Re: 소장내 세균 과증식(Small Intestinal Bacterial Overgrowth) review 논문

[문형철]

beyond reason

소장내 세균 과증식 Small Intestinal Bacterial Overgrowth

건강한 성인은 장내세균의 수와 구성을 일정하게 조절하는 몇가지 기능을 가지고 있다. 

1) 위산(gastric acid)은 위 안으로 들어온 세균을 살균 또는 증식을 억제하여 십이지장으로의 진행을 방해하는 역할

2) 십이지장에서는 담즙(bile juice)과 췌장액(pancreatic juice)이 세균의 성장을 억제하며, 십이지장을 포함한 소장 전체에 걸친 선행성 연동운동(antegrade peristalsis) 및 점액층(mucous layer)도 세균의 성장을 억제

3) 회맹판(ileocecal valve)은 대장으로부터 소장으로의 역행성 세균 진입(retrograde transport of bacteria)을 억제.

이러한 장의 조절기능이 제대로 이루어지지 않을 경우 소장내 세균 과증식(small intestinal bacterial overgrowth)이 일어나며 이는 다양한 임상질환과 관련이 있게 된다(Table 1).

현재까지 소장내 세균 과증식의 정의에 대해서 아직까지 일치된 의견은 없다. 따라서 소장내 세균 과증식의 진정한 유병률 및 임상질환과의 관련성은 아직 명확히 알 수 없다. 일반적으로 받아들여지고 있는 정의는 내시경을 이용한 소장의 내용물(대개의 경우 공장액, jejunal aspiration)을 채취 후 배양해서 세균이 105 CFU/mL (colony-forming unit, CFU) 이상인 경우이다.1) 그러나 한 계통분석 연구에서 많은 소화기질환이 건강한 대조군보다 소장에 세균이 많다는 것은 사실이지만 그 균락수는 105 CFU/mL 이하임을 밝힌 바 있다. 따라서 이 논문에서 연구자들은 소장내 세균 과증식의 정의를 근위부 소장에서 채취한 내용물이 103 CFU/mL 이상일 경우로 낮추어 제안하고 있다.2)

일부 저자들은 상기도 상재균이 위산분비가 줄어든 환자에서 위를 통과하여 소장내 세균 과증식을 일으킬 수 있는 한요인으로 제안하기도 하지만 아직까진 이러한 상재균과 소화기증상과의 연관성은 명확하진 않다.3) 오늘날까지 소화기증상과 관련된 소장내 세균 과증식에서의 장내세균은 주로 대장에서 기원하는 것으로 생각되고 있다.

소장내 세균 과증식의 임상적 특징

소장내 세균 과증식이 있는 환자들은 임상적으로 무증상일 수도 있고 과민성 대장증후군의 진단기준에 맞는 증상을 가질 수도 있다. 소장내 세균 과증식을 가진 환자들이 주로 어떤 소화기 주증상이 있는지에 대한 연구들을 보면 가장 흔한 증상이 설사이고 다음으로 복통 및 더부룩함이 있다고 보고하고 있다. 하지만 이런 연구들 대부분이 확립된 설문지를 가지고 연구한 것이 아니기 때문에 이러한 소화기증상의 임상적 중요성을 단정하기는 어렵다. 실질적으로 연구마다 이러한 소장내 세균 과증식이 한가지 소화기증상에서 20여 가지의 소화기증상까지 관련있다고 보고하고 있다. 

또한 소장내세균 과증식은 영양분 흡수장애, 체중감소 및 증가, 지용성 비타민 흡수장애, 비타민 B12, 철분, 혈중 담즙산 및 적혈구 엽산의 부족과도 관련이 있다고 알려져 있다. 뿐만 아니라 소장내세균 과증식 환자에서 장투과성(intestinal permeability)이 증가되어 있는 경우가 흔하고 이로 인해 비알콜성 간질환(nonalcoholicliver disease) 및 전신질환과도 관련 있음이 보고되고 있다. 

하지만 본 종설에서는 일차의료인들이 주로 접하게 되는 소장내 세균 과증식과 관련된 소화기질환 및 이로 인한 소장의 기능이상만을 주로 다룰 것이다.

1. 소장내 세균 과증식과 과민성 장증후군

많은 질환에서 소장내 세균 과증식이 소화기증상들을 발생시키는지 또는 다양한 영양소의 흡수를 방해하는지, 아니면 기저질환의 결과물로써 나타난 것인지 알 수는 없지만 소장내 세균 과증식이 질병이 아닌 하나의 현상(condition)인 것만은 사실이다.4,5) 또한 과민성 장증후군(irritable bowel syndrome) 환자에서 주로 식후 발생하는 복부 팽만감이나 불편감을 기존의 스트레스나 예민한 성격으로 설명하기는 어려운 증상이다. 이러한 측면에서 소장내 세균 과증식이 과민성 장증후군의 한 원인요소로서 또는 설사 우연이라 할지라도 그 결과물 중 하나로서 주목이 되고 있는 건 사실이다. 실제로 과민성 장증후군을 나타내는 소화기증상과6) 소장내 세균 과증식의 소화기증상(예, 복통, 더부룩함, 설사 또는 변비)과는 명확히 중복되는 증상들이 많다.

최근 이와 관련된 한 메타분석 논문을 보면 과민성 장증후군에서 소장내 세균 과증식의 유병률이 4–64%에 이르는 것으로 보였다.7) 이러한 유병률의 차이는 검사방법 및 양성기준의 차이에 기인한 것으로 보이는데, 이 논문에서 12개의 여러 연구결과들을 분석한 결과 과민성 장증후군에서 소장내 세균 과증식의 양성이 3배에서 5배 높다는 결과가 도출되었다. 그러나 가장 낮은 양성률을 보인 진단기준을 사용했을 때에는통계적인 의미를 보이지는 못했다.8,9) 또한 연구들 간의 이질성 및 작은 규모의 연구대상자와 출판 편견(publication bias) 등을 고려한다면 소장내 세균 과증식의 유병률은 과대 평가될수 있음을 알아야 하겠다. 

따라서 본 저자는 과민성 장증후군의 하나의 원인으로 가정의를 포함한 일차의료인들에게 소장내 세균 과증식을 반드시 고려해야 할 것으로 권고하지만 기존에 거론되고 있는 원인들에 대한 것도 함께 숙지해야 할 것으로 생각한다.

또 다른 최근의 메타분석을 통한 연구는 수소/메탄 호기검사(hydrogen/methane breath test)로 과민성 장증후군과 대조군 간의 소장내 세균 과증식의 유병률 분석 시 호기검사가 과민성 장증후군의 진단에 유효한 분석법이라고 결론 내리고 있다.10) 그러나 이 논문에서 분석한 연구들 역시 연구들 간의 이질성 및 연구에 참여한 대상자들의 수에 큰 차이가 있다는 단점이 있다. 따라서 과민성 장증후군의 하나의 원인요소로서 소장내 세균 과증식이 관련이 있을 수 있다는 점은 호기검사가 유효성을 확립받기 전까지 또는 또 다른 객관적인 진단검사가 등장하기 전까지는 지속될 것으로 보인다.

2. 체중감소

소장내 세균 과증식으로 인한 체중감소는 지방, 단백질, 탄수화물의 흡수장애와 관련 있다.4) 지방변은 주로 지방흡수장애에 기인하는데, 구체적으로 알아보자면, 소장내 세균 과증식으로 인한 담즙의 비결합(deconjugation of bile acids)으로 발생하며 이는 장내에서 결합 담즙산의 감소에 기인한다.11) 

소장내 세균은 장내에서 단백질의 탈아민반응(deamination)을 담당하여 식이성 질소(nitrogen)를 요소(urea)로 전환시킨다. 그로 인해 신체는 단백질 합성에 필요한 식이성 단백질을 장에서 체내로 제대로 흡수 못하게 된다.12) 

탄수화물 흡수장애는 소장내 세균 과증식으로 인한 이당류 분해효소(disaccaridase)의 기능저하 및 장내세균에 의한 탄수화물 대사증가에 기인한다.13,14) 특히, 탄수화물 흡수장애는 더부룩함, 복통, 설사 등의 만성 소화기증상과 연관되며, 따라서 이러한 환자들은 탄수화물의 섭취를 적게 하는 경향이 있고 그로 인해 체중감소가 초래될 수 있다.

3. 체중증가

앞에서 언급한 체중감소와는 반대로 최근 오히려 장내세균에 따라 비만(체중증가)이 올 수 있다는 동물 연구들도 보고되고 있다. 이 연구들 중 흥미로운 연구는 비만한 환자의 변을 쥐에게 섭취시켰더니 비만이 발생한다는 것이었다.15) 또한 인간을 대상으로 한 최근 연구는 비만한 사람에게 소장내 세균 과증식이 많이 있으며, 그 기전을 메탄을 생성하는 균(Methanobrevibacter smithii )이 장내에서 짧은 사슬 지방산(short chain fatty acid, SCFA)을 생성시켜 체내에 에너지원 공급을 늘리기 때문인 것으로 설명하고 있다.16) 하지만 이에 대한 인과관계를 확실히 하기 위해서는 좀 더 많은 대규모 연구들

이 이루어져야 할 것으로 보인다.

4. 지용성 비타민(A, D, E, K) 흡수장애

소장내 세균 과증식은 비타민 D 부족과 함께 골연화증 및 저칼슘혈증을 유발할 수 있으며, 골다공증 또한 일정 부분은 소장내 세균 과증식으로 인해 초래될 수도 있다. 실제로 한 연구에서는 대퇴부 및 요추의 골밀도는 대조군에 비해 소장내 세균 과증식이 있는 환자군에서 더 낮은 것으로 보고하였다.17)

소장내 세균 과증식 환자군에서 비타민 E 부족증후군(신경병증, T-세포 이상)이 있다는 연구결과들이 있고,18,19) 소장내 세균 과증식으로 인한 야기된 비타민 A 부족이 야맹증을 일으켰다는 증례보고도 있다.20) 그러나 비타민 K는 일반적으로장내세균으로 인한 메나퀴논(menaquinone) 합성증가로 소장내 세균 과증식 환자에서는 수치가 정상이거나 오히려 높은 것으로 보고되고 있다.

5. 비타민 B12와 철 결핍

거대 적아구 적혈구성 빈혈(megaloblastic macrocytic anemia)은 소장내 세균 과증식 환자에서 발생할 수 있는데 이는 비타민 B12 흡수장애와 관련 있다.21) 또한 비타민 B12 부족으로 인한 다발성 신경염이 발생할 수 있는데, 이는 주로 유리형(free form) 비타민 B12 및 내인자(intrinsic factor)와 결합한 비타민 B12의 흡수장애로 인해 기인한다.22) 통성 혐기성(facultative anaerobe) 그람 음성 및 혐기성(anaerobe) 균들도 경쟁적으로 비타민 B12를 소모시킨다.23) 철 결핍성 빈혈도 소장내 세균 과증식의 결과일 수 있다. 비록 정확한 기전은 밝혀지진 않았지만 장내세균의 독소 및 SCFA, 비결합 담즙산에 의해 장점막이 손상되고, 이러한 점막손상이 철분의 흡수방해에 작용하는 것이 빈혈을 유발하는 한 기전으로 설명되고 있다.

6. 면역기능 저하

면역기능은 면역결핍이 있는 환자에서 소장내 세균 과증식이 높은 유병률을 보이고 있다는 연구들을 통해 중요한 역할을 하고 있음을 알 수 있다.24,25) 또한 십이지장 및 공장의 면역글로불린 A (immunoglobulin A)도 소장내 세균 과증식 환자의 점막에서 의미 있게 증가되어 있는 경향을 보인다.26, 27)

소장내 세균 과증식의 진단

소장내 세균 과증식을 진단하는 방법은 여러 가지 방법이 있을 수 있으나 일반적으로 다음의 3가지가 대표적이다. 

첫 번째는 상부위장관내시경(upper gastrointestinal endoscopy)이나 소장내시경(enteroscopy)을 이용하여 근위부 소장(대부분 십이지장[duodenum] 또는 공장[jejunum]에서 흡인)의 내용물을 채취한 후 배양하는 것이다. 

두 번째는 탄수화물(예, glucose, lactulose)을 이용한 수소/메탄 호기검사법이다. 

마지막 진단방법은 마치 전형적으로 위식도역류질환(gastroesophageal reflux disease)이 의심되는 환자에게 proton pump inhibitor나 histamine-2 receptor antagonist를 투약하여 치료를 겸한 진단을 시행하듯이, 소장내 세균 과증식과 관련된 증상이 의심되는 환자에게 장내세균에 작용하는 경구항생제 치료를 시도하여 증상의 변화를 보는 것(투약진단법, oral-antbiotics challengingtest)이다.

일반적으로 소장내 세균 과증식의 표준진단법으로는 많은 연구자들이 위에서 언급한 첫 번째 진단방법인 상부위장관내시경을 통해 십이지장이나 공장의 내용물을 채취해 배양하는 것이라고28,29) 생각하였다. 하지만 Khoshini 등1)의 체계적 문헌고찰을 통한 계통연구에 의하면 현재까지는 소장내 세균과증식을 진단할 만한 표준진단법(gold standard of diagnosis ofsmall intestinal bacterial overgrowth)은 없다고 결론 내렸다(Table2).30) 이러한 결론은 소장의 내용물을 채취하고 배양하는 표준화된 기술이 부족하며, 양성이라고 진단할 수 있는 절단점(cut-off value)의 기준이 명확하지 않은 점에서 기인한다고 볼

수 있다. 또한 소장 내용물 배양법은 배양액을 채취하기 위한과정이 침습적이어서 환자에게 위험성이 있으며, 비용도 비교적 고가이다. 더군다나 배양법은 유전체 분석보다는 부정확하여 장내세균의 비율을 20% 정도만 반영하는 것으로 알려져 있다.31)

최근 몇 년 사이에는 위내시경을 통한 소장내 내용물 배양법이 침습적이고, 비용이 비교적 고가이며, 배양법 자체의 제한점으로 인해 간접적인 방법인 수소/메탄 호기검사법이 소장내 세균 과증식의 진단법으로 널리 사용되고 있다. 호기검사법은 검사가 쉽고 값이 싸며 비침습적이라는 면에서 직접적인 배양법보다 많은 장점을 가지고 있다. 

그러나 앞서 기술한 바대로 아직까진 소장내 세균 과증식을 진단하기 위한 호기검사의 명확한 양성기준이 확립이 되지 않았다는 점이 추후 해결되어야 할 문제이다. 수소/메탄 호기검사는 일반적으로 수소와 메탄이 장내의 세균에 의해 탄수화물이 대사되는 과정 중에 발생하는 유일한 가스임을 이용한 방법이다.32)

호기검사에 흔히 사용되는 탄수화물로는 포도당(glucose)과 락툴로즈(lactulose)로 glucose가 lactulose보다는 민감도가 높아 소장내 세균 과증식의 진단에 보다 효율적인 것으로 보고있다. 직접 배양법(direct culture method)과 비교해볼 때, glucose수소 호기검사는 62.5%의 민감도와 81.7%의 특이도를 가진

다.33) 이 검사는 glucose 섭취 후 기저선(base line)보다 수소 또는 메탄이 10–20 ppm (parts per million)의 상승을 보이면 양성으로 판단한다.29) Lactulose를 이용한 수소 호기검사는 직접 배양법에 비해 52.4%의 민감도와 85.7%의 특이도를 보인다.33) Lactulose를 이용한 수소 호기검사의 양성기준은 위 양

성을 최소화하기 위해 일부 수정이 되었다.34) 수정된 기준은 lactulose 10 g을 복용 후 3시간 동안 15분에서 20분마다 호기검사를 시행한 후 수소 가스 양이 lactulose를 마시기 전의 수소가스의 양보다 10–20 ppm 이상의 증가가 2회 나타나면 양성이라고 한다.35) 이러한 2회의 수소가스 증가 중 첫 번째 증가는 주로 소장의 세균에 의해, 2번째 증가는 주로 대장의 세균에 의해 증가하는 것으로 해석된다. 그러나 대부분의 연구자들은그들의 임상 및 연구에서 lactulose 섭취 후 90분 이내의 수소가스 증가를 양성으로 보기도 하며 기저 수소수치가 10–20 ppm이상이어도 양성으로 판단하는 경우가 많다.

수소 호기검사 시 주의할 점은 사람의 8–27% 장내세균은 수소가스를 생성하지 못하고 메탄을 생성한다는 것이다.36,37) 예를 들면 Staphylococcus aureus, Streptococcus viridans, Enterococci, Serratia와 Pseudomonas 균주들은 수소를 생성하지 못하는 세균들이다. 따라서 메탄가스를 같이 분석하는 것이위 음성을 줄이는 방법일 것이다.

세 번째로 소장내 세균 과증식을 진단하는 접근방법은 증상이나 비침습적인 표지자들이(비타민 B12 감소, 지방간, 철결핍성 빈혈, 체중감소 등) 소장내 세균 과증식을 의심할 만한소화기증상과 같이 있을 때 치료와 진단 목적으로 항생제를 사용해 보는 것이다. 소위 치료시도(therapeutic trial)라 할 수있다.38) 배양법과 호기검사의 문제들을 감안한다면 이러한 경구항생제 장내세균 치료 시도는 놀랄만한 일이 아니며 실제로Khoshini 등1)의 체계적 문헌고찰에 의하면 소장내 세균 과증식을 진단하기 위해 이 방법을 사용한 연구가 전체 연구의 1/3임을 보였다. 그러나 이 방법 역시 항생제의 선택, 용량의 결정, 정확한 치료기간 등에 대한 표준화된 지침이 없다는 것이 단점이다.

소장내 세균 과증식의 치료

비록 많은 소장내 세균 과증식 환자에게 있어서 기저질환이나 구조적 문제의 해결이 어렵지만, 소장내 세균 과증식의 일차 치료목표는 가능하면 기저질환이나 구조적 문제를 해결해야만 하는 것이다. 더불어 부족한 영양소의 결핍이 있으면 보충해 주는 것이다. 이러한 것들에는 지용성 비타민이나 비타민 B12 및 미네랄 등이 있겠다. 장운동 자극제(prokinetic agents)의 사용이 마비성 장폐쇄(paralytic ileus)나 장 운동장애환자(dysmotility gut disease)에게 시도해 볼 수 있으나 아직까진 이러한 약제의 효용성은 의문시되고 있다.39-41)

소장내 세균 과증식의 치료는 현재까진 항생제를 사용해 소화기증상을 일으켰던 소화기 내의 장내 세균총을 정상화시키는 것이다. 이러한 측면에서 통기성 및 혐기성 장내세균에 효과적인 항생제를 한가지 이상 사용하는 것이 효과적일수 있다. 소장내 세균 과증식의 치료 목적으로 사용될 수 있는 항생제들은 ciprofloxacin, metronidazole, neomycin, norfloxacin,doxycycline 등이 있다. 하지만 효과적인 치료를 위해 이러한 항생제들의 적절 용량 및 사용기간에 대한 일치된 의견은 아직 없는 상태이다.41-43)

최근에 소장내 세균 과증식의 치료에(특히, 과민성 장증후군) 비흡수성 항생제인 rifaximin에 대한 연구가 많이 이루어지고 있다.44-47) 한 계통분석 연구에서도 과민성 장증후군환자에서 rifaximin의 유용성 및 단기간의 안정성을 입증하였다.48) 증상이 있는 소장내 세균 과증식 환자에서 rifaximin을 어느 정도 쓰고 얼마큼의 용량을 사용해야 하는지에 대한 기준은 없지만 과거 연구들은 2–4주간 하루에 800–2,400 mg 사용시 증상의 호전 및 약물의 안전성을 입증하였고,49-51) 

최근 중등도의 크론병 환자를 대상으로 한 rifaximin의 효용성 연구에서도 3개월간의 rifaximin 1,600 mg 복용 시 약물 부작용 없이 질병관해률(remission rate)이 가장 좋았다고 보고있다.52) 

따라서 본 저자는 소장내 세균 과증식이 있거나 의심되는 경우 rifaximin 1,200–1,600 mg을 2주에서 8주 정도 환자의 증상에 따라 가감할 수 있다고 생각한다. 모든 항생제가 그렇듯이 장기간의 항생제 사용은 내성균주의 출현이 우려되는데 아직까진 rifaximin의 임상적 내성균 출현이나 결핵약인 rifamycin과의 교차내성은 없는 것으로 보고되고 있다. 하지만 이 역시 항생제이므로 충분한 사용에도 불구하고 임상적 소화기증상의 호전이 없으면 다른 원인을 찾으려는 노력과 함께 약물중단을 고려해야 할 것이다.

비록 rifaximin이 어떻게 과민성 장증후군증상을 호전시키는지 정확한 기전은 알 수 없지만 적어도 부분적으로는 소장내 세균의 양적 증가인 과증식을 줄이고 장내세균 분포의 환경 변화를 일으키지 않을까라고 생각하고 있다. 한편, 일반적으로 무른 변(loose stool)을 보는 환자와 변비를 보이는 환자에서의 소장내 세균 과증식 치료가 항생제의 선택에 있어 다르게 접근할 수 있음을 제안하는 보고들도 있지만 현재까진 이에 대한 관련 연구가 거의 없어 좀 더 많은 연구가 이루어져야할 것이다.

유산균(probiotics, 정장제)도 역시 소장내 세균 과증식의 치료에 한 방법으로 이용될 수 있다. 그러나 아쉽게도 현재까지 소장내 세균 과증식을 대상으로 연구한 논문은 실험적 선행연구들(pilot study) 밖에 없는 실정이다. 그 중 한 연구는 소장내 세균 과증식 환자에서 Lactobacillus casei를 6주간 사용한

후 수소 호기검사의 음전율을 보았는데, 치료 6주 후 환자의 64%가 수소호기검사에서 음성으로 전환되었다.53) 그러나 환자들의 소화기증상은 정장제 치료 6주 후에도 통계적으로 의미 있는 변화를 보이지는 않았다.

또 다른 연구는 소장내 세균 과증식의 치료로써 유산균 또는 metronidazole을 사용하였다.54) 사용한 유산균들은 Lactobacillus casei, Lactobacillus plantarum, Streptococcus faecalis, Bifidobacterium brevis이었고, 이러한 유산균들을 사용한 그룹이 항생제 그룹보다도 소화기증상 완화에 더 좋았다. 따라서 후속 연구들은 이중 맹검, 무작위연구를 통한 유산균 종류 및 용량, 사용기간, 임상증상과의 연관관계를 밝힐 필요가 있을 것이다.

결론

소장내 세균 과증식은 말그대로 소장에 세균의 수가 과증식되는 것을 말하며 그 원인은 다양한 것으로 되어있다. 소장내 세균 과증식은 한 가지 소화기 증상만을 보이는 경우에서부터 다양한 소화기증상까지 있을 수 있어 전통의학으로 접근 시 단순한 기능성 소화기질환으로 간과될 수도 있다. 따라서 기저질환이 없음에도 불구하고 소화기 관련 증상을 호소한다면 이런 환자에게 가정의나 일차의료인은 소장내 세균과증식을 의심하여 호기검사나 치료시도 접근방법을 해보는 것이 도움이 될 수 있을 것이다. 

소장내 세균 과증식의 주 치료방법은 항생제이지만 또한 장운동장애나 복부 수술로 인한 장의 정체 등도 소장내 세균 과증식의 이차적인 원인일 수 있으므로 소장내 세균 과증식의 발생 기전을 이해하는 것이 추후환자의 증상 재발을 줄이는 데 도움이 될 것이다.

요약

소장내 세균 과증식은 소장에 많은 수의 세균이 증가되는 것으로 정의되며, 이는 임상적으로 중요한 문제임은 사실이다. 다만 명확한 진단기준 및 치료기준이 확립되지 않아 추후 이에 대한 많은 연구들이 필요할 것으로 생각된다. 더불어 국내에서의 소장내 세균 과증식의 유병률뿐만 아니라 국내 환자들에 대한 소장내 세균 과증식 치료에 대한 반응률도 연구되어야 할 과제이다.

중심단어: 소장내 세균 과증식; 호기검사; 장내 세균총

[문형철]

Systematic review with meta‐analysis: rifaximin is effective and safe for the treatment of small intestine bacterial overgrowth