파골세포 억제하는 방제 '이지환' 여정자+묵한련으로 구성…갱년기 증상 방제도 도움

[한방생약]

<지난호에 이어서>
중국의 골다공증 관련 전통의학 처방
골다공증과 관련하여 주목할 만한 처방 중에 매우 간단하게 두 가지 생약으로 구성된 방제가 있는데 二至丸(이지환)이라고 하는 방제이다.

여정자(女?子)와 묵한련(墨旱? 한련초)으로 구성된 이지환은 wedelolactone, oleonuezhenide이라는 활성성분이 파골세포는 억제하고 골아세포는 촉진하며 canonical, noncanonical Wnt pathway, semaphorin pathway, BMP/Smad pathway 라는 경로를 조절하는 등의 다중적인 기능을 통해서 골다공증에 효과를 내는 것으로 여겨지고 있다. 

묵한련 활성성분인 wedelolactone은 골아세포의 증식과 활성은 강화하면서 파골세포의 생성과 활성은 억제함에 따라 난소절제술로 인한 골손실을 방지하는 것으로 나타났다. BMSC를 wedelolactone를 가하여 배양 시 조골세포 성숙의 바이오마커인 alkaline phosphatase (ALP)가 용량 의존적으로 증가하였으며 광물화 수치와 칼슘 침전도도 증가하였다. 

분자 수준에서 wedelolactone은 GSK3β의 활성을 직접 억제하고 GSK3β의 인산화를 강화하였으며 그 후 β-catenin, runx2 핵전이를 자극하였고, osteorix, osteocalcin, runx2와 같은 조골세포생성과 관련된 바이오마커가 증가하였다. 이러한 조골세포 활성과 골 신생 능으로 wedelolactone은 난소절제관련 골손실을 방지한다.

골관절 관련 wedelolactone의 기전을 종합하면 △Sema7A, 3A 신호경로 활성화 △BMP2/Smad1/5/8 신호경로 활성화 △β-catenin 핵내 이동으로 Wnt/GSK3β/β-catenin, runx2를 활성화하여 조골세포는 강화하고 RANKL/RANK/NF-κB, c-Fos/NFATc1는 억제하여 여정자와 함께 파골세포의 증식과 분화를 방지한다. wedelolactone이 너무 많으면 BMSC(골수줄기세포)에 세포독성을 나타낼 수 있는데 여정자를 동시 투여시 여정자의 oleonuezhenide가 Wnt/CK2α/β-catenin를 통하여 조골세포는 강화하고 Wnt5a/CK2α/ERK경로를 통해 wedelolactone의 세포 독성을 방지하는 시너지 효과를 나타낸다.

여정자의 기본적인 약리
(1) 강심작용, 통변작용, 자양작용: oleanolic acid에는 강심 이뇨작용이 있고, mannitol에는 완하작용이 있다. 다량의 glucose가 자양작용과 관계가 있는 것으로 생각된다.
(2) 간세포보호작용: oleanolic acid가 많이 들어있는 분획은 간조직에서의 글루타치온의 재생력을 높여줌으로써 CCl4에 의한 독성으로부터 간세포를 보호한다(in vivo, mouse)
(3) 항바이러스작용: oleuropine은 respiratory syncytial virus(RSV 호흡기 세포융합 바이러스)와 parainfluenza type3 virus(Para3)에 대하여 항바이러스작용을 나타내며 lucidumoside C, oleoside dimethyl ester, ligustroside도 Para3에 대하여 항바이러스작용을 나타낸다.
(4) 항산화작용: oleoside dimethylester와 oleuropine을 비롯한 secoiridoid 배당체는 자유 라디칼로 유도한 적혈구의 용혈에 대하여 강한 항산화작용을 나타낸다(in vitro).
(5) 돌연변이억제작용: oleanolic acid와 ursolic acid는 benzo[a]pyrene에 의한 돌연변이를 억제한다(in vitro).

한편 골다공증과 관련하여 여정자는 난소절제 랫트의 칼슘 밸런스를 조절하고 에탄올 추출물이 나이든 쥐의 골 밀화 과정을 개선함으로써 노년인 암컷 쥐의 칼슘 균형과 뼈 대사를 향상시킨다는 것을 보여주었다. 여정자의 활성성분으로 salidroside, specnuezhenide, nuezhenide G13, oleonuezhenide, ligustroflavone이 있으며 BMP2, runx2의 활성을 통해 조골세포의 성장과 골생성을 촉진한다.

묵한련은 단맛과 신맛, 찬 성질이 있고 음기(淫氣)를 길러 신장(腎臟)을 보하면서 이롭게 하고 간의 음액을 보하는 효능이 좋으므로 특히 음이 부족하고 열이 있는 사람에게 적합하다.

묵한련을 간신을 보하는 여정자와 배합하면 약력이 증가한다.

그 밖에 골다공증에 도움되는 생약은 <표>와 같다.

갱년기와 골다공증 및 관련 방제
한방에서는 뼈의 생장과 발육 및 쇠약이 신기(腎氣)와 신정(腎精)의 많고 적음과 밀접하다고 보았으며 나이가 들면서 신정이 감소하게 된다. 

'황제내경'에 의하면 "남자는 56세가 되면 뼈가 쇠하기 시작하고 여자는 49세가 되면 폐경이 되면서 뼈가 약해진다"고 하였다.

현대의학에서도 50세 이상의 여성들은 폐경 시 에스트로겐의 손실 때문에 골다공증에 걸리기 쉽다. 과거에 남성들은 여성들이 폐경 후 수년 동안 겪는 골량의 급격한 손실을 경험하지 않았기 때문에 남성 골다공증에 대한 관심이 적었으나 수명이 연장됨에 따라 황제내경에서처럼 56세가 넘어가면 특히 65세에서 70세 사이에 남성 또한 여성과 동일한 비율로 골량을 잃고 골절에 노출되기 쉬우므로 관심을 기울여야 한다. 남성들의 골다공증은 성호르몬 테스토스테론의 낮은 수치에 기인한다. 

한방이론상의 골다공증의 원인들은 아래와 같다.

보통 골다공증 하면 신정을 보하는 약이 우선적으로 떠오르지만 신정을 보하는 약과 함께 갱년기 증상에 사용되는 한방방제들이 골다공증에도 도움이 된다. 

(1) 평소에 위가 허약하고 근골이 약하며, 걱정이 많고 정신이 불안정하여 가슴이 메어진 것처럼 답답하고 숨이 차고 두근거리기도 하는 사람. 목에 무언가 걸린 느낌이 있고 소변도 시원하지 않은 사람이라면 반하후박탕을 사용한다. 

- 예: 비타민B군+비타민D, 마그네슘, 칼슘, 비타민K2+반하후박탕

(2) 반하후박탕을 사용할 사람보다 체격이 단단하고 대소변이 시원하지 않고 불면, 신경과민으로 상기가 잘되고 스트레스가 쌓여서 어깨결림, 심하부 팽만감, 심하면 협심증 같은 경련성 발작도 일어나는 사람. 몸이 무겁고 피곤한 사람은 시호가용골모려탕을 사용한다. 

- 예: 간장약+항산화제+프로바이오틱스+오메가3+시호가용골모려탕과 함께 칼슘, 마그네슘, 비타민D, 비타민K2

(3) 얼굴에 상열감, 초조, 불면 경향, 조급한 사람은 황련해독탕을 고려한다. 미래창조과학부와 한국한의학연구원의 연구에서 황련해독탕을 발효시켜 난소를 적출해 폐경기를 유도한 쥐(Rat)에게 경구 투여한 결과 무처치 정상군에 비해 골밀도와 골량 감소를 각각 52%와 31% 개선시키는 것으로 나타났다. 

파골세포의 활성화와 관련 있는 세포 실험 및 기전연구에서 황련해독탕 발효물질이 파골세포의 활성화에 관여하는 신호전달 단백질의 활성을 억제함으로써 파골세포의 형성을 억제하는 것으로 나타났다. <다음호에 계속>