Re: 담즙, 담즙산, 1차 담즙산, 2차 담즙산의 모든 것!!

[문형철]

담즙의 생성과 대사를 알면... 

간기능, 장간순환, 지질 흡수 대사, 콜레스테롤, 빌리루빈 등을 제대로 알 수 있구나!!

어려워서 미루고 미뤄왔던 간과 인체생리학의 주요 키워드를 찾은 듯!!

담즙은 주로 담즙산과 염류, 인산지질, 콜레스테롤, 색소, 물, 전해질로 구성되어 있습니다. 주요 담즙산에는 콜리산과 케노데옥시콜산이 있으며, 데옥시콜산과 리토콜산은 적은 양으로 존재하며, 우르소데옥시콜산은 미량으로 포함되어 있습니다.

더 자세한 분해는 다음과 같습니다:

• 담즙산: 콜레스테롤의 스테로이드 유도체로 간에서 합성됩니다.
• 담즙염: 담즙산은 글리신이나 타우린과 같은 아미노산과 결합하여 담즙염을 형성하며, 이는 물에 더 잘 녹아 지방의 유화 작용을 돕습니다.
• 인산지질: 인을 함유한 복잡한 지방으로 담즙의 구조 형성에 기여합니다.
• 콜레스테롤: 담즙의 구성 성분으로, 주로 에스터 형태로 존재합니다.
• 빌리루빈: 헤모글로빈의 분해 과정에서 생성되는 노란색 색소로, 담즙의 색상에 기여합니다.
• 물: 담즙의 주요 구성 성분으로, 부피의 약 95%를 차지합니다.
• 전해질: 나트륨, 칼륨 등 이온으로, 담즙의 약알칼리성 pH를 유지하는 데 도움을 줍니다.
• 단백질 : 담즙에는 다양한 단백질. 담즙산 합성과 운반에 관여하는 효소들, 면역에 중요한 역할을 하는 면역글로불린 A, 그리고 담즙 내 콜레스테롤 수치를 조절하는 단백질 등이 대표적. 

적혈구 용해 --> 헴 + 글로빈

                  헴 --> 철분 + 포르피린

                  포르피린 고리에서 철분이 떨어져 나가고, 고리구조가 변형되면 빌리베르딘

                  빌리베르딘 --> 빌리베르딘 환원효소 --> 빌리베르딘 고리구조 변형 --> 빌리루빈

간에서 빌리루빈+글루크론산 --> 수용성 구조

                 글루크론산 = 포도당과 비슷한 구조의 유기산, 포도당 6번탄소에 붙은 하이드록시기(-OH)가 카복실기(-COOH)로 산화된 형태

https://www.elsevier.es/en-revista-annals-hepatology-16-articulo-bile-acid-physiology-S1665268119310385

Bile acid (BA) biosynthesis, enterohepatic circulation and function through their receptors in the liver and intestine.

Complex molecular mechanisms involve a set of nuclear receptors, i.e., farnesoid X receptor (FXR), retinoid X receptor (RXR), small heterodimer partner (SHP), liver receptor homologous-1 (LRH-1), and liver X receptor (LXR).77 FXR plays a key role as main sensor of BAs and regulator of synthesis, secretion and metabolism of BAs in the liver, ileum and colon.

1. In the liver, the primary BAs (CA, CDCA) are mainly synthesized from cholesterol by the rate-limiting microsomal enzyme cholesterol 7a-hydroxylase (CYP7A1) and by CYP8B1 at a later step (the “classical pathway”) and by the CYP27A1 (the “alternative pathway”). BAs are conjugated to taurine or glycine mainly via two enzymes, BA CoA synthase (BACS) and BA-CoA-amino acid N-acetyltransferase (BAAT), secreted into bile by the bile salt export pump (BSEP); the multidrug resistance-associated protein (MRP2) mediates secretion of organic substrates such as bilirubin, and glutathione. 

2. Gallbladder: bile is stored and concentrated because water absorption occurs, as well as periodically released into the duodenum due to gallbladder contraction in the fasting state (about 20% emptying at the end of phase II of the migrating myoelectric complex80,81 under the control of the vagus and enterohormone motilin81 and especially after a meal due to the enterohormone cholecystokinin, CCK8). This rythmic activity is also modulated in concert with episodes of gallbladder relaxation/refilling due to the effect of the vasointestinal peptide (VIP, released in the duodenum by gastric acid), BAs per se (acting on the gallbladder receptor GPBAR-1), and the intestinal FGF15/19 (following the BA/FXR interaction in the ileum) acting on the FGF4/(l-Klotho receptor also expressed in the gallbladder.8,82,83 Fasting serum BAs concentrations in healthy subjects are 0.2-0.7 \M to increase to 4-5\M after each meal.

3. BAs are efficiently (i.e., > 95%) reabsorbed in the terminal ileum. The remaining BAs enter the colon, undergo biotransformation to the secondary BAs by the resident gut microbiota, and undergo passive diffusion and reabsorption. Only 5% of BAs are lost in feces every day. The enterohepatic circulation of BAs includes their intestinal re-absorption and continuous recirculation to the liver through the portal vein. About 10-50% of re-absorbed BAs undergo peripheral spillover into systemic circulation.

4. Upon arrival in the terminal ileum, BAs activate FXR and increase the transcription of the enterokine fibroblast growth factor 19 (FGF19 in humans or FGF15 in mice) which enters the portal circulation and regulates both gallbladder (see point 2) and liver effects (see point 5). BAs in the intestine also activate the G protein-coupled receptor (GPBAR-1) and stimulate the secretion of peptide YY (PYY), glucagon-like peptide 1 (GLP-1) and glucagon-like peptide 2 (GLP-2), all of which produce important metabolic effects on glucose metabolism,85 insulin metabolism and appetite acting on GPBAR-1 receptors located in the cells of brown adipose tissue and muscle.85 In the ileocyte, BA uptake, intracellular transport and secretion into the portal vein require the apical sodium dependent bile acid transporter (ASBT), the cellular intestinal BA binding protein (I-BABP), and the basolateral heterodimeric organic solute transporter (OSTa/p), respectively (see inset 4a for details). 

5. The circulating FGF19 binds to hepatic FGF receptor 4 (FGFR4)/(l-Klotho to activatec-Jun N-terminal kinase/extracellular signal-regulated kinase (JNK/ERK) signaling, which inhibits expression‎ of CYP7A1 and CYP8B1 and hepatic BA synthesis, in synergy with the FXR-SHP inhibitory pathway.7086 BAs enter the liver by sodium taurocholate cotransporting polypeptide (NTCP) and organic anion transporting polypeptide (OATP) transporters and act as physiological nuclear ligands for FXR, which regulates target gene transcription by binding toRXRs as a heterodimer.87 This results in increased transcription of the small heterodimer partner (SHP) expression‎. SHP, in turn, inhibits LRH-1, preventing the activation of target genes that participate in BA and fatty acid synthesis. In the absence of BAs, LRH-1 acts together with LXR to stimulate BA synthesis.55,88,89 FXR also regulates the enzymatic activity that is involved in BA conjugation to glycine or taurine, and hepatic BA secretion by of BSEP and hepatic phospholipid secretion by ABCB4. BAs re-entering the liver also interact with the liver GPBAR-1 expressed in Kupffer cells, in concert with the pathway activated by the FGFR4/(l-Klotho. FXR activation also coordinates BA detoxification enzymes (i.e., cytosolic sulfotransferase 2A1 [SULT2A1], aldol-keto reductase 1 B7 [AKR1B7], cytochrome P450 3A4/3a11 [CYP3A4/ Cyp3a11], and UDP-glycosyltransferase 2B4 [UTG2B4]).

6. The events leading to BA excretion from the hepatocyte into the portal vein are shown in the inset. Specific transporters are the multidrug resistance protein 3 and 4 (MRP3, MRP4) and OSTa/p. 

7. From the peripheral circulation, BAs also undergo renal uptake by the apical sodium/dependent bile acid transporter (ASBT) in the proximal tubule. Glomerular filtration of BAs are regulated by MRP2, 3, 4 transporters.91 Adapted from Ory, et al.92 and Inagaki, et al.,70 Garruti, et al.,77 Liu, et al.52

담즙산(BA)의 생합성, 간-장 순환 및 간과 장에서의 수용체를 통해 이루어지는 기능.

복잡한 분자 메커니즘은 핵 수용체 세트, 즉 파르네소이드 X 수용체(FXR), 레티노이드 X 수용체(RXR), 소형 이종 이량체 파트너(SHP), 간 수용체 유사체-1(LRH-1), 및 간 X 수용체(LXR)를 포함합니다.77 FXR은 간, 소장, 대장에서 BAs의 주요 센서이자 합성, 분비, 대사 조절에 핵심 역할을 합니다.78,79

1. 간에서 주요 BAs(CA, CDCA)는 주로 콜레스테롤을 원료로 하여 속도 제한 미소소체 효소 콜레스테롤 7α-하이드록시라제(CYP7A1)에 의해 합성되며, 이후 단계에서 CYP8B1에 의해(“전통적 경로”) 또는 CYP27A1에 의해(“대안적 경로”) 합성됩니다. BAs는 주로 두 가지 효소인 BA CoA 합성효소(BACS)와 BA-CoA-아미노산 N-아세틸트랜스퍼라제(BAAT)를 통해 타우린 또는 글리신과 결합되며, 담즙산 수출 펌프(BSEP)를 통해 담즙으로 분비됩니다. 다약제 내성 관련 단백질(MRP2)은 빌리루빈과 글루타티온과 같은 유기 기질의 분비를 매개합니다.

2. 담낭: 담즙은 수분 흡수 때문에 저장되고 농축되며, 금식 상태에서 담낭 수축으로 인해 주기적으로 십이지장으로 방출됩니다(이동성 근전동 복합체(MMEC)의 제2상 말기 약 20% 배출80,81, 미주신경과 장호르몬 모틸린81의 조절 하에, 특히 식사 후 장호르몬 콜레시스토키닌(CCK)8의 영향으로). 이 리듬 활동은 위장관 펩티드(VIP, 위산에 의해 십이지장에서 분비됨)의 영향으로 담낭의 이완/재충전 에피소드와 조화롭게 조절됩니다.

담즙산(BAs) 자체(담낭 수용체 GPBAR-1에 작용) 장 내 FGF15/19(소장에서 BAs/FXR 상호작용 후)가

담낭에 발현되는 FGF4/(l-Klotho 수용체에 작용합니다.8,82,83

건강한 대상의 공복 혈청 BAs 농도는 0.2-0.7 \M이며,

식사 후 4-5\M로 증가합니다. 

--> 식후 답즙산 소장으로 배출, 소장에서 재흡수되기 때문!!

3. BAs는 말단 소장에서 효율적으로(즉, 95% 이상) 재흡수됩니다. 남은 BAs는 대장으로 이동하여 장내 미생물에 의해 2차 BAs로 생체변환되며, 수동 확산과 재흡수를 겪습니다. 매일 대변을 통해 배출되는 BAs는 약 5%에 불과합니다. BAs의 장간순환은 장 내 재흡수 및 문맥을 통해 간으로의 지속적인 재순환을 포함합니다. 재흡수된 BAs의 약 10-50%는 말초 순환계로 유출됩니다.

4. 말단 회장부에 도착한 BAs는 FXR을 활성화시켜 장유래 섬유아세포 성장인자 19(인간에서는 FGF19, 쥐에서는 FGF15)의 전사량을 증가시킵니다. 이 물질은 문맥 순환계로 들어가 담낭(점 2 참조)과 간(점 5 참조)의 기능을 조절합니다. 장 내 BAs는 G 단백질 결합 수용체(GPBAR-1)를 활성화하여 펩타이드 YY(PYY), 글루카곤 유사 펩타이드 1(GLP-1) 및 글루카곤 유사 펩타이드 2(GLP-2)의 분비를 자극합니다. 이 물질들은 갈색 지방 조직과 근육 세포에 위치한 GPBAR-1 수용체를 통해 포도당 대사,85 인슐린 대사 및 식욕에 중요한 대사 효과를 유발합니다.85

장내 세포에서 BA의 흡수, 세포 내 운반 및 문맥 정맥으로의 분비는

각각 아피칼 나트륨 의존성 담즙산 운반체(ASBT),

세포 내 장 BA 결합 단백질(I-BABP),

기저측 이종 이량체 유기 용질 운반체(OSTa/p)에 의해

조절됩니다(자세한 내용은 삽입도 4a 참조).

5. 순환하는 FGF19는 간 FGF 수용체 4(FGFR4)/(l-Klotho와 결합하여 c-Jun N-말단 키나제/세포외 신호 조절 키나제(JNK/ERK) 신호전달 경로를 활성화합니다. 이 경로는 FXR-SHP 억제 경로와 시너지 효과를 발휘하여 CYP7A1 및 CYP8B1의 발현과 간 담즙산 합성을 억제합니다.7086 BAs는 나트륨 타우로콜레이트 공수송 폴리펩티드(NTCP)와 유기 음이온 수송 폴리펩티드(OATP) 수송체를 통해 간으로 들어갑니다. 이들은 FXR의 생리적 핵 리간드로 작용하며, RXR에 이종 이량체로 결합하여 표적 유전자 전사를 조절합니다.87 이는 소형 이종 이량체 파트너(SHP) 발현의 증가를 초래합니다. SHP는 차례로 LRH-1을 억제하여 BA 및 지방산 합성에 참여하는 표적 유전자의 활성화를 방지합니다. BA가 결핍된 상태에서는 LRH-1이 LXR과 함께 작용하여 BA 합성을 자극합니다.55,88,89 FXR은 또한 BA가 글리신 또는 타우린과 결합하는 효소 활성을 조절하며, BSEP에 의한 간 BA 분비 및 ABCB4에 의한 간 인산지질 분비를 조절합니다. 간으로 재입한 BA는 FGFR4/(l-Klotho에 의해 활성화된 경로와 함께 쿠퍼 세포에서 발현되는 간 GPBAR-1과도 상호 작용합니다. FXR 활성화는 또한 BA 해독 효소(예: 세포질 설포트랜스퍼라제 2A1 [SULT2A1], 알돌-케토 환원효소 1 B7 [AKR1B7], 시토크롬 P450 3A4/3a4/3a예: 세포질 설포트랜스퍼레이즈 2A1 [SULT2A1], 알도-케토 환원효소 1B7 [AKR1B7], 사이토크롬 P450 3A4/3a11 [CYP3A4/Cyp3a11], 및 UDP-글리코시트랜스퍼레이즈 2B4 [UTG2B4]).

6. 간세포에서 문맥으로의 BA 배설 과정은 삽입도에 표시되어 있습니다. 특정 운반체는 다약제 저항 단백질 3 및 4(MRP3, MRP4)와 OSTa/p입니다.

7. 말초 순환계에서 BA는 근위 세뇨관에서의 아피칼 나트륨 의존성 담즙산 운반체(ASBT)에 의해 신장 흡수됩니다. BA의 사구체 여과는 MRP2, 3, 4 운반체에 의해 조절됩니다.91 Ory 등,92 및 Inagaki 등,70 Garruti 등,77 Liu 등,52에서 수정됨.

Introduction

Bile acids are a large family of molecules that have a steroidal structure and are synthesized from cholesterol in the liver and actively secreted along with cholesterol and phospholipids into the bile. Bile flowing from the liver is concentrated in the gallbladder and, in response to a meal, released into the upper intestine. In the intestines, bile acids act as detergents and help to emulsify fats, aiding in their digestion and absorption. After participating in digestion in the small bowel, bile acids are almost completely (95%) reabsorbed in the distal ileum and then retaken up from portal blood by the liver (enterohepatic circulation).

소개

담즙산은 스테로이드 구조를 가진 분자군의 하나로,

간에서 콜레스테롤로부터 합성되어

콜레스테롤과 인산지질과 함께 담즙으로 활발히 분비됩니다.

간에서 흘러나온 담즙은 담낭에 농축되며,

식사에 반응하여 상부 장으로 방출됩니다.

장 내에서 담즙산은 세제 역할을 하여

지방을 유화시켜 소화 및 흡수를 돕습니다.

소장에서 소화 과정에 참여한 후,

담즙산은 소장 말단부에서 거의 완전히(95%) 재흡수되며,

이후 문맥혈을 통해 간으로 재흡수됩니다(장간순환).

The primary bile acids synthesized in the liver are cholic and chenodeoxycholic acid which are typically conjugated to glycine or taurine before secretion. In the intestine, the primary bile acids are often converted by colonic bacteria to the secondary bile acids, predominantly deoxycholic acid and lithocholic acid. The reabsorbed bile acids are transported to the liver in portal blood. Conjugated bile acids are then retaken up by hepatocytes via the sodium taurocholate cotransporter (NTCT), while unconjugated bile acids are taken up by organic anion transporters that also take up bilirubin and other anions. The total bile acid pool in humans is tightly controlled by a coordinated regulation of expression‎ of genes involved with synthesis, secretion, reabsorption and reuptake of bile acids by the liver. The major components of the bile acid pool are cholic and chenodeoxycholic acid with lesser amounts deoxycholic and lithocholic acid and minor amounts of ursodeoxycholic acid.

간에서 합성되는 주요 담즙산은

콜릭산과 케노데옥시콜산으로,

분비되기 전에 일반적으로 글리신이나 타우린과 결합됩니다. --> bile salts

장에서는 주요 담즙산이

대장 세균에 의해

주로 데옥시콜산과 리토콜산으로 변환됩니다.

재흡수된 담즙산은

문맥 혈액을 통해 간으로 운반됩니다.

그 후, 결합된 담즙산은

나트륨 타우로콜레이트 공동 수송체(NTCT)를 통해 간세포로 재흡수되고,

비결합 담즙산은 빌리루빈 및 기타 음이온을 흡수하는

유기 음이온 수송체에 의해 흡수됩니다.

인간의 총 담즙산 풀은

담즙산의 합성, 분비, 재흡수 및 재흡수에 관여하는

유전자의 발현을 조율하는 협응력에 의해 엄격하게 조절됩니다.

담즙산 풀의 주요 구성 성분은

콜릭산과 케노데옥시콜산으로,

데옥시콜산과 리토콜산은 상대적으로 적은 양이며,

우르소데옥시콜산은 미량으로 존재합니다.

Secondary bile acids[edit]

Once secreted into the lumen of the intestine, bile salts are modified by gut bacteria.[1] They are partially dehydroxylated. Their glycine and taurine groups are removed to give the secondary bile acids, deoxycholic acid and lithocholic acid.[1] Cholic acid is converted into deoxycholic acid and chenodeoxycholic acid into lithocholic acid. All four of these bile acids are recycled, in a process known as enterohepatic circulation.[1]

장 내강으로 분비된 담즙산은 장 내 세균에 의해 변형됩니다.[1] 이들은 부분적으로 탈수소화됩니다. 글리신과 타우린 그룹이 제거되어 2차 담즙산인 데옥시콜산과 리토콜산이 생성됩니다.[1] 콜산은 데옥시콜산으로, 케노데옥시콜산은 리토콜산으로 전환됩니다. 이 네 가지 담즙산은 모두 간-장 순환(enterohepatic circulation)이라는 과정으로 재순환됩니다.[1]

Deoxycholic acid is a bile acid. Deoxycholic acid is one of the secondary bile acids, which are metabolic byproducts of intestinal bacteria. The two primary bile acids secreted by the liver are cholic acid and chenodeoxycholic acid. Bacteria metabolize chenodeoxycholic acid into the secondary bile acid lithocholic acid, and they metabolize cholic acid into deoxycholic acid. There are additional secondary bile acids, such as ursodeoxycholic acid. Deoxycholic acid is soluble in alcohol and acetic acid. When pure, it exists in a white to off-white crystalline powder form.

Deoxycholic acid is available as a generic medication in the United States as of April 2021, sold under the brand name Kybella among others.[8]

데옥시콜산은 담즙산입니다. 데옥시콜산은 장내 세균의 대사 부산물인 2차 담즙산 중 하나입니다. 간에서 분비되는 주요 담즙산은 콜산과 케노데옥시콜산입니다. 세균은 케노데옥시콜산을 2차 담즙산인 리토콜산으로 대사하며, 콜산을 데옥시콜산으로 대사합니다. 기타 2차 담즙산으로는 우르소데옥시콜산 등이 있습니다. 데옥시콜산은 알코올과 아세트산에 용해됩니다. 순수한 상태에서는 흰색에서 연한 흰색의 결정성 분말 형태로 존재합니다.

데옥시콜산은 2021년 4월 기준 미국에서 일반 의약품으로 판매되고 있으며, Kybella 등 여러 상표명으로 판매되고 있습니다.[8]

Deoxycholic acid - Wikipedia

Bile acids also act as signaling molecules and are important in regulation of their own synthesis, uptake and secretion as well as control of cholesterol synthesis and regulation of lipid and glucose metabolism. Bile acid levels are increased in the serum and liver in patients with obstructive jaundice or cholestasis and, perhaps because of their inherent detergent activities, can cause hepatocyte injury. Thus, increased bile acid levels in hepatocytes may account for some of the liver damage in cholestatic liver diseases.

담즙산은

신호 전달 분자로 작용하며,

자신의 합성, 흡수, 분비 조절뿐만 아니라

콜레스테롤 합성 조절 및 지질 및 포도당 대사 조절에도 중요합니다.

담즙산 수치는

폐쇄성 황달이나 담즙 정체 환자의 혈청과 간에서 증가하며,

내재된 세제 활성 때문에 간세포 손상을 유발할 수 있습니다.

따라서

간세포 내 담즙산 수치 증가가

담즙 정체성 간 질환에서의 일부 간 손상의 원인이 될 수 있습니다.

Bile acids can be used as therapeutic agents, particularly in patients with cholestatic liver diseases where administered bile acids (such as ursodeoxycholic acid) replace the more lipophilic and toxic bile acids that accumulate during cholestasis. Bile acids are also useful for the medical treatment (dissolution) of gallstones by increasing bile acid and decreasing cholesterol concentrations in bile (causing a less saturated bile). Bile acids can also be useful as replacement therapy in patients with bile acid synthetic defects. Finally, the other metabolic effects of bile acids can be useful in treating metabolic diseases including nonalcoholic steatohepatitis. Four bile acids are currently approved for use in the United States and several others are under active investigation. Cholic acid is used for treatment of inherited defects in bile acid synthesis, chenodeoxycholic (chenodiol) and ursodeoxycholic (ursodiol) acid for gallstone dissolution, and obeticholic and ursodiol for chronic cholestatic liver diseases, specifically primary biliary cirrhosis. Obeticholic acid is under eval‎uation as therapy of other liver diseases including sclerosing cholangitis and nonalcoholic steatohepatitis. Ursodiol is used off label to prevent, treat or ameliorate several uncommon forms of liver disease, including intrahepatic cholestasis of pregnancy, sinusoidal obstruction syndrome, graft-vs-host disease, cystic fibrosis associated liver disease, parenteral nutrition related liver injury and even acute, drug induced liver injury. The long term efficacy in ameliorating the course of these diseases is, however, unproven.

담즙산은 치료제로 사용될 수 있으며,

특히 담즙 정체성 간 질환 환자에서 투여된 담즙산(예: 우르소데옥시콜산)이

담즙 정체 시 축적되는 더 지용성이고 독성인 담즙산을 대체합니다.

담즙산은

담즙 내 담즙산 농도를 증가시키고

콜레스테롤 농도를 감소시켜

담즙의 포화도를 낮춤으로써

담석의 용해(의학적 치료)에 유용합니다.

담즙산은

담즙산 합성 결핍 환자의 대체 요법으로도 유용할 수 있습니다.

마지막으로,

담즙산의 다른 대사 효과는 비알코올성 지방간염을 포함한 대사 질환 치료에 유용할 수 있습니다.

현재 미국에서 사용이 승인된 담즙산은 4종이며,

다른 여러 종류가 활발히 연구 중입니다.

콜리산은

담즙산 합성 유전적 결손 치료에 사용되며,

케노데옥시콜산(케노디올)과 우르소데옥시콜산(우르소디올)은 담석 용해에,

오베티콜산과 우르소디올은 만성 담즙 정체성 간 질환(특히 원발성 담즙성 간경변증)에 사용됩니다.

오베티콜산은

담관경화증과 비알코올성 지방간염을 포함한 다른 간 질환의 치료제로 평가 중입니다.

우르소디올은

임신성 간내 담즙 정체, 정맥동 폐쇄 증후군, 이식 대 호스트 질환, 낭포성 섬유증 관련 간 질환, 정맥영양 관련 간 손상,

심지어 급성 약물 유발성 간 손상 등 드문 형태의 간 질환을 예방하거나 치료 또는 완화하기 위해

비승인 용도로 사용됩니다.

그러나

이러한 질환의 경과를 완화하는 장기적 효과는

아직 입증되지 않았습니다.