[정보글] 8인자-골밀도 의혹 이제 제발 멈춰!

[안창민2]

막간 – 혈우병 환자의 골밀도

안녕하세요? 원래 이번 칼럼은 non- factor약물에 대해서 준비했었습니다. 그런데 한국코헴회 대전충남지회장으로서 이번에 헤모라이프와 함께 춘계포럼을 진행하며, 많은 환우 분들께서 혈우병환자 – 특히 8인자 환자의 골밀도에 대해서 많이 관심을 갖고 걱정 하고 있음을 느꼈습니다. 그래서 지난번 준비했었던 2편 factor약물과 준비중인 3편 non-factor 약물 막간을 이용해서, 8인자와 골밀도 관련 내용을 준비해보았습니다.

골밀도는 쉽게 말해서 뼈가 얼마나 단단하게 결합하고 있는가 하는 척도 입니다. 뼈 하면 칼슘을 떠올리실텐데 바로 뼈 안에서 그 칼슘(과 인)의 밀도가 얼마나 조밀한가를 골밀도라고 합니다. 골밀도가 높을수록 뼈의 구조가 치밀하고 단단해서 외부 충격에도 쉽게 부러지거나 깨지지 않습니다.

그런데 이 뼈가 항상 똑같이 유지가 되는게 아니고, 뼈를 새로 형성시키는 조골세포가 있고 뼈를 부셔서 칼슘으로 분해시키는 파골세포 가 있습니다. 만약에 우리 몸에서 칼슘이 필요하다면, 파골세포가 더 작용해서 뼈를 녹여서 칼슘을 만들어 혈액으로 공급하고, 혈액에 칼슘이 남으면 조골세포가 작용해서 뼈를 만드는 방식으로 작동합니다. 여기서 RANK / OPG 를 알아두셔야 뒤의 혈우병과 골밀도 주제를 이해 할수 있습니다. RANK는 쉽게말하면 파골세포를 더 활성화 시켜서 뼈를 부수는 역할을 하고, OPG는 반대로 파골세포를 억제해서 뼈의 파괴를 막습니다.

           안타깝게도 혈우병 환자들은 골밀도가 기준보다 대체로 낮은 경우가 많습니다. 여러가지 이유가 있겠지만, 제일 큰 원인은 잦은 관절 출혈입니다. 출혈이 되면 관절에 염증이 생기고 염증이 뼈를 부수는 파골세포를 활성화 하기 때문에 골밀도가 낮아집니다. 또, 낮은 활동량도 중요한 원인이 될 수 있습니다. 보통 저희 환우들은 출혈이 걱정돼서 바깥활동이나 운동을 적게 하는 경우가 많습니다. 그런데 기계적인 자극(운동,스트레칭)으로 뼈를 만드는 조골세포가 활성화 되기때문에, 활동량이 적으면 조골세포의 활성이 적어서 골밀도가 낮아질수 있습니다.

                     그런데 지금 이슈가 되고 있는 내용은, 혈우병환자의 골밀도 감소에 가장 큰 영향을 주는 이 두가지 요인 이외에 혈액응고인자 8인자(factor) 자체가 골밀도에 영향을 줄수있는가 하는 점입니다. 8인자 자체가 골밀도를 높인다면 8인자를 대체하는 약물 – 예를들면 헴리브라같은 non-factor 약물들이 골밀도를 낮출수도 있다는 말이기 때문입니다.

           뼈를 부수는 파골세포를 돕는 RANK와 파골세포를 방해하는 OPG를 간략히 설명 드렸었죠? 그런데 8인자 자체가 골밀도를 높일수 있다는 근거는 8인자가 OPG를 활성화시키고 RANK를  비활성화 시키는 것을 근거로 합니다. 연구에 따르면 8인자 자체가 OPG를 활성화 시켜서 뼈의 파괴를 억제하고, RANK는 비활성화 시켜서 2중으로 뼈의 파괴를 억제 합니다. 그래서 혈우병 환자는 8인자가 부족하니까 뼈의 파괴가 잘돼서 골밀도가 낮아질것이다 라는 가정입니다.

그런데 이 연구는 생체환경에서 한게 아니라 실험실 단계의 유리접시 위에서 진행했다는 한계가 있습니다.  후속 연구들이 많이 나왔고, 실제 혈우병 환자들을 대상으로 한 다른 연구들에 따르면 8인자 자체가 골밀도에 결정적인 영향을 준다면, ①8인자가 충분한 9인자 혈우병 환자들은 골밀도가 정상이어야 하는데 9인자 환자도 8인자 환자만큼 골밀도가 낮은 점, 그리고 ②혈우병환자의 NTX CTX수치가 높지 않음을 설명할 수 없습니다.

뼈 파괴마커 NTX와 CTX는 뼈가 파괴될때 나오는 물질인데, 간략히 설명드리자면

1. 가정 : 혈우병 환자는 8인자가 부족해서 뼈형성도 안되고(OPG 활성이 줄고), 뼈손실이 늘어나서(RANK비활성이 안돼서) 골밀도가 낮을 것이다.

2. 그렇다면 혈우병 환자들은 8인자가 부족해서 뼈가 자꾸 파괴되니까 뼈가 파괴될때 나오는 NTX와 CTX 수치가 높을 것이다.

3. 그런데, 혈우병 환자의 NTX와 CTX 수치가 정상이다 (뼈 파괴가 많이 없었다)

4. 그러므로 실험실 단계에서는 8인자가 OPG/RANK에 영향을 줘서 혈우병 환자들의 뼈가 잘 파괴 될것처럼 생각되지만, 실제로 혈우병 환자들을 조사해보니까 뼈가 파괴된 흔적(NTX,CTX)이 없었다.

5. 따라서 8인자가 실제 사람 인체에서는 RANK/OPG에 작용을 안하거나 미미하게 작용하여 골밀도에 큰 영향이 없을 것이다.

추측 할수 있습니다.

이렇듯 실험실의 유리접시 위에서 진행하는 연구는 좋은 아이디어를 제공할 수 있지만, 생체환경에서의 결과와 완전히 다를 수 있습니다. 왜냐하면 실험실에서는 내가 연구하려고 하는 단백질이나 약물만 가지고 결과를 도출하지만, 생체 내에서는 너무 다양한 단백질과 물질들이 상호작용하고 수송경로도 다양하기 때문입니다.

예를들어서, 탈리도마이드라는 약물이 1950년대에 임산부들의 입덧약으로 개발 되었습니다. 실험실 유리접시 위에서는 문제없이 아주 성공적이었고, 동물실험단계에서도 아무런 문제가 없었습니다. 하지만 정작 그 약이 시장에 출시되어 사람들에게 투약되자, 심각한 기형아를 유발해서 사회에 큰 혼란과 충격을 준 적이 있습니다.

           사실 8번응고인자가 골밀도에 영향을 준다는 내용은 최근에 나온 이야기는 아닙니다. 제가 이번 칼럼을 준비하면서 많은 연구들을 찾아서 읽어봤는데요, 8인자가 RANK/OPG에 관여한다라는 내용이 제일 처음 나온건 2009년 입니다.( Factor VIII-von Willebrand Factor Complex Inhibits Osteoclastogenesis and Controls Cell Survival - Marc Baud’huin, Laurence Duplomb, Stephane Teletche, Celine Charrier, Mike Maillasson,Marc Fouassier, and Dominique Heymann) 그런데 이 논문이 동물이나 사람을 대상으로 진행한 연구도 아니고, 혈우병 연구를 목적으로 한 연구도 아닙니다. “생화학” 저널에 실린 분자-단백질 수준에서 8인자 단백질이 OPG/RANK 수용체에 잘 붙더라 하는 2009년에 발간된 실험실 단계의 연구인데, 20년 가까이 된 지금 시점에 와서 이렇게 이슈가 되고 있는건지 개인적으로 정말 신기합니다.

HAVEN3 연구에서 70주 이상 non-factor 약물을 투약했을때 유의미한 OPG/RANKL 비율이 차이가없었다는 도표.(파란점선의 기울기가 없습니다)

앞서 말씀드린것 처럼 사람을 대상으로 한 임상에 기반하여 9인자 환자의 골밀도가 낮은점, NTX/CTX 수치가 정상인점 등 8인자의 골밀도에 영향이 결정적이지 않다는 증거들이 있습니다. 게다가 non-factor 약물 헴리브라를 개발한 로슈에서도 이런 골밀도 이슈를 의식한건지 HAVEN3 연구에서 헴리브라를 사용해서 실험실 단계가 아닌 혈우병 환자들을 대상으로 대규모 임상을 진행했고, non-factor약물을 사용해도 OPG/RANKL 비율에 영향이 없었음을 밝혔습니다.

           물론 8인자가 영향을 주는 부분도 분명히 있었습니다. 골밀도 관련은 아니지만, 쥐 실험에서 8인자 자체가 관절 내 철(Fe) 대사를 촉진해서 관절출혈로 생긴 염증을 좀 더 빨리 제거하고 만성화를 막는다는 동물실험 연구가 있습니다. 하지만 환자로서의 경험에 비추어, 그리고 이번 칼럼 자료를 조사하면서 느낀점은 혈우병 환자가 유지요법(예방요법)을 충실히 실행하고 적정응고인자수치를 유지해서 관절출혈을 애초에 막는게 골밀도든 관절염증이든 제일 중요하다고 생각합니다. 그래서 저런 8인자의 철 대사 연구가 학술적으로는 의미가 있을지 몰라도, 예방요법이 제일 중요한 우리 환자들에게 얼마나 실질적인 의미가 있나 싶은 생각은 듭니다. 물론 우리 환우들이나 의료진이 항상 관심을 가지고 관련 연구들을 지켜보는 것은 매우 중요 하다고 생각합니다.

           아무튼 골밀도와 관련된 이슈뿐만 아니라 다른 최신 연구들에 당연히 눈과 귀를 열고 관심을 갖되, 8인자가 골밀도에 직접 영향을 미친다는 확실한 근거가 있는 연구가 나오는게 아니라면, 앞으로 골밀도와 관련해서 과장되고 왜곡된 정보들로 인해서 환우사회에 혼란이 없었으면 좋겠습니다. 그리고 이 칼럼을 통해서 우리 환우 여러분, 특히 non-factor 약물을 사용하는 어린 아이들의 부모님들께서 걱정을 좀 덜었으면 하는 바램입니다.

감사합니다 ^^ 궁금한점은 언제든 댓글 남겨주세요 

[봄날]

비전문가가 읽어도 이해하기 쉽게 잘 정리해 주셔서 감사합니다. 환우 입장에서 확실한 예방요법이 가장 중요하다는 점을 여러 학술자료들을 바탕으로 서술해 주셔서 양육자로써 마음이 놓입니다. 막연하게 여겼던 골밀도의 개념도 잘 풀어 써 주셔서 앞으로 자료를 찾아볼 때에도 많이 참고가 될 것 같습니다. 무엇보다 친절하지만 정확한 근거로 설명해 주셔서 신뢰가 갑니다. 다시한번 시간 내어 정보 나눠주셔서 감사해요!

[수정과]