생체시계(生體時計, Circadian rhythm) - 2017년 노벨 생리·의학상, ’24시간 생체시계’ 비밀 연구

[석수]

‘서카디안 리듬’이란 라틴어로 ‘circa(근처에란 뜻)’와 ‘day(하루)’를 합성한 단어로 ‘24시간 주기’를 말한다.

活動日週期 / Sleep-wake circadian cycle

생물의 체내에서 기원하는, 생물의 행동과 생리작용을 조절하는, 대략 24시간을 따르는 주기로서, 지구상의 거의 모든 생물에서 발견된다.

활동일 주기는 주변 환경에 맞춰 적응이 가능하지만, 기본적인 틀은 유전적인 요소를 따라간다. 생물의 체내에서 기원하지 않는 24시간 주기는 Diurnal Rhythm으로 Circadian Rhythm과는 다르다.

간단히 말해 낮엔 깨있고 밤엔 자고 때가 되면 배가 고픈 이유. 또 다른 말로는 개일리듬, 일주현상, 생체시계(生體時計, Circadian rhythm)로도 불린다.

활동일 주기는 생물이 자신이 처한 환경에 따라 자신의 행동과 생리작용을 조절함으로써 나타나는대, 대략 24시간쯤 되는 주기를 가지고 있으며 활동일 주기에 영향을 주는 차이트게버(Zeitgeber)를 따라 조정되며 생체 내의 기작으로 나타나는 현상이다.

활동일 주기는 다양한 체내 기작을 통해 조절되는데, 활동일 주기의 조절이 없더라도 활동일 주기가 나타나며, 이 주기는 차이트게버를 따라 조절되지 않는 경우[2] 이미 있던 주기가 그대로 유지된다. 사람이 아무 빛도 없는 곳에 있더라도 기존에 자고 깨는 패턴이 그대로 유지되는 것이 이런 이유 때문이다.

활동일 주기는 여러 가지 기작을 통해 차이트게버에 반응하여 조절되지만, 한번에 조절할 수 있는 범위에 한계가 있다. 장거리를 갑자기 이동하여 시차가 생길 때 발생하는 "시차 적응증"은 바로 신체가 활동일 주기를 바로 큰 시차에 맞춰 조절할 수 없기 때문에 발생하며, 특이하게도 동쪽[3], 즉, 해가 지는 방향이 아니라 해가 뜨는 방향으로 이동할 때 더욱 심하게 발생한다.

활동일 주기는 기본적으로 유전자의 지배를 받으며, 다세포 동물의 경우, 모든 세포가 자체적인 활동일 주기를 개별적으로 가지고 있다. 간단히 말해서, 만약 우리 몸의 세포를 떼어내여 접시 위에 배양해도 그 세포의 생체 시계는 세포가 살아있는 한 작동한다!! 실제 전 세계 실험실에서 수십년 넘게 계대배양되어온 실험용 세포주(cell line)들도 24시간 주기로 일정하게 활성이 변화하는 생체 시계 기구를 가지고 있다. Balsalobre A et al, 1998, Cell 93:929-37. 단, 모두가 그렇지는 않고 특히 실험에 많이 사용되는 암세포들 같은 경우에는 생체 시계 기능을 잃어버린 세포가 대부분인데, 이 때문에 세포가 종양화되는 원인 중의 하나로 생체 시계의 기능이 망가졌기 때문이라는 주장도 있다. 실제로 생체 시계 기구와 세포 주기 조절 기구는 서로 밀접하게 연관되며, 밤과 낮에 세포 분열 속도나 항암제의 약효 등이 차이가 나는 등 유력한 증거들이 많이 발표되었다. 가설이긴 하지만, 단세포 시절에 가지고 있던 생체 시계 유전자의 기본적인 원리를 다세포로 진화하고 나서도 계속 유지하고 있다고 볼 수 있으며, 이는 기능적으로 중요한 유전자들이 진화적으로 보존되는 현상에 속한다고 볼 수 있다.

하지만 이 개별적인 활동일 주기는 생물에 따라 여러 기작을 통해 "동기화" 되며, 포유류의 경우, 뇌 시상 하부의 시교차상핵(Suprachiasmatic Nucleus, SCN)에 존재하는 신경세포들이 이 동기화를 지배하고 있다. 다만, SCN을 통해 차이트게버에 즉각적으로 반응하는 뇌와 달리, 나머지 장기들은 조절된 주기와 완전히 동기화되는데 상당한 시간을 필요로 한다. 인간의 경우 간의 활동일 주기 변화 적응이 가장 느린 것으로 알려저있으며, 간이 활동일 주기 변화에 완전히 동기화되기 위해서는 대략 2주 정도가 필요한 것으로 알려저있다.

상술했듯이, 차이트게버가 없거나, 혹은 차이트게버에 반응하지 못하는 경우 그냥 기존의 주기가 유지되기 때문에, SCN에 이상이 생기더라도 활동일 주기는 여전히 나타난다. 하지만 각각의 세포의 개별적 활동일 주기가 동기화되지 못하고 서로 따로 주기를 따르기 때문에, 개체 수준에서는 주기성을 잃어버린 것처럼 행동하게 된다.

반대로 SCN이 아닌 세포의 개별적 활동일 주기를 지배하는 유전자에 이상이 있는 경우, 세포의 개별적 활동일 주기가 전혀 나타나지 않지만, SCN이 정상작동 하기 때문에, SCN이 차이트게버에 반응하여 활동일 주기를 생성하여 강제로 그에 맞추게 된다.

생쥐를 이용한 실험에서는, 활동일 주기 유전자가 손상된 생쥐는 별다른 차이트게버가 없을 경우 수면과 각성이 뒤죽박죽이 되어, 야행성이 전혀 나타나지 않지만, 12시간 동안 빛에 노출시키고, 남은 12시간 동안 빛을 차단하는 식으로 차이트게버를 만들어주면 그에 맞춰 행동하는 모습을 보인다.

생체시계 전문가이자 팟캐스트 Reason & Wellbeing의 호스트인 그렉 포터에 따르면 몸에 맞는 무엇을 하기에 좋은 시간이 따로 있다고 한다.

오전 7시~8시: 테스토스테론과 에스트로겐과 같은 성 호르몬 수치가 높아서 성관계를 하기 가장 좋은 시간이다. 특히 성 호르몬 중에서 테스토스테론의 수치가 높다.

오전 7시~9시: 기상 시각 오전 7시 기준 일어난 지 2시간 이내에 외출하면 생체시계를 자연광에 맞출 수 있다.
오전 8시: 기상 시각 오전 7시 기준 일어난 지 1시간이 지난 뒤라면 아침 식사를 하기에 좋은 시간이다.
오전 10시~11시: 뇌 집중 주의력이 높은 시간대 중 하나이며, 기상 시각 오전 7시 기준 일어난지 3시간이 지나면 집중력이 최고에 달하기 때문에 이때 중요한 업무를 하면 장기적인 뇌 건강에 좋다. 오전 11시에는 스트레스 수치가 크게 늘어나기 시작한다.

오전 11시~오후 3시: 생식력이 최고에 도달하기 때문에 아이를 갖기에 최적인 시간이다.

오후 12시: 점심 식사를 하기에 좋은 시간이다.

오후 4시~5시: 뇌 집중 주의력이 높은 시간대 중 하나이며, 이때 새로운 것을 배우면 노화로 인한 뇌 인지력 저하를 예방할 수 있다.

오후 5시~6시: 운동하기에 좋은 시간이다.

오후 6시: 저녁 식사하기에 좋은 시간이다.

오후 10시~11시: 스트레스 호르몬인 코르티솔의 수치가 낮고, 멜라토닌의 분비량이 늘어나기 때문에 잠자기에 좋은 시간이다.

활동일 주기가 존재하는 이유

밤과 낮의 차이는 빛의 양, 온도, 습도 등 여러 환경 조건이 크게 변하는 현상이며, 극히 일부를 제외한 지구상의 대부분의 생물체는 이러한 환경 변화에 노출된다. 또한 비록 계절과 지역마다 차이는 있으되, 밤과 낮의 변화는 지구상 대부분의 지역에서 주기적으로 찾아온다. 따라서 생명체가 밤과 낮에 생리적, 행동적 적응 방법을 다르게 취하는 것은 개체의 생존성을 크게 높일 수 있는 장치이며, 이로 인해 지구상의 대부분의 생물이 내재적인 생체 시계를 가지도록 진화하게 된 것이다. 그 결과 지구상의 생물체들은 박테리아부터 동식물에 이르기까지 광범위하게 생체 시계라고 분류될 수 있는 기작과 생체 시계 유전자들을 가지고 있게 되었다고 본다. 특이하게도, 일부 생체 시계 유전자들 사이에서는 놀라울 정도의 유사성이 발견되는데 이는 진화적인 연관성이 있음을 뜻한다.

생체 시계의 재설정과 교란

생체 시계는 체내에서 자기 스스로 약 24시간의 주기를 유지하는 능력을 가지고 있지만, 외부의 입력에도 영향을 받는다. 이러한 효과를 가진 외부 신호 중에서 가장 강력한 신호는 빛이며, 광주기는 다른 어떤 신호보다도 생체 시계를 재설정하는 데에 큰 효과를 가진다. 그러나 빛 이외에도 온도나 양분의 섭취도 마찬가지로 영향을 미치며, 인간에서는 노동이나 유희 활동과 같은 사회적인 활동(social activity)도 생체 시계를 변화시키는 효과가 있다고 한다. 정상적인 상황에서 이러한 외부 자극에 의해 체내의 생체 시계가 변화하는 것은 계절의 변화나 주거 환경의 변화 등을 인식하여 신체의 반응을 적절하게 조절하여 생존성을 높이기 위한 장치로서 기능한다.

그러나 인간, 특히 현대 사회에서는 생체 시계에 영향을 줄 수 있는 자극이 너무 많아서 문제가 된다. 당장 도시에서 생활하면 야간에도 낮이나 다름 없는 밝기의 빛에 거의 매일 노출되고 있으며 야근이나 야식을 하는 사람들도 매우 흔하다. 단기간에는 약간 피로하거나 소화가 잘 안되는 정도지만 장기간 계속될 경우에는 여러 가지 질병의 위험이 높아진다. 당뇨, 비만 등 대사성 질환은 물론 심혈관계 질환에서 암까지. 이른바 성인병이나 현대인 병이라고 불리는 질병들이 여기 많이 속하는데, 생체 시계가 교란되기 쉬운 현대 사회의 환경과 무관하지 않다고 볼 수 있다. 때문에 이러한 교란된 생체 시계를 원래대로 돌리거나 안좋은 영향을 줄이려는 연구가 활발하게 진행되고 있다.

참고로 야식을 먹게 되면 시상하부 신호와 별개로 말단 세포 및 장내세균의 생체 주기를 초기화시키기 때문에 진짜 생체 리듬바이오리듬과 상관 없다

건강을 원한다면 제 때 밥 먹고 살자. 생체 리듬의 붕괴가 발암성이라는 얘기도 있다. 특히 유방암과 전립선암에 있어서는 발암 원인임이 거의 확실하며 관련 임상 연구도 많이 되어 있다. 유방암에 관해서는 간호사들을 대상으로 한 연구가 많이 되어 있는데, 이는 알다시피 야근이 잦고 근무 강도가 높은 직업이라 생체 시계가 망가지기 쉽기 때문이다.

WHO 산하 연구 기관인 IARC(the International Agency for Research into Cancer)에서는 이런 연구들을 바탕으로, 만성적인 야근이나 격일제 교대 근무 같은 생활 리듬을 심각하게 망가뜨리는 작업 일정 (영어로는 shift work involves circadian disruption)을 발암성 자극(Group 2A)으로 2007년에 발표한 바 있다.

이 위험도는 등급 분류 중 두번째로 높고, 이 카테고리에 해당하는 물질들은 '잠정적으로 인간에게 암을 유발할 수 있는 (probably carcinogenic for human)' 이라고 표현된다. 이 정도는 100%는 아니라도, 임상적인 연구 결과까지 갖춰져 있다.

노벨 생리·의학상, ’24시간 생체시계’ 비밀 연구

2017-10-03
 
2일 스웨덴 카롤린스카의대 노벨위원회는 생체시계의 비밀을 밝혀낸 미국의 과학자 3명에게 2017년 노벨 생리·의학상을 수여한다고 밝혔다.

3명의 수상자는 미국 메인대의 유전학자 제프리 C 홀(Jeffrey C Hall, 72) 교수, 브랜데이스대의 마이클 로스바시(Michael Rosbash, 73) 교수, 록펠러대의 마이클 영(Michael W Young, 68) 교수 등 3명의 유전학자들이다.

사람을 비롯한 동·식물 세포 안에는 생리현상을 주관하는 생체 리듬, 즉 시계와 같은 메커니즘이 작동하고 있다. 인간의 경우 세 메커니즘이 작동하고 있는데 체온 변화와 같은 ‘하루보다 짧은 주기’, 낮과 밤에 따른 ‘24시간 주기’, 여성 생리 등 ‘하루보다 긴 주기’가 그것이다.

초파리 유전자에서 생체시계 메커니즘 발견

3명의 수상자는 세 주기 중 하루 동안의 주기적 변화를 의미하는 ‘서캐디언 리듬(circadian rhythm)’을 집중적으로 연구해왔다. 

‘서카디안 리듬’이란 라틴어로 ‘circa(근처에란 뜻)’와 ‘day(하루)’를 합성한 단어로 ‘24시간 주기’를 말한다.

이를테면 식사를 언제 해야 할지, 또는 언제 자고 언제 일어나야 할지 등을 주기적으로 알려주는 기능을 말한다. 노벨위원회에 따르면 이들 3명의 과학자는 초파리에게서 생체 리듬을 컨트롤하는 유전자를 분리하는데 성공했다.

그리고 이 유전자 신호에 따라 주기적으로 밤에는 세포 내 분자가 축적되고 있으며, 또 낮에는 분해되고 있다는 사실을 확인했다. 수상자들은 이어 세포 안에서 스스로 움직이는 시계 태엽(self-sustaining clockwork)과 같은 생체시계 메커니즘을 발견했다.
이 메커니즘은 또한 사람을 비롯한 다른 생체 세포구조 속에서도 같은 원리에 따라 움직이고 있었다. 이 생체시계는 매일매일 매우 정교하게 작동하면서 생물 세포 안에서 놀라운 정도로 다양한 생체 리듬을 만들어내고 있었다. 또 행동(behaviour)을 비롯 호르몬 분비량, 수면, 체온, 신진대사 등에 이르기까지 생리작용 전반을 통제하고 있었다. 이는 사람이 습관적으로 생체시계를 자주 거스를 경우 건강을 크게 해칠 수 있다는 것을 의미한다.

예를 들어 잦은 비행기 여행으로 시차증을 자주 경험할 경우 불균형에 의한 다양한 질병을 유발할 수 있다. 생체시계에 비밀을 처음 감지한 사람은 18세기 천문학자 장-자크 도르투 드 메랑(Jean Jacques d’Ortous de Mairan)였다.
그는 식물 ‘미모사’가 낮에는 태양을 향해 잎을 펼치고 있다가 어두워지면 잎을 오무린다는 사실에 주목했다. 미모사가 계속 어두운 환경에 노출되면 어떤 변화를 보일지 궁금했던 그는 햇빛을 차단시킨 후 미모사 움직임을 관찰했다.

세포 안에서 24시간 주기 생체리듬 컨트롤  

그리고 햇빛이 없어도 잎들은 일상적인 밤낮의 주기에 따라  움직인다는 사실을 발견했다. 식물에 생체시계가 돌고 있다는 최초의 증명이었다. 이후 다른 과학자들은 사람을 비롯한 동·식물 대상의 연구를 진행했고 세포 안에서 생체시계가 돌고 있다는 사실을 확인했다.
과학자들은 이 메커니즘을 ‘서카디안(circadian) 리듬’이라고 명명했다. 

그리고 약 200여년에 걸쳐 이 메커니즘이 발생하는 원인을 알아내려 했지만 그 비밀이 밝혀지기 시작한 것은 1970년대 들어 유전자 연구를 시도하면서부터다.

미국의 분자생물학자였던 캘리포니아공과대학의 세이무어 벤저(Seymour Benzer) 교수 연구팀은 사람의 유전자와 매우 유사한 초파리 유전자가 세포 안에서 24시간 주기 ‘서카디안 리듬’을 컨트롤하고 있다는 사실을 확인할 수 있었다.

이들은 어떤 돌연변이 유전자가 24시간 내내 초파리의 ‘서카디안 리듬’을 방해하고 있다는 사실을 알아냈다. 벤저 교수 연구팀은 생체시계 리듬을 잃어버리게 한 초파리 유전자를 ‘PER(period의 줄임말)’이라고 불렀다.
그러나 24시간 내내 ‘서카디안 리듬’을 방해하고 있는 돌연변이 유전자가 어떤 과정을 통해 어떤 활동을 하고 있는지는 밝혀내지 못하고 있었다. 이 수수께끼를 풀어준 사람들이 올해 노벨상을 수상한 3명의 과학자들이다.
이들은 1984년 초파리 세포 안에서 PER 유전자를 분리해내는데 성공했다. 이어 제프리 홀 교수와 마이클 로스바시 교수는 이 유전자에 의해 암호화된(encoded) ‘PER 단백질’을 찾아냈으며, 이로 인해 24시간 주기적으로 활동을 통제받고 있다는 사실을 발견했다.

PER에 영향을 받은 단백질이 밤이 되면 축적됐다가 낮 시간에 다시 분해되면서 세포활동을 조절하고 있었다. 이 과정을 확인한 3명의 과학자들은 현재 이 ‘서카디안 리듬’이 어떤 과정을 통해 어떻게 지속적으로 가동되고 있는지 후속 연구를 이어갔다.
제프리 홀 교수와 마이클 로스바시 교수는 ‘억제 피드백 고리(inhibitory feedback loop)’에 의해 ‘PER 단백질’이 자신의 합성을 막을 수 있으며, 그 결과 지속적이면서 주기적인 일주 리듬을 스스로 조절할 수 있다고 추론했다.

“생체시계 원리로 웰빙·건강 연구 가능해져”  

이어 두 교수는 후속연구를 통해 PER 단백질이 유전물질이 들어 있는 세포핵 안에 도달해 있는 것을 발견했다. 그러나 이 단백질이 어떤 식으로 유전물질을 자극하고 생체시계에 영향을 미치고 있는지 알아내지 못하고 있었다.
이 궁금증을 풀어준 사람이 마이클 영 교수다. 그는 1994년 PER 유전자에 TIM(timeless의 줄임말) 유전자가 결합해 있는 것을 발견했다. PER 단백질이 세포핵에 들어갈 수 있었던 것은 PER 유전자가 TIM 유전자와 결합했기 때문.
이런 과정을 거쳐 세포핵 도달한 ‘PER 단백질’은 ‘억제 피드백 고리(inhibitory feedback loop)’에 의해 자신의 합성을 차단할 수 있었다. 이 과정은 세포 내에서 단백질에 어떤 변화가 일어나고 있는지 말해주고 있었다.
그러나 24시간 주기로 변화하는 생체 리듬과 관련 의문이 풀리지 않고 있었다. 이 역시 마이클 영 교수가 해결했는데 ‘DBT(doubletime의 줄임말) 단백질’이 PER 단백질의 축적에 영향을 미친다는 사실을 발견했다.
이 발견은 특정 유전자 활동이 24시간 주기 ‘서카디안 리듬’에 어떤 영향을 미치고 있는지 상세히 말해준다. 노벨상위원회는 “이들 세 과학자가 패러다임 전환을 통해 생체시계가 작동하는 핵심 원리를 발견할 수 있었다.”고 치하했다.
또한 “인간의 복잡한 생리구조를 감안했을 때 이 원리를 활용해 생체시계와 관련된 또 다른 분야의 중요한 연구들을 이끌어내고, 또한 건강과 웰빙(wellbeing)을 위한 기초를 놓을 수 있을 것”으로 전망했다.
한편 3명의 수상자 중의 한명인 로시바스 교수는 수상직후 이루어진 노벨상위원회와의 전화 인터뷰에서 “농담을 하고 있느냐”는 질문과 함께 겸손한 모습을 보였다. 영 교수는 “아직 1%밖에 밝혀낸 것에 불과하다”며 강한 연구 의욕을 보였다.