세레블론(Cereblon)

[dhleepaul]

세레블론(Cereblon)은 인간에서 CRBN 유전자에 의해 암호화되는 단백질입니다. [5] 세레블론 단백질을 암호화하는 유전자는 염기쌍 3,190,676에서 염기쌍 3,221,394까지 p26.3 위치의 짧은 팔에 있는 인간 염색체 3에서 발견됩니다. CRBN ortholog는 식물에서 인간에 이르기까지 매우 잘 보존됩니다. [5]

Gene - Wikipedia

기능[편집]유비퀴틴화와 개발에서의 역할[편집]

Cereblon은 손상된 DNA 결합 단백질 1(DDB1), Cullin-4A(CUL4A) 및 컬린 1의 조절자(ROC1)와 함께 E3 유비퀴틴 리가아제 복합체를 형성합니다. [6] 이 복합체는 다른 여러 단백질을 유비퀴틴화하고 프로테아좀을 통해 분해되도록 표시합니다. 완전히 밝혀지지 않은 메커니즘을 통해 이 유비퀴틴화는 섬유아세포 성장 인자 8(FGF8)과 섬유아세포 성장 인자 10(FGF10)의 수치를 감소시킵니다. FGF8은 사지 및 청각 소포 형성과 같은 여러 발달 과정을 조절합니다. 결과적으로 이 유비퀴틴 리가아제 복합체는 배아의 사지 성장에 중요합니다. [7]

대뇌가 없을 때 DDB1은 DNA 손상 결합 단백질로 기능하는 DDB2와 복합체를 형성합니다. 또한 cereblon과 DDB2는 경쟁적인 방식으로 DDB1에 결합합니다. [7]

칼륨 채널의 조절[편집]

세레블론은 전도도가 큰 칼슘 활성화 칼륨 채널(KCNMA1)에 결합하여 그 활성을 조절합니다. [8][9] 더욱이, 이 채널이 없는 쥐는 신경 장애를 일으킨다. [10]

임상적 의의[편집]선천적 기형[편집]

탈리도마이드 약물은 세레블론에 결합하고 세레블론에 의해 분해될 수 있는 기질을 변화시켜 골수종 세포에 대한 항증식 효과와 태아 발달에 대한 기형 유발 효과를 유발할 수 있습니다. [7][11][12][13] 탈리도마이드는 1957년부터 1961년까지 입덧 치료제로 사용되었으나 선천적 기형을 유발한다는 사실이 밝혀진 후 시장에서 철수되었다. [14] 10,000명에서 20,000명의 어린이가 영향을 받은 것으로 추정됩니다. [15] 그러나 세레블론 조절이 병아리와 제브라피시에서 탈리도마이드의 기형 유발 활성에 책임이 있다는 아이디어는 포말리도마이드(더 강력한 탈리도마이드 유사체)가 탈리도마이드보다 세레블론과 더 강하게 결합하더라도 동일한 모델 시스템에서 기형 유발 효과를 일으키지 않는다는 2013년 보고서로 인해 의심을 받았습니다. [16][17]

지적 장애[편집]

CRBN 유전자의 돌연변이는 상염색체 열성 비증후군 지적 장애와 관련이 있으며,[5] 발달 중 뇌의 칼슘 활성화 칼륨 채널(아래 참조)의 조절 장애의 결과일 수 있습니다. [7]

표적 단백질 분해[편집]

탈리도마이드 및 관련 유사체가 CRBN과 결합한다는 발견을 바탕으로 탈리도마이드를 다른 관심 단백질의 리간드에 연결하는 이종 이기능 분자를 설계했습니다. [18][19] 단백질 분해 표적 키메라(PROTAC) 또는 단백질 분해제라고 하는 이 분자는 CRBN을 관심 단백질에 모집하여 유비퀴틴화 및 후속 분해로 이어집니다. 이 기술은 Arvinas, C4 Therapeutics 및 Kymera Therapeutics와 같은 여러 생명 공학 회사에서 임상 시험에서 연구되고 있습니다. [20]

각주[편집]

1. ^ a b c GRCh38: Ensembl 방출 89: ENSG00000113851 – Ensembl, 2017년 5월
2. ^ b c GRCm38: Ensembl 방출 89: ENSMUSG00000005362 – Ensembl, 2017년 5월
3. ^ "Human PubMed 참조:". 미국 국립 의학 도서관, 국립 생명 공학 정보 센터.
4. ^ "Mouse PubMed 참조:". 미국 국립 의학 도서관, 국립 생명 공학 정보 센터.
5. ^ Jump up to:a ᄂ ᄂ Higgins JJ, Pucilowska J, Lombardi RQ, Rooney JP (2004년 11월). "경미한 정신 지체를 가진 혈족에서 새로운 ATP-의존성 Lon 프로테아제 유전자의 돌연변이". 신경학. 63 (10): 1927–31년. doi:10.1212/01.wnl.0000146196.01316.a2입니다. PMC 1201536. PMID 15557513.
6. ^ Angers S, Li T, Yi X, MacCoss MJ, Moon RT, Zheng N (2006년 10월). "DDB1-CUL4A 유비퀴틴 리가아제 기계의 분자 구조 및 조립". 자연. 443 (7111): 590–3. Bibcode : 2006Natur.443.. 590A. 도:10.1038/nature05175. PMID 16964240. S2CID 4337993.
7. ^ Jump up to:a b c d 이토 T, 안도 H, 스즈키 T, 오구라 T, 홋타 K, 이마무라 Y, 야마구치 Y, 한다 H (2010). "탈리도마이드 기형유발성의 1차 표적 식별". 과학. 327 (5971): 1345년–1350년. Bibcode : 2010Sci ... 327.1345I. 도:10.1126/science.1177319. PMID 20223979. S2CID 17575104.
8. ^ Jo S, Lee KH, Song S, Jung YK, Park CS (2005년 9월). "쥐 뇌에서 큰 전도도 칼슘 활성화 칼륨 채널에 대한 결합 단백질로서의 세레블론의 식별 및 기능적 특성". J. 뉴로켐. 94 (5): 1212–24. 도:10.1111/j.1471-4159.2005.03344.x. PMID 16045448. S2CID 20578294.
9. ^ Higgins JJ, Hao J, Kosofsky BE, Rajadhyaksha AM (2008년 7월). "Dysregulation of large-conductance Ca2+-activated K+ channel expression‎ in nonsyndromal mental retardation due to a cereblon p.R419X mutation(대뇌 p.R419X 돌연변이로 인한 비증후군 정신 지체에서 큰 전도도 Ca2+-활성화 K+ 채널 발현의 조절 장애). 신경 유전학. 9 (3): 219–23. doi:10.1007/s10048-008-0128-2입니다. PMID 18414909. S2CID 20729122.
10. ^ Sausbier M, Hu H, Arntz C, Feil S, Kamm S, Adelsberger H, Sausbier U, Sailer CA, Feil R, Hofmann F, Korth M, Shipston MJ, Knaus HG, Wolfer DP, Pedroarena CM, Storm JF, Ruth P (2004년 6월). "Ca2+-활성화 K+ 채널 결핍으로 인한 소뇌 운동 실조증 및 Purkinje 세포 기능 장애". Proc. Natl. Acad. Sci. 미국 101 (25): 9474–8. Bibcode : 2004PNAS.. 101.9474S. doi:10.1073/pnas.0401702101입니다. PMC 439001. PMID 15194823.
11. ^ ↑ Carl Zimmer (2010년 3월 15일). "탈리도마이드가 어떻게 결함을 일으켰는지에 대한 해답이 나오기 시작한다". 뉴욕 타임즈. 2010년 3월 21일에 확인함. 그들이 Science 최신호에 보고한 바와 같이, 세레블론(cereblon)으로 알려진 단백질이 탈리도마이드에 단단히 달라붙었다.
12. ^ "탈리도마이드 결합 단백질 공개". 화학 세계. 왕립화학회. 2010년 3월 11일. 2010년 3월 11일에 확인함.
13. ^ ↑ Moisse K (2010년 3월 11일). 2015년 11월 17일에 확인함. ↑ "Researchers Gain New Insights into the Mystery of Thalidomide-Caused Birth Defect". 사이언티픽 아메리칸. 2010년 3월 11일에 확인함.
14. ^ "탈리도마이드 - 두 번째 기회? - 프로그램 요약". BBC를 참조하십시오. 2009년 5월 1일에 확인함.
15. ^ Anon. "타고난 괴물". 생일 축하합니다 탈리도마이드. 채널 4. 2009년 5월 1일에 확인함.
16. ^ Mahony C, Erskine L, Niven J, Greig NH, Figg WD, Vargesson N (2013). "포말리도마이드는 닭과 제브라피시 배아에서 기형을 유발하지 않으며 시험관 내에서 신경독성이 없습니다." Proc. Natl. Acad. Sci. 미국 110 (31): 12703–8. Bibcode : 2013PNAS .. 11012703M. doi:10.1073/pnas.1307684110입니다. PMC 3732931. PMID 23858438.
17. ^ Lopez-Girona A, Mendy D, Ito T, Miller K, Gandhi AK, Kang J, Karasawa S, Carmel G, Jackson P, Abbasian M, Mahmoudi A, Cathers B, Rychak E, Gaidarova S, Chen R, Schafer PH, Handa H, Daniel TO, Evans JF, Chopra R (2012). "Cereblon은 레날리도마이드와 포말리도마이드의 면역 조절 및 항증식 활성을 위한 직접적인 단백질 표적입니다." 백혈병. 26 (11): 2326–35. doi:10.1038/leu.2012.119입니다. PMC 3496085. PMID 22552008.
18. ^ Winter GE, Buckley DL, Paulk J, Roberts JM, Souza A, Dhe-Paganon S, Bradner JE (2015-06-19). "신약 개발. 생체 내 표적 단백질 분해를 위한 전략으로서의 Phthalimide conjugation". 과학. 348 (6241): 1376년–1381년. doi:10.1126/science.aab1433입니다. ISSN 1095-9203입니다. PMC 4937790. PMID 25999370.
19. ^ Lu J, Qian Y, Altieri M, Dong H, Wang J, Raina K, Hines J, Winkler JD, Crew AP, Coleman K, Crews CM (2015-06-18). "BRD4를 효율적으로 표적으로 삼기 위해 E3 유비퀴틴 리가제 세레블론을 하이재킹". 화학 및 생물학. 22 (6): 755–763. doi:10.1016/j.chembiol.2015.05.009입니다. ISSN 1879-1301년. PMC 4475452. PMID 26051217.
20. ^ 멀라드 A (2019-03-06). "첫 번째 표적 단백질 분해제가 클리닉을 강타합니다". Nature Reviews Drug Discovery(네이처 리뷰 신약 개발). 18 (4): 237–239. 도:10.1038/d41573-019-00043-6. PMID 30936511.

더 읽을 거리[편집]

• Higgins JJ, Rosen DR, Loveless JM 등 (2000). 2015년 11월 17일에 확인함. ↑ "A gene for nonsyndromic mental retardation maps to chromosome 3p25-pter". 신경학. 55 (3): 335–40. doi:10.1212/wnl.55.3.335입니다. PMID 10932263. S2CID 19568703.
• 오타 T, 스즈키 Y, 니시카와 T, 외. (2004). "21,243 full-length human cDNAs의 완전한 시퀀싱 및 특성화". Nat. Genet. 36 (1): 40–5. doi:10.1038/ng1285입니다. PMID 14702039.
• Xin W, Xiaohua N, Peilin C, et al. (2008). "인간 정신 지체 관련 유전자 CRBN의 주요 기능 분석". Mol. Biol. 대표 35 (2): 251–6. 도:10.1007/s11033-007-9077-3. PMID 17380424. S2CID 5810442.
• Hu RM, Han ZG, Song HD, et al. (2000). "인간 시상하부-뇌하수체-부신 축에서 유전자 발현 프로파일링 및 전장 cDNA 클로닝". Proc. Natl. Acad. Sci. 미국 97 (17): 9543–8. Bibcode : 2000PNAS ... 97.9543H. 도:10.1073/pnas.160270997. PMC 16901입니다. PMID 10931946.
• Sowa ME, Bennett EJ, Gygi SP, Harper JW (2009). "인간 데유비퀴틴화 효소 상호작용 환경 정의". 세포. 138 (2): 389–403. doi:10.1016/j.cell.2009.04.042입니다. PMC 2716422. PMID 19615732.

외부 링크[편집]

• CRBN 단백질, 미국 국립 의학 도서관 의학 주제 제목(MeSH)의 인간
• PDBe-KB의 UniProt: Q96SW2(단백질 대뇌)용 PDB에서 사용할 수 있는 모든 구조 정보에 대한 개요입니다.

카테고리 : 

• 인간 염색체 3의 유전자