ALS 돌파구: 새로운 DNA 치료로 마비를 지연시킬 수 있음

[이매진]

ALS 돌파구: 새로운 DNA 치료로 마비를 지연시킬 수 있음

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ALS Breakthrough: New DNA Treatment Could Delay Paralysis

ALS 돌파구: 새로운 DNA 치료로 마비를 지연시킬 수 있음

주제:알츠하이머마비UCSD

캘리포니아 대학교 - 샌디에이고 2023년 5월 12일

근육 섬유와 운동 뉴런 사이의 연결을 보여주는 그림으로, 후자는 결정적인 단백질에 의존하여 수축 신호를 생성하고 섬유에 보내 움직임을 유발합니다. ALS와 같은 일부 질병에서는 이러한 단백질이 손실되고 뉴런이 죽으며 마비가 발생합니다. 크레딧: 체세포 운동 센터

생쥐와 인간을 대상으로 한 연구에서 유전자 조작 약물이 중요한 단백질 수준을 보충하여 운동 뉴런의 기능을 보존하는 것으로 밝혀졌습니다. 특히 이 기능이 일반적으로 손상되는 근위축성 측삭 경화증과 관련된 이 돌파구는 잠재적으로 임상 시험을 위한 길을 열 수 있습니다.

근위축성 측삭 경화증(ALS)의 거의 모든 경우와 모든 알츠하이머 병(AD) 및 전측두엽 치매 사건 의 절반 정도에서 TDP-43으로 알려진 단백질이 세포핵의 일반적인 위치에서 잘못 배치됩니다. 이러한 변위는 근육 수축과 운동에 필수적인 뉴런의 재생과 근육 섬유와의 연결 유지에 필수적인 단백질인 stathmin-2의 손실을 초래합니다.

사이언스 저널에 게재된 연구에서 캘리포니아 샌디에이고 의과대학의 의학 , 신경과학, 세포 및 분자 의학 석좌 교수인 Don Cleveland 박사가 이끄는 연구원 그룹은 stathmin-2의 손실을 되돌릴 수 있음을 밝힙니다. 이것은 단백질을 암호화하는 RNA 의 정상적인 처리를 회복시키는 특수하게 조작된 DNA 약물을 사용하여 달성되었습니다 .

"마우스 모델을 사용하여 이러한 인간 질병에서와 같이 stathmin-2 인코딩 RNA를 잘못 처리하도록 설계했습니다. 우리는 이러한 디자이너 DNA 약물 중 하나를 뇌와 척수를 둘러싸고 있는 유체에 투여하면 전체적으로 정상적인 stathmin-2 수준을 회복한다는 것을 보여줍니다. 신경계”라고 Cleveland는 말했습니다.

UC 샌디에고 의과대학의 의학, 신경과학, 세포 및 분자 의학 석좌 교수인 Don Cleveland 박사는 신경퇴행성 질환을 연구한 공로로 세계에서 가장 많이 인용되는 연구자 중 한 명입니다. 크레딧: Erik Jepsen, UC San Diego

클리블랜드는 ALS, 알츠하이머병, 헌팅턴병 및 암을 포함하여 노화 인간 신경계의 많은 퇴행성 질병과 관련된 유전자를 켜거나 끄는 역할을 하는 디자이너 DNA 약물의 개념을 개발한 것으로 널리 알려져 있습니다.

여러 디자이너 DNA 약물이 현재 여러 질병에 대한 임상 시험에 있습니다. 그러한 약물 중 하나는 척수성 근위축증이라고 하는 소아 신경퇴행성 질환을 치료하기 위해 승인되었습니다.

새로운 연구는 ALS, 알츠하이머병 및 기타 신경퇴행성 질환과 관련된 단백질인 TDP-43의 역할과 손실에 관한 클리블랜드와 다른 사람들의 지속적인 연구를 기반으로 합니다. ALS에서 TDP-43 손실은 골격근의 수축을 자극하고 유발하는 운동 뉴런에 영향을 주어 골격근을 퇴화시켜 결국 마비를 초래합니다.

“거의 모든 ALS 사례에서 많은 단백질을 암호화하는 RNA 중간체의 성숙에 기능하는 단백질인 TDP-43이 응집됩니다. 감소된 TDP-43 활동은 모터 뉴런과 근육의 연결을 유지하는 데 필요한 단백질인 RNA를 암호화하는 stathmin-2의 오조립을 유발합니다.”라고 Cleveland는 말했습니다.

“stathmin-2가 없으면 운동 뉴런이 근육에서 분리되어 ALS의 특징인 마비를 유발합니다. 이제 우리가 발견한 것은 디자이너 DNA 약물로 TDP-43 기능을 모방하여 포유류 신경계에서 정확한 stathmin-2 RNA와 단백질 수준을 복원할 수 있다는 것입니다.”

구체적으로, 연구원들은 인간 STMN2 유전자 서열을 포함하도록 쥐의 유전자를 편집한 다음 특정 RNA 분자에 결합할 수 있는 DNA 또는 RNA의 작은 조각인 안티센스 올리고뉴클레오티드를 주입하여 단백질을 만드는 능력을 차단하거나 최종 RNA가 조립되는 방식을 변경했습니다. 뇌척수액으로. 주사는 STMN2 pre-mRNA 오처리를 교정하고 TDP-43 기능과 완전히 독립적인 stathmin-2 단백질 발현을 복원했습니다.

Cleveland는 “우리의 연구 결과는 우리의 디자이너 DNA 약물을 사용하는 환자의 stathmin-2 단백질 수준을 유지함으로써 ALS의 마비를 지연시키는 임상 시험의 토대를 마련했습니다.”라고 말했습니다.

참조: Michael W. Baughn, Ze'ev Melamed, Jone López-Erauskin, Melinda S. Beccari, Karen Ling, Aamir Zuberi, Maximilliano Presa, Elena의 "STMN2 숨겨진 스플라이스-폴리아데닐화 메커니즘 및 TDP-43 단백병증에 대한 교정 " Gonzalo-Gil, Roy Maimon, Sonia Vazquez-Sanchez, Som Chaturvedi, Mariana Bravo-Hernández, Vanessa Taupin, Stephen Moore, Jonathan W. Artates, Eitan Acks, I. Sandra Ndayambaje, Ana R. Agra de Almeida Quadros, Paayman Jafar- nejad, Frank Rigo, C. Frank Bennett, Cathleen Lutz, Clotilde Lagier-Tourenne 및 Don W. Cleveland, 2023년 3월 16일, Science .
DOI: 10.1126/science.abq5622