 용량에 동일한 정도로 반응하는 것은 아니며
운동 및 비운동 증상에 대해 레보도파 반응성,
레보도파 저항성 및 레보도파 유발 특징의 다양한 조합을 볼 수 있습니다17.
예를 들어,
떨림은
일반적으로 서동증보다 레보도파에 덜 반응하며,
일부 개인에서는 레보도파 반응이 만족스러운 경우에도
떨림이 도파민성 약물에 완전히 저항할 수 있습니다17.
두 번째 옵션은
일차 레보도파 무반응자가 실제로 잘못 진단되었을 수 있다는 것입니다.
즉,
이 사람들은 처음부터 파킨슨병이 아니라
비정형 파킨슨병의 한 형태이거나
근긴장이상증과 같이 파킨슨병을 모방하는
완전히 다른 신경학적 상태를 가지고 있을 수 있습니다.
그러나
1993년과 2020년의 부검 대조 연구에 따르면
부검으로 확인된 PD 환자 중
6.3~8.8%(MDS 기준에 공식화된 "중등도 이상의 질병 중증도"를 가진 환자 포함)는
레보도파에 대해 전혀 반응이 없거나 낮은 반응을 보였으며,
추가로 16.8~22.5%는 중간 정도의 반응을 보였습니다
(이 중 최대 절반은 명백한 탈진이나 운동 이상증을 경험하지 않았습니다)9,10.
2000년에 시행된 또 다른 부검 대조 연구에서는
PD 환자의 23%에서
초기 레보도파 반응이 좋지 않은 것으로 나타났습니다18.
즉, 실제 레보도파 내성은 부검으로 확인된 PD 환자에게서 발생합니다. 레보도파 반응이 없거나 '뚜렷하지 않은' 것으로 인식되는 반응은 부검으로 확인된 PD 환자의 최대 1/5에서 발생할 수 있으므로 진단을 배제하지는 않습니다.
일차 또는 이차 무반응에 대한 또 다른 가능한 설명으로는
위 배출 지연이 있습니다.
이는 PD 자체로 인해 발생할 수도 있고,19
식사 섭취로 인해 발생할 수도 있으며,12,20 ('콜로라스트릭 브레이크'라고 하는 메커니즘의 결과로)21
또는 레보도파 치료22로 인해 이차적으로 발생할 수 있습니다.
위 배출이 지연되면
레보도파가 흡수되는 소장으로의 전달이 상당히 지연되어
효과가 지연되거나('지연-온')
'온-오프' 변동의 예측 불가능성이 높아질 수 있습니다19,22.
식사의 단백질 함량도
레보도파 약동학을 변화시킬 수 있습니다.
이 소위 '단백질 경쟁'은
장과 BBB에서 모두 발생합니다.
장에서는
식이 LNAA가 레보도파와 운송 시스템을 놓고 경쟁하여
레보도파의 생체이용률을 감소시킵니다12.
BBB 수준에서
혈장 장쇄 아미노산(식이 단백질 섭취로 증가)은
LAT1 수송체를 놓고 레보도파와 경쟁하여
뇌로의 진입을 지연시키고
도파민 시스템에 사용할 수 있는 레보도파의 양을 제한합니다26.
또한
감염성 및 대사 상태 변화도
레보도파에 대한 BBB의 투과성을 감소시킬 수 있습니다27.
이러한 요인 외에도 원발성 무반응에 대한 감별 진단에는 정확하게 진단된 개인에서 소위 특발성 무반응도 포함된다고 합니다. 그러나 이는 여러 면에서 불만족스러운 설명입니다.
여기에서는 이러한 특발성 무반응에 대해
두 가지 가능한 설명을 제시하는데,
두 가지 모두 레보도파가 도파민으로 전환되는
말초 효소 차단으로
레보도파가 뇌로 들어가는 것을 방해하는
말초 효소 차단으로 볼 수 있습니다.
이러한 메커니즘을 통칭하여
'말초 레보도파 저항성'이라고 부르는데, 그림 2에 요약되어 있으며 다음 섹션에서 더 자세히 설명합니다.
Fig. 2: The two mechanisms of peripheral levodopa resistance.
TDC tyrosine decarboxylase, AADC aromatic L-amino acid decarboxylase.
Mechanisms of peripheral levodopa resistance
Small-intestinal bacterial overgrowth and TDC-producing bacteria as a cause of peripheral levodopa resistance
PD causes a range of gastrointestinal symptoms, some of which can predate the onset of motor symptoms by as many as 20 years23. Many of these symptoms result from delayed gastric emptying and decreased bowel motility, which in part result from α-synuclein-mediated degeneration of the myenteric and submucosal plexus24 and—in treated patients—from local effects of dopamine25,28. Delayed gastric emptying occurs in 70–100% of PD patients and results in symptoms such as nausea, early satiety and bloating24,25. Constipation is present in 50–90% of PD patients23,25 and is related to prolonged colonic transit time and pelvic floor dyssynergia, as well as medication-induced effects such as inhibition of colonic muscle contraction by anticholinergic and dopaminergic medication23,28.
Another important factor to consider is small-intestinal bacterial overgrowth (SIBO), which is defined as increased bacterial density in the small intestine caused by proximal migration of colonic bacteria29. Clinical correlates include bloating, constipation, excessive flatulence and diarrhea30. The prevalence of SIBO in PD has been estimated at 25–55%, with a higher prevalence in cohorts with more severe disease30,31. A recent meta-analysis found a pooled prevalence of SIBO in PD patients of 46%32. Risk factors include PD-related gastrointestinal dysmotility, longer disease duration and proton-pump inhibitor use28, as well as a concurrent diagnosis of diabetes mellitus or hypothyroidism30. In addition, there is a complex association between Helicobacter pylori (H. pylori) infection (occurring in a third of PD patients)30 and SIBO. Specifically, H. pylori infection itself causes slow gastrointestinal motility, and this is compounded by subsequent treatment with proton-pump inhibitors which are commonly used to treat the symptoms of H. pylori infection, but which are also a further risk factor for the development of SIBO24. As levodopa has pronounced regional differences in absorption (being mostly absorbed in the duodenum and proximal jejunum)13,22 it is highly dependent on small-intestinal absorption and the small-intestinal transit time33, both of which are adversely affected by SIBO. Through inflammation of the intestinal lining30, SIBO leads to malabsorption of levodopa. It also potentially leads to intestinal breakdown of levodopa. It is associated with worse motor function31,34 and with a high prevalence of unpredictable motor fluctuations (50–88%), with longer ‘OFF’ phases and more episodes of ‘delayed-ON’ and ‘no-ON’30. In addition, H. pylori can cause malabsorption and motor fluctuations independently of SIBO24. Recently, it was hypothesized that SIBO might even be implicated in the etiological cascade of PD and that its presence may contribute to the progression of PD through inflammation-induced synucleinopathy35. Therefore, the authors of that article consider that eradication of SIBO might be warranted in PD patients even in the absence of GI symptoms.
A variety of gut microbial changes have been reported in several studies in PD patients. The most consistently reported increased abundance is of the genera Akkermansia (12 studies), Lactobacillus (10 studies), and Bifidobacterium (4 studies); in contrast, the abundance of Prevotella is reported as decreased in 12 studies36,37,38,39. This change in gut microbiome composition may play a seminal role in a microbial pathway of levodopa resistance. In addition, it might be a prerequisite for the development of the so-called body-first phenotype of PD40 (consistent with the bottom-up hypothesis, where the pathophysiological process may start in the gut, and subsequently spread via the vagal nerve to ultimately reach the brain)4.
Tyrosine decarboxylase (TDC) is an enzyme which normally digests dietary tyrosine. However, TDC, produced by certain gut bacteria, can also decarboxylate levodopa, reducing its bioavailability. This conversion is not inhibited by AADC inhibitors such as carbidopa and benserazide41. A positive association has been found between bacterial TDC gene expression in stool samples and daily levodopa dose requirement, and levodopa levels in plasma correlate negatively with bacterial TDC gene expression in the jejunum41. In addition, in a 2021 study, dosage increases of catechol-O-methyltransferase (COMT) inhibitors and dopamine agonists were associated with increased TDC gene abundance, whereas the reverse was true for monoamine oxidase inhibitor dose42. The direction of causality—if any—is unclear, although disease duration was corrected for. The most important TDC-producing bacteria in the human gut are Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium, Lactobacillus brevis and, to a lesser extent, Providencia rettgeri43. Indeed, Lactobacilllus is one of the bacterial genera of which an increased abundance has been reported in PD patients. As the micro-organisms involved in SIBO originate from the colonic flora, it would be reasonable to hypothesize that Lactobacillus is present in the small-intestinal flora of PD patients with SIBO. Moreover, a PD-associated altered microbiome might not be a prerequisite for overgrowth of TDC-producing bacteria, as was recently demonstrated in a significant proportion of healthy controls in whom TDC gene was detectable in feces as well42. The increase in TDC gene abundance over time was significantly higher in PD patients, however42. Remarkably, that study also suggested that less constipation was associated with increased TDC gene abundance42, which is in contradiction with the theoretical model in which constipation facilitates bacterial overgrowth. Luminal dopamine produced by bacterial species, such as enterococci, can further affect gut motility and form a perpetuating factor in SIBO28,41. Tyramine, a product of bacterial TDC, can also impair gut motility28.
The relationship between the above-mentioned factors is visualized in Fig. 3.
말초 레보도파 내성의 메커니즘
말초 레보도파 내성의 원인인 소장 박테리아 과증식 및 TDC 생성 박테리아
PD는
다양한 위장 증상을 유발하며,
그 중 일부는 운동 증상이 시작되기 최대 20년까지 앞당겨질 수 있습니다23.
이러한 증상의 대부분은
위 배출 지연과 장 운동성 감소로 인해 발생하며,
이는 부분적으로는
α-시누클레인 매개 장 및 점막하 신경총의 변성24과
치료받은 환자의 경우 도파민의 국소 효과25,28로 인해 발생합니다.
위 배출 지연은
PD 환자의 70~100%에서 발생하며
메스꺼움, 조기 포만감, 복부 팽만감 등의 증상을 유발합니다24,25.
변비는
대장 통과 시간 연장 및 골반저부조화증,
항콜린성 및 도파민성 약물에 의한대장 근육 수축 억제와 같은 약물 유발 효과와 관련이 있습니다23,28.
고려해야 할 또 다른 중요한 요소는
소장 박테리아의 근위부 이동으로 인한 소장의 박테리아 밀도 증가로 정의되는
소장 박테리아 과증식(SIBO)입니다29.
임상적 상관관계로는
복부 팽만감, 변비, 과도한 헛배 부름, 설사 등이 있습니다30.
과민성 대장 증후군에서
SIBO의 유병률은 25-55%로 추정되며,
질환이 더 심한 코호트에서 더 높은 유병률을 보입니다30,31.
최근 메타 분석에 따르면
PD 환자에서
SIBO의 전체 유병률은 46%32로 나타났습니다.
위험 요인으로는
PD 관련 위장관 운동 장애, 유병 기간 연장,
양성자 펌프 억제제 사용28,
당뇨병 또는 갑상선 기능 저하증 동시 진단30 등이 있습니다.
또한,
헬리코박터 파일 로리(H. 파일로리) 감염
(PD 환자의 1/3에서 발생)30과
SIBO 사이에는 복잡한 연관성이 있습니다.
특히,
헬리코박터 파일로리 감염 자체는
위장 운동성 저하를 유발하며,
이는
헬리코박터 파일로리 감염 증상을 치료하는 데 일반적으로 사용되는
양성자 펌프 억제제 치료로 인해 더욱 악화되며,
이는 또한 SIBO 발병의 위험 요인으로 작용합니다24.
레보도파는
흡수에 있어 부위별 차이가 뚜렷하기 때문에(주로 십이지장과 근위 공장에 흡수됨)13,22
소장 흡수와 소장 통과 시간33에 크게 의존하며,
이 두 가지 모두 SIBO에 악영향을 미칩니다.
SIBO는
장 내벽의 염증을 통해30
레보도파의 흡수 장애를 유발합니다.
또한
레보도파의
장내 분해를 유발할 수도 있습니다.
예측할 수 없는 운동 변동(50~88%)의 높은 유병률과 관련이 있으며,
'OFF' 단계가 길어지고 '
지연된 ON' 및 'no-ON'이 더 많이발생합니다30.
또한, 헬리코박터 파일로리균은 SIBO와 무관하게 흡수 장애와 운동 변동을 일으킬 수 있습니다24. 최근에는 SIBO가 PD의 병인학적 계통에 관여할 수 있으며, 염증 유발 시뉴클레인 병증을 통해 PD의 진행에 기여할 수 있다는 가설이 제기되기도 했습니다35. 따라서 이 논문의 저자들은 PD 환자에서 위장관 증상이 없더라도 SIBO를 박멸하는 것이 필요하다고 생각합니다.
PD 환자를 대상으로 한 여러 연구에서
다양한 장내 미생물 변화가 보고되었습니다.
가장 일관되게 보고된 것은
아커만시아 (12개 연구), 락토바실러스 (10개 연구), 비피도박테리움 (4개 연구) 속의 증가이며,
반대로 프레보텔라의 증가는 12개 연구36,37,38,39에서 감소한 것으로 보고되었습니다.
이러한 장내 미생물 구성의 변화는 레보도파 내성의 미생물 경로에서 중요한 역할을 할 수 있습니다. 또한, 이는 소위 신체 우선 표현형(병리 생리학적 과정이 장에서 시작되어 미주 신경을 통해 확산되어 궁극적으로 뇌에 도달할 수 있다는 상향식가설과 일치)4인PD40의 발달을 위한 전제 조건이 될 수 있습니다.
티로신 데카르복실화효소(TDC)는 일반적
으로 식이성 티로신을 소화하는 효소입니다.
그러나
특정 장내 박테리아에 의해 생성되는 TDC는
레보도파를 탈카르복실화하여
생체 이용률을 감소시킬 수 있습니다.
이러한 전환은
카르비도파 및 벤데라자이드와 같은
AADC 억제제에 의해 억제되지 않습니다41.
대변 샘플의 박테리아 TDC 유전자 발현과 일일 레보도파 용량 요구량 사이에는 양의 상관관계가 있으며, 혈장 내 레보도파 수치는 공장 내 박테리아 TDC 유전자 발현과 음의 상관관계가 있는 것으로 밝혀졌습니다41.
또한, 2021년 연구에서는
카테콜-O-메틸전달효소(COMT) 억제제와
도파민 작용제의 용량 증가가
TDC 유전자 풍부도 증가와 관련이 있는 반면,
모노아민 산화효소 억제제 용량에서는 그 반대의 결과가 나타났습니다42.
질병 지속 기간을 보정했지만 인과 관계의 방향은 불분명합니다.
인간의 장에서 가장 중요한
TDC 생성 박테리아는
엔테로코커스 페칼리스, 엔테로코커스 페시움, 락토바실러스 브레비스,
그리고 덜 중요한 프로비덴시아레트게리43입니다.
실제로 락토바실러스는 PD 환자에서 그 수가 증가하는 것으로 보고된 박테리아 속 중 하나입니다. SIBO에 관여하는 미생물은 대장균총에서 유래하므로, 락토바실러스가 SIBO를 가진 PD 환자의 소장균총에 존재한다는 가설을 세우는 것이 합리적일 수 있습니다. 또한, 최근 분변에서 TDC 유전자가 검출된 건강한 대조군의 상당수에서 입증된 바와 같이, PD와 관련된 변화된 마이크로바이옴은 TDC 생성 박테리아의 과증식을 위한 전제 조건이 아닐 수 있습니다42.
그러나,
시간이 지남에 따라
TDC 유전자 농도의 증가는
PD 환자에서 훨씬 더 높았습니다42.
놀랍게도 이 연구는 또한 변비가 적을수록 TDC 유전자 풍부도가 증가한다고 제안했는데42, 이는 변비가 박테리아 과증식을 촉진한다는 이론적 모델과 모순되는 결과입니다. 장구균과 같은 박테리아 종에 의해 생성되는 루미날 도파민은 장 운동성에 더 영향을 미치고 SIBO28,41의 지속적 인자를 형성할 수 있습니다. 박테리아 TDC의 산물인 티라민도 장 운동성을 손상시킬 수 있습니다28.
위에서 언급한 요인들 간의 관계는 그림 3에 시각화되어 있습니다.
Fig. 3: Relationship between Parkinson’s disease, intestinal factors and decreased levodopa bioavailability.
Relationship between Parkinson’s disease (PD), gastrointestinal (GI) function, constipation, small-intestinal bacterial overgrowth, tyrosine decarboxylase (TDC) production, and reduced levodopa efficacy.
Systemic induction of AADC enzyme activity as a cause of peripheral levodopa resistance
We recently demonstrated that administration of levodopa concurrently with a PDI can paradoxically induce blood AADC enzyme activity44, a finding described only once previously in the 1980s45. In this study by our group, AADC enzyme activity was higher (by ~80%) in patients using levodopa/PDI, regardless of the diagnosis and after adjustment for disease duration. The likelihood of elevated AADC activity was also higher in patients using higher daily levodopa doses. Increased AADC activity implies a shorter peripheral half-life of levodopa (increasing the likelihood of response fluctuations) and a reduction of the amount of levodopa available to the brain. Patients with higher AADC activity were also more likely to use additional medication, such as COMT inhibitors and dopamine agonists. This suggests that not only did they have altered levodopa pharmacokinetics, but levodopa monotherapy also failed to result in adequate symptom control.
The induction of AADC is thought to be caused by a feedback mechanism rather than general liver enzyme induction, as increased AADC activity was not found in patients using known liver enzyme inducing drugs such as phenytoin45. The effect was previously not observed in patients using levodopa without PDI45. The underlying physiology of this feedback mechanism has yet to be explored. AADC expression may be regulated both at the transcriptional and translational level46. Alternative splicing and promotor usage have both been proposed as mechanisms of, potentially tissue-specific, AADC transcriptional regulation machineries47,48. Dopamine antagonists are among many compounds that may regulate AADC mRNA expression46. AADC phosphorylation, which may increase its activity46, can be induced by activators of cAMP-dependent protein kinase A (PKA), by activators of protein kinase C or by activators of protein phosphatase inhibitors (see ref. 46 for an overview). A number of hypotheses could be formulated on how levodopa/PDI use may lead to increased AADC activity. Stimulation of dopamine receptors in the brain (such as induced by levodopa therapy) may downregulate cerebral AADC synthesis46. As co-administration of a PDI results in relatively low serum levels of dopamine, peripherally the lack of dopamine receptor stimulation might lead to upregulation of AADC synthesis. In this scenario, the fact that AADC induction was previously not observed in patients using levodopa without a PDI45 may not indicate that the induction is caused by the PDI itself. Rather, the high rate of peripheral conversion to dopamine resulting from levodopa monotherapy would mean that the aforementioned understimulation of peripheral dopamine receptors does not occur, and thus AADC is not induced. An ostensible discrepancy between central downregulation and peripheral upregulation may also reflect selective, tissue-specific, regulation46. Alternatively, PDIs might themselves increase AADC expression and/or activity. Chronic use of levodopa/PDI can cause vitamin B6 depletion49. One cause of this may be the irreversible binding of PDIs to the active form of vitamin B649, another might be saturation of the methionine cycle that facilitates levodopa metabolization by COMT50. This vitamin B6 depletion may (possibly through resultant dysfunctional methionine metabolism) increase AADC expression or promote its phosphorylation. Further research will be necessary to elucidate the mechanism(s) involved.
말초 레보도파 내성의 원인으로서 전신적인 AADC 효소 활성 유도
우리는 최근에 레보도파를 PDI와 동시에 투여하면 역설적으로 혈중 AADC 효소 활성을 유도할 수 있음을 입증했습니다44, 이는 1980년대에 단 한 번만 설명되었던 결과입니다45. 우리 그룹의 이 연구에서 레보도파/PDI를 사용하는 환자에서 진단에 관계없이 그리고 질병 기간에 대한 조정 후에도 AADC 효소 활성도가 더 높았습니다(최대 80%까지). 또한 일일 레보도파 용량을 더 많이 사용하는 환자에서 AADC 활성도가 상승할 가능성도 더 높았습니다.
AADC 활성도가 증가한다는 것은
레보도파의 말초 반감기가 짧아지고(반응 변동 가능성이 높아짐)
뇌에서 사용할 수 있는 레보도파의 양이 줄어든다는 것을 의미합니다.
또한
AADC 활성도가 높은 환자들은
COMT 억제제 및 도파민 작용제와 같은
추가 약물을 사용할 가능성이 더 높았습니다.
이는 레보도파 약동학에 변화가 있었을 뿐만 아니라 레보도파 단독 요법으로도 적절한 증상 조절에 실패했음을 시사합니다.
페니토인과 같은 알려진 간 효소 유도 약물을 사용하는 환자에서는 AADC 활성 증가가 발견되지 않았기 때문에 AADC의 유도는 일반적인 간 효소 유도보다는 피드백 메커니즘에 의해 발생하는 것으로 생각됩니다45. 이전에는 PDI45 없이 레보도파를 사용하는 환자에서는 이러한 효과가 관찰되지 않았습니다. 이 피드백 메커니즘의 근본적인 생리학은 아직 밝혀지지 않았습니다. AADC 발현은 전사 및 번역 수준 모두에서 조절될 수 있습니다46. 대체 스플라이싱과 프로모터 사용은 모두 잠재적으로 조직 특이적인 AADC 전사 조절 메커니즘의 메커니즘으로 제안되었습니다47,48. 도파민 길항제는 AADC mRNA 발현을 조절할 수 있는 많은 화합물 중 하나입니다46. 활성을 증가시킬 수 있는 AADC 인산화46는 cAMP 의존성 단백질 키나아제 A(PKA)의 활성화제, 단백질 키나아제 C의 활성화제 또는 단백질 포스파타제 억제제의 활성화제에 의해 유도될 수 있습니다(개요는 참고 46 참조). 레보도파/PDI 사용이 어떻게 AADC 활성을 증가시키는지에 대한 여러 가지 가설이 제기될 수 있습니다. 뇌의 도파민 수용체 자극(예: 레보도파 치료에 의해 유도됨)은 대뇌 AADC 합성을 하향 조절할 수 있습니다46. PDI를 병용 투여하면 혈청 도파민 수치가 상대적으로 낮아지기 때문에 말초에서 도파민 수용체 자극이 부족하면 AADC 합성이 상향 조절될 수 있습니다. 이 시나리오에서 PDI45가 없는 레보도파를 사용하는 환자에서 AADC 유도가 이전에 관찰되지 않았다는 사실이 AADC 유도가 PDI 자체에 의한 것이 아니라는 것을 의미하지는 않을 수 있습니다. 오히려 레보도파 단독 요법으로 인한 도파민으로의 말초 전환율이 높다는 것은 앞서 언급한 말초 도파민 수용체의 과소 자극이 발생하지 않아 AADC가 유도되지 않는다는 것을 의미할 수 있습니다. 중추 하향 조절과 말초 상향 조절 사이의 표면적인 불일치는 선택적, 조직별 조절을 반영할 수도 있습니다46. 또는 PDI 자체가 AADC 발현 및/또는 활동을 증가시킬 수도 있습니다.
레보도파/PDI를 만성적으로 사용하면
비타민 B6가 고갈될 수 있습니다49.
그 원인 중 하나는
PDI가 활성 형태의 비타민 B649에 비가역적으로 결합하기 때문일 수 있고,
다른 하나는 COMT에 의한 레보도파 대사를 촉진하는
메티오닌 주기의 포화일 수 있습니다50.
이러한
비타민 B6 고갈은 (아마도 메티오닌 대사 기능 장애를 통해)
AADC 발현을 증가시키거나
인산화를 촉진할 수 있습니다.
이와 관련된 메커니즘을 규명하기 위해서는 추가 연구가 필요합니다.
Further research and possible therapeutic interventions
Recognition of these two peripheral blockades that may hamper levodopa’s efficacy could have relevant consequences for the management of individuals with PD who experience a less-than-expected clinical response to levodopa. After ruling out pseudoresistance and aggressively treating constipation as a possible cause of levodopa malabsorption (through constipation-induced delayed gastric emptying), multiple strategies can be employed to combat peripheral levodopa resistance. The first strategy entails approaches aimed at correcting SIBO and the reduction of bacterial TDC expression levels, thereby reducing the enzymatic conversion of levodopa into dopamine within the gut. The second strategy is to employ oral dopamine agonists, which are not dependent on either TDC or AADC. The third strategy aims to bypass the unreliable gastrointestinal system, using parenteral pharmacotherapeutic strategies. This bypass approach also offers a solution for individuals whose levodopa resistance results at least in part from AADC induction. We also offer some directions for future research, aiming to provide a further evidence base for both the presumed mechanisms of peripheral resistance and the recommended therapeutic solutions.
추가 연구 및 가능한 치료적 개입
레보도파의 효능을 방해할 수 있는 이 두 가지 말초 차단에 대한 인식은 레보도파에 대해 예상보다 낮은 임상 반응을 경험하는 파킨슨병 환자의 관리에 중요한 영향을 미칠 수 있습니다. 가성 내성을 배제하고 레보도파 흡수 장애의 가능한 원인인 변비를 적극적으로 치료한 후에는(변비로 인한 위 배출 지연을 통해) 말초 레보도파 내성에 대처하기 위해 여러 가지 전략을 사용할 수 있습니다.
첫 번째 전략은
SIBO를 교정하고 박테리아 TDC 발현 수준을 감소시켜
장내에서 레보도파가 도파민으로 전환되는 효소를 감소시키는 접근법입니다.
두 번째 전략은
TDC 또는 AADC에 의존하지 않는
경구용 도파민 작용제를 사용하는 것입니다.
세 번째 전략은
비경구 약물 치료 전략을 사용하여
신뢰할 수 없는 위장 시스템을 우회하는 것입니다.
이 우회 접근법은 적어도 부분적으로 AADC 유도로 인해 레보도파 내성이 발생한 환자에게도 해결책을 제시합니다. 또한 말초 내성의 추정 메커니즘과 권장 치료 솔루션에 대한 추가 증거 기반을 제공하기 위해 향후 연구에 대한 몇 가지 방향을 제시합니다.
Treatment of SIBO
The most obvious first-line treatment for SIBO would be antibiotic eradication. Small trials that examined SIBO eradication29,30 tested rifaximin, a non-absorbable oral antibiotic covering a wide range of Gram-positive and Gram-negative bacteria (including Akkermansia spp, Enterococcus spp, Lactobacillus spp and Bifidobacterium spp, although P. rettgeri is largely resistant)51,52,53. The results showed a reduced ‘OFF’-time, reduced ‘delayed-ON’, reduced wearing-off and reduced ‘no-ON’, while the eradication therapy was well-tolerated30. A drawback of rifaximin relates to its high costs in some markets, including the United States (over $850 for a 7-day course of 550 mg t.i.d.)54. Given the reported prevalence of SIBO in PD, and the rapidly growing prevalence of PD itself, the financial burden to national health care would be substantial, although some and perhaps even most of the treatment costs might be offset by the resulting more gratifying response to levodopa, leading to less disability, fewer disease complications and presumably fewer hospital visits.
Another non-absorbable antibiotic that could theoretically be employed is vancomycin, a glycopeptide antibiotic that is effective against Gram-positive bacteria. Although there are no published articles about the use of this agent for the treatment of SIBO, the drug is used extensively for the treatment of Clostridioides difficile infection. Limited experience exists for the use of oral vancomycin for the treatment of chronic idiopathic constipation55,56,57 and for the alteration of human intestinal microbiota58. An obvious advantage of this antibiotic would be the greatly-reduced cost as compared to rifaximin in some markets, including the United States, totaling just under $150 for a 14-day course (250 mg t.i.d.)54. (It should be noted that the reverse is true in some other jurisdictions, such as the Netherlands, where a course of rifaximin is 25% of the cost of a course of oral vancomycin.)59 Also, the fact that oral vancomycin is not absorbed into blood has clear advantages with regard to e.g., side effects, allergies and the development of antibiotic resistance. In addition, in contrast to oral vancomycin, broad-spectrum absorbable antibiotic agents have a propensity to cause diarrhea or loose stools55.
SIBO의 치료
SIBO의 가장 확실한 1차 치료법은
항생제 박멸입니다.
광범위한 그람 양성 및 그람 음성 박테리아( 아커만시아균, 엔테로코커스균, 락토바실러스균, 비피도박테리움균 등)51,52,53을 포함하는 비흡수성 경구 항생제인 리팍시민을 시험했습니다( P. rettgeri는 대부분 내성이 있지만)51,52,53.
그 결과 'OFF' 시간 감소,
'지연된 ON' 감소, 마모 감소 및 'no-ON' 감소가 나타났으며
박멸 치료는 내약성이 우수했습니다30.
리팍시민의 단점은 미국을 포함한 일부 시장에서 높은 비용(550mg 7일 코스에 850달러 이상)54과 관련이 있습니다.
레보도파에 대한 만족스러운 반응으로 인해 장애가 줄어들고 질병 합병증이 줄어들며 병원 방문 횟수가 줄어들어 치료 비용의 일부 또는 대부분이 상쇄될 수 있지만, PD에서 SIBO의 유병률과 빠르게 증가하는 PD 자체의 유병률을 고려할 때 국가 의료 서비스에 대한 재정적 부담은 상당할 것으로 예상됩니다.
이론적으로 사용할 수 있는 또 다른 비흡수성 항생제는
그람 양성 박테리아에 효과적인 글리코펩타이드 항생제인
반코마이신입니다.
이 약제를 SIBO 치료에 사용하는 것에 대한 논문은 아직 발표되지 않았지만, 클로스트리디오데스 디피실 감염 치료에 광범위하게 사용되고 있습니다. 만성 특발성 변비55,56,57 및 인간 장내 미생물총의 변경을 위해 경구용 반코마이신을 사용한 경험은 제한적입니다58. 이 항생제의 분명한 장점은 미국을 포함한 일부 시장에서 리팍시민에 비해 비용이 크게 절감되어 14일 코스(250mg 1일 1회)에 총 150달러 미만으로 저렴하다는점입니다54. (네덜란드와 같은 일부 다른 관할권에서는 리팍시민 한 코스가 경구 반코마이신 한 코스 비용의 25%에 불과합니다.)59 또한 경구 반코마이신이 혈액으로 흡수되지 않는다는 사실은 부작용, 알레르기 및 항생제 내성 발생과 관련하여 분명한 이점이 있습니다. 또한 경구용 반코마이신과 달리 광범위 흡수성 항생제는 설사나 묽은 변을 유발하는 경향이 있습니다55.
There are, however, a number of drawbacks to the use of vancomycin that warrant consideration:
Given the complex interplay between H. pylori infection, SIBO and PD, ideally the employed antibiotic agent would eradicate H. pylori in addition to TDC-producing Enterococcus and Lactobacillus spp. The efficacy of rifaximin monotherapy for H. pylori eradication, however, is disappointing69, whereas the effect of vancomycin is non-existent (H. pylori being Gram-negative). The standard regimen for H. pylori eradication is a combination therapy which, depending on regional antibiotic resistance, entails either a triple therapy, consisting of a proton-pump inhibitor, clarithromycin and amoxicillin, or a quadruple therapy, comprised of a proton-pump inhibitor, bismuth, metronidazole and tetracycline70. A recent small (n = 67) randomized controlled trial failed to show benefit of H. pylori eradication in PD patients71. However, a 2018 meta-analysis including case-control studies and cohort studies as well as randomized controlled trials (n = 90), demonstrated that H. pylori eradication in PD patients significantly reduced motor symptoms72. Whether additional H. pylori eradication in antibiotically treated SIBO patients would have added benefit on gastrointestinal and PD symptoms could be a subject of future research.
Advantages and disadvantages of the various antibiotic choices will have to be carefully weighed when designing future studies to further test their efficacy in reversing SIBO and, importantly, restoring levodopa efficacy. Trials of antibiotic treatment in a selected sample of PD patients who manifest both levodopa non-response and symptoms of SIBO will be necessary.
Besides antibiotics, another treatment that has been suggested for bacteria-related reduction of levodopa bioavailability is (S)-α-fluoromethyltyrosine (AFMT), which prevents L-dopa decarboxylation by TDC through the disabling of pyridoxal-5′-phosphate43. As far as we know, there is no documented real-life experience with this intervention as of yet. A further treatment modality that might warrant consideration, given the altered gut microbiome in PD patients which ultimately might contribute to the development of SIBO, is the administration of probiotics. In several studies of oral probiotics in constipated PD patients, a significant improvement was seen in the number of bowel movements, stool consistency and quality of life73,74. Whether this might also be effective for the treatment or prevention of SIBO in PD patients could be a subject of further research. Given the paucity of trials thus far, it is not yet clear which probiotic strains would be likely to be effective. The available studies used species belonging to the genera Bifidobacterium, Enterococcus, Lactobacillus and Streptococcus73,74,75. It stands to reason that any probiotic preparation used in an attempt to treat or prevent SIBO in PD should exclude strains known to be TDC-producing.
‘Bypassing the enzymes’
TDC and AADC are involved in the metabolization of levodopa, but not that of dopamine agonists. In persons in whom increased enzyme activity is the cause of levodopa resistance, dopamine agonists could be employed. Oral treatment with a dopamine receptor agonist might be the most straightforward solution. It may, however, fall short of expectations in patients who also have intestinal malabsorption, such as in SIBO or in delayed gastric emptying. Indeed, it has been suggested that delayed gastric emptying negatively influences absorption of the dopamine agonist ropinirole76. Pramipexole is absorbed into the blood by organic cation transporters in the brush border membrane of the jejunum77. It would be reasonable to presume that SIBO-related inflammation of the jejunal lining negatively affects pramipexole absorption. In a case report, an ileostomy patient with idiopathic parkinsonism failed to respond not only to oral levodopa but also to oral pramipexole, whilst showing marked improvement in response to transdermal rotigotine78.
'효소 우회'
TDC와 AADC는
레보도파의 대사에 관여하지만
도파민 작용제의 대사에는 관여하지 않습니다.
효소 활성 증가가 레보도파 내성의 원인인 사람의 경우
도파민 작용제를 사용할 수 있습니다.
도파민 수용체 작용제로 경구 치료하는 것이 가장 간단한 해결책일 수 있습니다. 그러나 SIBO 또는 위 배출 지연과 같은 장 흡수 장애가 있는 환자에게는 기대에 미치지 못할 수 있습니다. 실제로 위 배출 지연은 도파민 작용제인 로피니롤의 흡수에 부정적인 영향을 미치는 것으로 알려져 있습니다76. 프라미펙솔은 공장의 브러시 경계막에 있는 유기 양이온 수송체에 의해 혈액으로 흡수됩니다77. 공장 내벽의 SIBO 관련 염증이 프라미펙솔 흡수에 부정적인 영향을 미친다고 추정하는 것이 합리적일 것입니다. 사례 보고에 따르면 특발성 파킨슨병을 앓고 있는 회장루 환자는 경구 레보도파뿐만 아니라 경구 프라미펙솔에도 반응하지 않았으나 경피 로티고틴에 대한 반응은 현저히 개선된 것으로 나타났습니다78.
‘Bypassing the gut’
In persons in whom the above-mentioned options fail to improve PD symptoms (or only for a short while), a potentially viable option could be bypassing the gut using non-enteral dopaminergic medication. Some of these approaches still include levodopa, such as an inhalable powder-form levodopa/carbidopa preparation79 which recently gained marketing approval by US regulators. This approach would be a possible solution for patients experiencing levodopa resistance due to excessive TDC production in the gut and/or SIBO-related malabsorption, but would not be helpful for patients whose resistance is largely explained by AADC induction. For the latter group, a viable option would be treatment with a parenteral dopamine receptor agonist. Currently available options include subcutaneous apomorphine and transdermal rotigotine80. A newly-developed sublingual apomorphine film81 recently gained marketing approval by US regulators.
An overview of these approaches and their possible indications is provided in Table 1. A flowchart detailing a possible diagnostic and treatment approach is provided in Fig. 4. Fecal TDC gene measurement and serum AADC activity assay were not yet included in the algorithm. As of yet, they are not widely available for clinical use and indeed, it has yet to be determined whether these biomarkers are useful to guide clinical decision-making. All these approaches should be the subject of future trials.
'장 우회'
위에서 언급한 방법으로도
PD 증상이 개선되지 않거나 단기간 동안만 개선되는 경우,
비장내 도파민성 약물을 사용하여
장을 우 회하는 것이 잠재적으로 실행 가능한 옵션이 될 수 있습니다.
이러한 접근법 중 일부에는 최근 미국 규제 당국의 판매 승인을 받은 흡입용 분말 형태의 레보도파/카르비도파 제제79와 같은 레보도파가 포함됩니다. 이 접근법은 장에서 과도한 TDC 생성 및/또는 SIBO 관련 흡수 장애로 인해 레보도파 내성을 경험하는 환자에게는 가능한 해결책이 될 수 있지만, 내성이 주로 AADC 유도에 의해 설명되는 환자에게는 도움이 되지 않을 수 있습니다.
후자의 경우 비경구 도파민 수용체 작용제로 치료하는 것이 실행 가능한 옵션이 될 수 있습니다. 현재 사용 가능한 옵션으로는 피하 아포모르핀과 경피 로티고틴이 있습니다80. 최근에 새로 개발된 설하 아포모르핀 필름81이 미국 규제 당국의 시판 승인을 받았습니다.
이러한 접근법과 가능한 적응증에 대한 개요는 표 1에 나와 있습니다. 가능한 진단 및 치료 접근법을 자세히 설명하는 순서도는 그림 4에 나와 있습니다. 분변 TDC 유전자 측정과 혈청 AADC 활성도 분석은 아직 알고리즘에 포함되지 않았습니다. 아직은 임상용으로 널리 사용되지 않으며 실제로 이러한 바이오마커가 임상적 의사결정을 안내하는 데 유용한지 여부는 아직 결정되지 않았습니다. 이러한 모든 접근 방식은 향후 임상 시험의 대상이 되어야 합니다.
Table 1 Overview of possible therapeutic approaches to combat various causes of peripheral levodopa resistance.
Fig. 4: Flowchart detailing a possible diagnostic and treatment approach to suspected levodopa non-response.
a/c See Postuma et al8. b Rule out insufficient dosing, trial a dosage increase, consider add-on therapy for symptomatic relief of dose-limiting side effects (e.g., domperidone for peripheral dopaminergic effects such as nausea, amantadine for dyskinesias) - Is the resistant symptom known to be less-responsive to dopaminergic medication (axial symptoms, tremor)? - Rule out & treat underlying gastroparesis and constipation - Check for, and phase out, dopamine receptor blocking or dopamine depleting co-medication. d At least 600 mg levodopa/day during at least 1 month8. e Bloating, constipation, excessive flatulence and/or diarrhea. f Such as residual inflammation of intestinal lining despite SIBO treatment, delayed gastric emptying. g Using oral dopamine receptor agonists. h If no effect, consider wrong diagnosis (primary non-response) or severe nigrostriatal degeneration in the context of disease progression (secondary non-response). Non-pharmacological therapy includes paramedic care and deep brain stimulation in case of symptoms that may respond better to DBS than to dopaminergic medication (tremor, dystonia, dyskinesia). PD Parkinson’s disease, MDS-CDC Movement Disorder Society Clinical Diagnostic Criteria for Parkinson’s Disease, SIBO small-intestinal bacterial overgrowth.
Obviously, correct patient selection will be key to the success of any treatment. Patients eligible for SIBO eradication, enzyme-bypassing and/or gut-bypassing medication should be selected by a combination of (primary or secondary) levodopa non-response, gastrointestinal symptoms, and perhaps biomarkers such as bacterial TDC gene in feces and AADC activity in serum. To screen for the presence and severity of gastrointestinal symptoms, the newly-devised Gastrointestinal Dysfunction Scale for Parkinson’s Disease (GIDS-PD)82 might provide the necessary guidance.
Final remarks
The efficacy of levodopa, the mainstay of pharmacological treatment for the majority of PD patients, depends on an adequate and predictable quantity reaching the brain. Malabsorption and peripheral breakdown of levodopa can restrict its cerebral availability in a subset of patients. This may lead to unexpected therapy failure in patients who should normally respond to levodopa. Bacterial TDC production in the small intestine and paradoxical AADC induction are two mechanisms underlying peripheral levodopa resistance which have received limited attention thus far, but which might be relevant to a sizeable subgroup of PD patients. An important focus of future research should be the identification and tailored treatment of these patients.
Reporting summary
Further information on research design is available in the Nature Research Reporting Summary linked to this article.
References
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