도파민 핵(Substantia Nigra) 파킨슨 운동장애 이해!!

[문형철]

Neuroanatomy, Substantia Nigra

James Sonne; Vamsi Reddy; Morris R. Beato.

Author Information and Affiliations

Last Update: October 24, 2022.

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Introduction

The substantia nigra (SN) is a midbrain dopaminergic nucleus, which has a critical role in modulating motor movement and reward functions as part of the basal ganglia circuitry (see Illustrations. Substantia Nigra and The Basal Ganglia Circuitry and its Associated Motor, Cognitive, and Limbic Uutputs). Projections from the SN to the putamen, called the nigrostriatal pathway, are critically involved in the motor deficits observed in Parkinson disease.[1] These dopaminergic neural projections leave the SN via the medial forebrain bundle and forming synapses on multiple neuronal populations throughout the basal ganglia, but especially in the putamen. The basal ganglia are a grouping of interconnected subcortical nuclei that mitigate and control functions ranging from voluntary movement, cognitive planning, emotions and reward functions, and even cognition and learning. The substantia nigra is classically considered to be the primary input into the basal ganglia circuitry and a critical element to these functions. When these subcortical nuclei are damaged such as in stroke or during neurodegeneration, a multitude of neurological conditions can result, including Parkinson disease, Huntington disease, Tourette syndrome, schizophrenia, attention-deficit hyperactivity disorder, and obsessive-compulsive disorder. 

흑질(SN)은

중뇌의 도파민성 핵으로,

기저핵 회로 basal ganglia circuitry 의 일부로서

운동신경 움직임과

보상 기능을 조절하는 데

중요한 역할을 합니다

( 그림 참조 흑질과 기저핵 회로 및 이와 관련된 운동, 인지 및 변연계 출력 참조).

흑질에서 흑질로의 돌출은

흑질 경로 nigrostriatal pathway라고 불리며,

파킨슨병에서 관찰되는

운동 결손에 결정적으로 관여합니다.[1]

흑색질 경로는 뇌의 양측 도파민 경로 로, 중뇌의 흑질핵 (SNc)과 전뇌의 등쪽 선조체(즉, 꼬리핵과 퍼타멘)를 연결하는 뇌의 양측 도파민 경로입니다. 이는 뇌의 4대 도파민 경로 중 하나이며 기저핵 운동 루프라고 하는 시스템의 일부로서 운동 생성에 중요한 역할을 합니다. 이 경로의도파민성 뉴런은 축삭 말단에서 도파민을 방출하여 선조체에 위치한 가시 돌기 뉴런(SPN)으로도 알려진 GABA성 중간 가시 뉴런(MSN)에 시냅스를 형성합니다[1][2]. SNc에서 도파민 신경세포의 퇴화는 파킨슨병의 주요 병리학적 특징 중 하나로,[3] 도파민 기능의 현저한 감소와 운동 저하, 떨림, 경직 및 자세 불균형을 포함한 파킨슨병의 운동 결손 증상으로 이어집니다.

이러한

도파민성 신경 투사 dopaminergic neural projections 는

내측 전뇌 다발을 통해 흑질을 떠나 기저핵 전체,

특히 흑질에서 여러 신경세포 집단에 시냅스를 형성합니다.

기저핵은

자발적 운동,

인지 계획,

감정 및 보상 기능,

심지어 인지 및 학습에 이르기까지

다양한 기능을 완화하고 제어하는

상호 연결된 피질하 핵의 그룹입니다.

흑질은

기저핵 회로의 주요 입력이며

이러한 기능에 중요한 요소로 간주됩니다.

뇌졸중이나 신경 퇴화 과정에서

이러한 피질하핵이 손상되면

파킨슨병, 헌팅턴병, 뚜렛증후군, 정신분열증, 주의력 결핍 과잉 행동 장애, 강박 장애 등

다양한 신경학적 질환이 발생할 수 있습니다.

arkinson disease, Huntington disease, Tourette syndrome, schizophrenia, attention-deficit hyperactivity disorder, and obsessive-compulsive disorder.

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Structure and Function

Located within the midbrain posterior to the crus cerebri fibers of the cerebral peduncle, the substantia nigra can be functionally and morphologically divided into two regions, the pars compacta (SNpc) containing dopaminergic neurons and the pars reticulata (SNpr) with inhibitor gamma-aminobutyric acid-containing (or GABAergic) neurons (see . The SNpc is a densely packed nuclear region. In gross anatomical dissections, the SNpc appears dark in color because of the high neuromelanin content which forms from the L-DOPA precursor in dopamine synthesis.[2] This characteristic is the source of the name of the region which means "dark substance."

The SNpc has dopaminergic projections to the striatum, the putamen, and the caudate nuclei. Within the striatum, these dopaminergic projections synapse on two separate populations of dopamine-receptive neurons, D1-family receptor neurons, and D2-family receptor neurons (See Figure 1). The D1-family of neurons form inhibitory projections to the globus pallidus internus (GPi) which are called the "direct pathway" of the basal ganglia, while the D2-family of neurons form projections through the globus pallidus externus (GPe) which inhibit the stimulatory subthalamic nucleus (STN) that synapses on the GPi.

This second pathway is termed the "indirect pathway" because it indirectly stimulates the GPi, whereas the direct pathway directly inhibits the GPi. These pathways combined form a balance of activity on the GPI which ultimately regulates the initiation of motor output. The GPi sends its inhibitory projections to the ventral anterior (VA) and ventral lateral (VL) nuclei of the thalamus and, depending upon the balance between the stimulatory indirect pathway and inhibitory direct pathway, will either inhibit unwanted motor output by inhibiting thalamic nuclei or will disinhibit motor output to be released by allowing the thalamus to stimulate the motor cortex. The SNpr is an inhibitory GABAergic nucleus that works in conjunction with the GPi as the final output of the basal ganglia's direct and indirect pathways.

The SNpc receives input from the pedunculopontine nucleus, the primary reticular formation nucleus of the ascending reticular activating system.[3] The ascending reticular activating system is a deep neural system that receives collateral innervation from afferent sensory neurons of the body along a parallel tract which ultimately activates gain setting nuclei (such as the SNpc) and limbic structures, the amygdala, and the hypothalamus in order to prime the body's automatic functions outside of the conscious, cortical sensory pathways.

대뇌 꽃자루의 소뇌 섬유 후방 중뇌 내에 위치한

흑질은 기능적, 형태학적으로

도파민성 뉴런을 포함하는 흑질질(SNpc)과

억제제 감마 아미노부티르산 함유(또는 GABAergic) 뉴런을 포함하는 흑질 망상체(SNpr)의

두 영역으로 나눌 수 있습니다( 참조: . SNpc는 조밀하게 밀집된 핵 영역입니다).

pars compacta (SNpc) containing dopaminergic neurons and the

pars reticulata (SNpr) with inhibitor gamma-aminobutyric acid-containing (or GABAergic) neurons

pc : 도파민 pr : 가바

해부학적 해부에서 SNpc는

도파민 합성 시 L-DOPA 전구체에서 형성되는 뉴로멜라닌 함량이 높기 때문에 어두운 색으로 보입니다.[2]

이 특성은 “어두운 물질”을 의미하는 영역 이름의 유래가 되었습니다.

SNpc는

선조체, 푸타멘, 꼬리핵에

도파민 돌기를 가지고 있습니다.

선조체 내에서

이러한 도파민 돌기는

도파민 수용성 뉴런의 두 가지 개별 집단인 D1 계열 수용체 뉴런과

D2 계열 수용체 뉴런에서 시냅스를 형성합니다(그림 1 참조).

D1 계열 뉴런은

기저핵의 '직접 경로'라고 불리는

내측핵(globus pallidus internus, GPi)에 억제 돌기를 형성하는 반면,

D2 계열 뉴런은

외측핵(globus pallidus externus, GPe)을 통해 돌기를 형성하여

GPi에서 시냅스를 하는 자극성 시상하핵(STN)을 억제하는 경로를 형성합니다.

이 두 번째 경로는

간접적으로 GPi를 자극하는 반면,

직접 경로는 GPi를 직접 억제하기 때문에 '간접 경로'라고 부릅니다.

이 두 가지 경로가 결합되어

궁극적으로 운동 출력의 시작을 조절하는

GPI의 활동 균형을 형성합니다.

GPi는

억제 돌기를 시상체의 복측 전방(VA) 및 복측 측면(VL) 핵으로 보내고,

자극 간접 경로와 억제 직접 경로 사이의 균형에 따라

시상핵을 억제하여 원치 않는 운동 출력을 억제하거나

시상체가 운동 피질을 자극하여 운동 출력이 방출되는 것을 억제하게 됩니다.

SNpr은

기저핵의 직접 및 간접 경로의 최종 출력으로 GPi와 함께 작용하는

억제성 GABAergic 핵입니다.

SNpc는

상행 망상체 활성화 시스템의 일차 망상 형성 핵인 꽃자루핵으로부터 입력을 받습니다. [3]

The ascending reticular activating system is a deep neural system that receives collateral innervation from afferent sensory neurons of the body along a parallel tract which ultimately activates gain setting nuclei (such as the SNpc) and limbic structures, the amygdala, and the hypothalamus in order to prime the body's automatic functions outside of the conscious, cortical sensory pathways.

상승 망상 활성화 시스템 ascending reticular activating system은

평행 관로를 따라 신체의 구심성 감각 뉴런으로부터

부수적인 신경 분포를 받아 궁극적으로 이득 설정 핵 gain setting nuclei (예: SNpc)과

변연계 구조, 편도체, 시상하부를 활성화하여

의식적인 피질 감각 경로 밖에서

신체의 자동 기능을 활성화하는 심부 신경 시스템 deep neural system 입니다.

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Embryology

Using the tyrosine hydroxylase (TH) enzyme, the rate-limiting enzyme in dopamine biosynthesis, as a marker for dopaminergic neurons, embryonic studies suggest that the dopaminergic substantia nigra neurons first form in the ventricular zone of the ventral mesencephalon during week 6.5 with migration occurring at week six.[4] By week eight the TH-positive neurons began to form neural projections of the nigrostriatal bundle. Other studies indicate that the SNpc and SNpr segregate at around week 19.[5] In rodent studies, these timelines seem to correlate with embryonic days 13 through 15 and are dependent upon the transcription factor Pitx3.[6][7][8] The PBX1 gene directly controls the Pitx3 gene expression‎ as well as a gene involved in protection from oxidative stress, and PBX1 has been found to be less active in adult Parkinson disease patients.[9] In rodent studies, mutations in many of these genes are embryonically lethal; however, a number of genes have an association with juvenile or early-onset parkinsonism in humans, defined by the National Institute of Neurological Disorders and Stroke (NINDS) as onset before the age of 50. These include the PINK1 gene,[10] PARKIN,[11] SNCA,[12] and LRRK2.[13] Idiopathic parkinsonism typically develops late in life with a mean age of onset around 60 years with approximately 1% of that population suffering from the condition (NINDS, 2016).

도파민 생합성의 속도 제한 효소인

티로신 하이드 록실 라제 (TH) 효소를

도파민성 뉴런의 마커로 사용하는 배아 연구에 따르면

도파민성 흑질 신경세포는 6.5주차에 복측 중뇌의 심실 영역에서 처음 형성되며

6주차에 이동이 발생합니다.[4]

8주째에 TH 양성 신경세포는 흑질 다발의 신경 돌기를 형성하기 시작했습니다. 다른 연구에 따르면 SNpc와 SNpr은 19주경에 분리됩니다.[5] 설치류 연구에서 이러한 일정은 배아 13~15일과 상관관계가 있으며 전사인자 Pitx3에 의존하는 것으로 보입니다.[6][7][8] PBX1 유전자는 산화 스트레스 보호에 관여하는 유전자이자 Pitx3 유전자 발현을 직접 제어하며 성인 파킨슨병 환자에서 PBX1이 덜 활성화되는 것으로 밝혀졌습니다. [9] 설치류 연구에서 이러한 유전자 중 상당수의 돌연변이는 배아에 치명적이지만, 미국 국립신경장애 및 뇌졸중 연구소(NINDS)에서 50세 이전에 발병하는 것으로 정의한 인간의 소아 또는 조기 발병 파킨슨병과 연관성이 있는 유전자가 다수 존재합니다.

여기에는

PINK1 유전자,[10]

PARKIN,[11]

SNCA,[12] 및

LRRK2가 포함됩니다.[13]

특발성 파킨슨병은 일반적으로 평균 발병 연령이 60세 전후로 인생 후반에 발병하며, 해당 인구의 약 1%가 이 질환을 앓고 있습니다(NINDS, 2016).

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Blood Supply and Lymphatics

The substantia nigra has split irrigation from branches of the basilar and posterior cerebral arteries. The medial portion of the substantia nigra, along with the corticospinal tracts of the crus cerebri, receive supply from paramedian branches of the basilar artery. The oculomotor nucleus and accessory oculomotor nucleus also receive vascular supply via this branch. Short circumferential branches of the posterior choroidal arteries, a branch of the posterior cerebral arteries, supply the more lateral portions of the substantia nigra and crus cerebri, as well as the medial lemniscus which are the crossed afferent fibers from the nucleus gracilis and fasciculus cuneatus. Parkinsonism due to stroke is a less common form of acute onset (developing over one year after a stroke) called vascular parkinsonism and in one study was diagnosed in 17% of stroke patients.[14]

혈액 공급 및 림프계

흑질은

기저동맥과 후대뇌동맥의 가지에서

관개가 갈라져 있습니다.

흑질의 내측 부분은

소뇌의 피질척수관과 함께 기저동맥의 말초 가지에서 공급을 받습니다.

안구운동핵과 보조 안구운동핵도

이 분지를 통해 혈관 공급을 받습니다.

후대뇌동맥의 한 가지인 후후맥락동맥의 짧은 원주 가지들은 흑질과 소뇌의 더 외측 부분과 흑질핵과 소뇌핵의 교차 구심성 섬유인 내측 변연에 공급됩니다.

뇌졸중으로 인한 파킨슨병은

혈관성 파킨슨병이라고 하는 덜 흔한 형태의 급성 발병(뇌졸중 후 1년 이상 발병)이며,

한 연구에서는 뇌졸중 환자의 17%에서 진단되었습니다[14].

배경 경미한 파킨슨병 징후(MPS)는 노인의 임상 검사 중에 흔히 발견됩니다. 이러한 징후는 뇌의 혈관 병리학적인 변화가 축적되어 있음을 반영할 수 있습니다. 만약 원인이 혈관이라면, MPS 환자는 이러한 징후가 없는 사람보다 전신 혈관 질환이 있을 가능성이 더 높다는 가설을 세울 수 있습니다. 목적 MPS가 혈관 질환 병력과 관련이 있는지, 그리고 특정 MPS(경직, 축 기능의 변화)가 다른 MPS(떨림)보다 혈관 질환 병력과 더 강하게 연관되는지 여부를 조사합니다. 방법 뉴욕 맨해튼 북부의 워싱턴 하이츠-인우드에 거주하는 치매가 없는 노인을 대상으로 평가했습니다. 혈관 질환의 존재 여부는 구조화된 건강 인터뷰를 통해 평가했습니다. 결과 치매가 없는 참가자 2286명 중 375명(16.4%)에서 경미한 파킨슨병 징후가 나타났습니다. 당뇨병, 심장 질환, 말초 혈관 질환, 뇌졸중은 MPS가 없는 참가자보다 MPS가 있는 참가자에게서 더 많이 나타났지만, 비혈관 질환(암, 갑상선 질환)은 그렇지 않았습니다. 연령, 성별, 교육, 우울 증상을 조정한 로지스틱 회귀 분석에서 혈관 질환의 수는 MPS와 관련이 있었습니다(오즈비, 1.31 [95% 신뢰 구간, 1.18-1.46]; P<.001). 당뇨병과 심장 질환이 함께 있으면 MPS 발생 확률이 70%, 뇌졸중과 함께 있으면 확률이 332% 증가했습니다. 결론 노인에게 MPS가 나타나는 것은 부분적으로는 예방 가능한 혈관 질환으로 인한 기저핵 또는 백질 영역의 혈관 병리학적 변화가 축적된 것을 반영할 수 있습니다. 이 발견을 더 자세히 알아보기 위해서는 전향적 및 병리학적인 연구가 필요합니다.

Physiologic Variants

While most forms of Parkinson disease are due to the insidious degeneration of the substantia nigra over a lifetime or during old age, the cause of that degeneration is unknown. These forms of Parkinson disease are termed idiopathic due to their unknown cause. A great deal of research is being done to identify these causes, which can include peripheral inflammation,[15] metabolic insufficiency,[16] and various environmental toxins,[17][18][19] which have been shown to affect the substantia nigra. Several other neurological conditions exhibit parkinsonian-like signs and symptoms by affecting the dopaminergic neurons of the substantia nigra. These include drug-induced parkinsonism in which a patient is taking a pharmaceutical compound, such as antipsychotics and antihypertensive, that affects dopamine metabolism. Progressive supranuclear palsy produces balance, movement, and gait problems in addition to vertigo, slurred speech, vertical gaze paresis, and dementia and is much more rapid in its onset. Dementia with Lewy bodies is a form of parkinsonism that manifests as a progressive cognitive decline with fluctuations in alertness and attention.

Multiple systems atrophy can manifest as Parkinson disease but may have degenerative elements that affect many other regions of the brain which may include autonomic failure (Shy-Drager Syndrome), ataxia, and dementia (striatonigral degeneration) or incoordination and incontinence (olivopontocerebellar atrophy). Corticobasal degeneration also manifests as a form of parkinsonism with severe coordination impairment but may affect other systems as well. When Parkinson disease is the result of a stroke of the central nervous system, it is called vascular parkinsonism and usually develops within one year of a stroke.[14]

생리적 변이

대부분의 파킨슨병은

일생 동안 또는 노년기에 흑질의 교묘한 퇴행으로 인해 발생하지만,

그 퇴행의 원인은 알려져 있지 않습니다.

이러한 형태의 파킨슨병은 원인을 알 수 없기 때문에

특발성 파킨슨병이라고 합니다.

말초 염증,[15]

대사 기능 부전,[16]

다양한 환경 독소,[17][18][19 ]

흑질에 영향을 미치는 것으로 밝혀진 다양한 환경 독소 등

이러한 원인을 규명하기 위해 많은 연구가 진행 중입니다.

흑질의 도파민 신경세포에 영향을 주어

파킨슨병과 유사한 징후와 증상을 보이는

다른 여러 신경 질환도 있습니다.

여기에는

도파민 대사에 영향을 미치는

항정신병 약이나

항고혈압제와 같은 약물을 복용하는

약물 유발성 파킨슨병이 포함됩니다.

진행성 핵상 마비는

현기증, 어눌한 말투, 수직 시선 마비, 치매 외에도

균형, 운동, 보행 문제를 일으키며

발병 속도가 훨씬 빠릅니다.

루이체 치매는

파킨슨병의 한 형태로 각성 및 주의력 저하와 함께

점진적인 인지 기능 저하가 나타납니다.

다계통 위축 Multiple systems atrophy 은

파킨슨병으로 나타날 수 있지만

자율신경실조증(샤이-드래거 증후군),

운동실조증,

치매(선조체 변성) 또는

협응력 저하와 실금(소뇌 위축) 등

뇌의 다른 많은 영역에 영향을 주는 퇴행성 요소가 있을 수 있습니다.

대뇌피질 변성 Corticobasal degeneration 은 또한

심각한 협응 장애를 동반하는 파킨슨병의 한 형태로 나타나지만

다른 시스템에도 영향을 미칠 수 있습니다.

파킨슨병이 중추신경계 뇌졸중의 결과인 경우,

이를 혈관성 파킨슨병이라고 하며

보통 뇌졸중 후 1년 이내에 발병합니다[14].

Surgical Considerations

In disorders that affect the substantia nigra, such as Parkinson disease, surgical intervention is an option for palliative treatment of the symptoms. Deep brain stimulation (DBS) involves the intracranial implantation of an electrode. In Parkinson disease, an electrode is placed in a target brain area of the basal ganglia such as the subthalamic nucleus or the globus pallidus internus to alter the activity between the direct and indirect basal ganglia pathways to disinhibit motor movement in the absence of dopamine release in the striatum. Implantation of a catheter directly into the striatum can target the putamen with a dopamine agonist such as apomorphine and reduce systemic side effects. Neurotrophic treatment of central brain nuclei such as the substantia nigra is also under investigation for their ability to halt neurodegeneration.[20]

수술 고려 사항

파킨슨병과 같이 흑질에 영향을 미치는 질환의 경우, 증상의 완화 치료를 위해 외과적 개입이 옵션으로 고려될 수 있습니다. 뇌심부자극술(DBS)은 두개강 내에 전극을 삽입하는 수술입니다. 파킨슨병에서는 시상하핵 또는 내측 구상체와 같은 기저핵의 표적 뇌 영역에 전극을 삽입하여 직접 및 간접 기저핵 경로 사이의 활동을 변경하여 선조체에서 도파민이 방출되지 않을 때 운동 운동을 억제합니다. 선조체에 직접 카테터를 이식하면 아포모르핀과 같은 도파민 작용제로 선조체를 표적으로 삼아 전신 부작용을 줄일 수 있습니다. 흑질과 같은 중추 뇌핵의 신경 영양 치료는 신경 퇴행을 멈추는 능력에 대한 연구도 진행 중입니다.[20]

Clinical Significance

The substantia nigra is a critical brain region for the production of dopamine and this neurochemical affects many systems of the central nervous system ranging from movement control, cognitive executive functions, and emotional limbic activity. A loss of the dopaminergic neurons of the substantia nigra leads to Parkinson disease, and the symptoms of this disease can be treated using dopamine-supplementation approaches. One such treatment is the oral administration of L-DOPA, the precursor in the biological synthesis of dopamine which has the ability to cross the blood-brain barrier and be used to synthesize dopamine within the central nervous system. The inhibition of the metabolic breakdown of dopamine is also pharmaceutically possible, called monoamine oxidase inhibitors. Dopamine can is replaceable with dopamine receptor agonists such as apomorphine, pramipexole, and ropinirole, but the effects are short-lived and systemic side effects such as emesis and increased sympathetic tone are common.

임상적 중요성

흑질은

도파민 생성에 중요한 뇌 영역이며

이 신경 화학 물질은

운동 조절, 인지 실행 기능 및 정서 변연계 활동에 이르기까지

중추 신경계의 여러 시스템에 영향을 미칩니다.

흑질의 도파민 신경세포가 손실되면

파킨슨병이 발생하며,

도파민을 보충하는 방법으로 파킨슨병의 증상을 치료할 수 있습니다.

이러한 치료법 중 하나는

혈액-뇌 장벽을 통과하여 중추 신경계 내에서 도파민을 합성하는 데 사용되는

도파민의 생물학적 합성의 전구체인

L-DOPA를 경구 투여하는 것입니다.

모노아민 산화효소 억제제  monoamine oxidase inhibitors 라는 약물을 통해

도파민의 대사 분해를 억제하는 것도 가능합니다.

도파민은

아포모르핀,

프라미펙솔,

로피니롤과 같은 도파민 수용체 작용제로 대체할 수 있지만

효과가 단기간에 그치고 구토, 교감신경 항진 등의 전신 부작용이 흔합니다.

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The Basal Ganglia Circuitry and its Associated Motor, Cognitive, and Limbic Uutputs. The basal ganglia is a collection of subcortical nuclei that regulate various cortical functions including voluntary motor control, cognition and executive functions (more...)

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