B형 간염 치료 어디까지 발전했나?(부제: B형 간염 정복! 드디어 끝이 보인다 !!)

[안수열 - 내과의사]

B형 간염 치료 어디까지 발전했나?
(부제: B형 간염 정복! 드디어 끝이 보인다 !!)
 
최근 몇년 동안은 간학회에서든 매스컴에서든 B형 간염 치료에 대한 새로운 정보가 없었던게 사실입니다. 그렇다고 전혀 새로운 B형 간염에 대한 치료에 있어 진전이 없었던건 아니구요… 올해들어 지난 몇해~ 몇십년동안 연구되어 왔었던 결과들이 속속 어느 정도 완성단계에 들어서인지 발표되고 있어 오늘 우리 환우분들께 지금까지의 연구성과와 향후 B형 간염의 추이에 대해서 최근 발표자료를 모아서 요약하였습니다.

1.  B형 간염 치료 현재 어디까지 왔나?  

지금까지 B형 간염 치료제로써 남아 있는 약들이 비리어드나 바라크루드, 페그 인터페론등을 들 수 있지만 실제적으로 바이러스를 완전히 박멸할 정도의 강력한 치료제라고 말할 수 없는 것은 잘 알려진 사실입니다.

그 이유는 B형 간염 바이러스(이하 HBV) 가 혈액에서 간세포로 들어오면 cccDNA라는 매우 안정적인 구조를 갖는 DNA로 변해서는 간세포 핵안에서 지내면서 끊임없이 새로운 HBV를 천문학적 수만큼 생산하는 틀(주형)로써 장기간 보존되어 있기 때문입니다. 이 cccDNA는 현재의 어떤 치료제로도 없앨 수 없기 때문에 만성간염이 지속되는 주요한 원인입니다.

그리고 B형간염 치료제를 만드는데 가장 큰 걸림돌은 HBV가 너무 작기도 하지만(실제적으로 인간에게 바이러스 감염을 일으키는 바이러스중 가장 작다고 알려져 있음) 실험실에서 HBV를 배양하는 방법이 없었기 때문입니다. 그런데 최근에 (2012년) HBV가 혈액에서 간세포로 들어와서 간염을 일으킬 때 반드시 거쳐야만 하는 문(수용체라고 부릅니다)이 발견되었습니다. 그 결과 실험실에서 사람 몸과 같은 환경을 인위적으로 만들어서 즉 HBV를 그 수용체를 통해서 들여보낸 후 어떻게 간안에서 바이러스가 간염을 일으키는지 또 어느 단계에서 간염바이러스가 복제되는지 그 기전을 비로소 알게 되었습니다.

이와같이 B형 간염의 발생기전과 복제기전이 밝혀짐에 따라 대량의 신약들을 간단하게 만들 수 있게 되었고 신약에 대한 평가도 간단하게 이루어지게 되어 향후 B형 간염 치료의 완치를 가져올 신약들의 등장이 가능하게 되었습니다.  

2. B형 간염바이러스(HBV)는 어떻게 복제되는가?

1) B형 간염 바이러스는 어떻게 생긴 놈인가?

앞에서도 설명했지만 지구상에서 가장 작은 바이러스라고 합니다. 바이러스 직경이 42 나노미터인데 나노라는 것은 과거에 아주 먼지같이 작은 입자를 그냥 나노라 했습니다. 더 정확히 말하면 머리카락의 1/50000이고 미터(m)로 따지자면 10억분의 1 미터이니까 거의 먼지 수준이라고 보는게 맞겠지요. 우리가 현미경으로 겨우 보는 세균들의 1/1000정도 수준이니까 얼마나 작은 존재입니까....    

이 작은 HBV를 더 자세히 보면 이중가닥의 게놈 DNA가 제일 안에 있고 그 DNA 주변을 캡시드(capsid)단백질이 빽빽이 둘러싸고 있고 또 외피(surface)단백질이 캡시드 단백질 주변을 감싸고 있는 형태로 존재합니다. 

2) 복제(번식)는 어떻게 이루어지는가?

혈액에 있던 HBV가 간세포로 들어가면 먼저 외피를 벗어버리고 캡시드 형태로 세포질에 있다가 핵안으로 들어가기 직전에 캡시드가 벗겨지면서 제일 안에 있던 게놈 DNA만 핵안으로 들어갑니다. 핵 안으로 들어가면 앞에서 말한대로 cccDNA로 전환됩니다. 이 cccDNA는 자기와 똑같은 바이러스를 만들어 내는 틀(주형)이 되는데 일단 만들어진 cccDNA는 매우 안정적으로 보존되기 때문에 간세포의 핵내에서 장기간 보존되다가 복제를 시작하면 cccDNA는 pregenomic RNA라는 RNA로 일단 바뀌게 되고 이 RNA를 주형으로 재차 반복해서 새로운 HBV를 만들어 간세포에서 혈액으로 다시 내보내게 됩니다. 
(** 더 이상의 복잡한 복제 기전은 환우분들께서 이해하기에는 어려울 수 있어 여기까지만 기술하겠습니다)

하지만 이런 복제 과정중에 새로이 만들어진 바이러스중에는 게놈 DNA와 캡시드를 가진 42 nm의 정상적인 HBV만 있는게 아니라 유전자와 캡시드가 없고 겉의 외피단백질만 있는 42 nm보다 훨씬 적은 크기의 속이 빈 땅콩같은 HBV가 있어 이것이 문제가 됩니다. 이들의 숫자는 정상 HBV 보다 수천배 더 많고 B형 간염의 표면항원(HBs Ag)으로써 검사에서 측정되지만 이것이 B형 간염바이러스를 제거하기 위한 우리 몸의 면역체계를 지치게 만들고 못쓰게 만들어 결국은 면역 불능의 상태로 만드는 못된 역할을 합니다. 면역 불능으로 인해 만성간염이 시작되는 것입니다.

3) HBV의 간세포 진입 수용체 발견 !  

B형 간염 바이러스가 간으로 침입할 때 간세포의 세포막에 NTCP라는 단백질이 있는데 이 단백질이 바로 간염 바이러스가 간으로 들어가는 문(수용체)이라는 것이 최근에 밝혀졌습니다. 이것은 콜롬부스가 신대륙을 발견한 것에 버금가는 간염역사에 대단한 발견입니다. 과거에는 이 수용체를 통해서 간에서 혈액으로 아니면 혈액에서 간으로 나트륨이나 담즙이 들어가고 나가는 단순한 수용체로 알았었는데 2012년에 “얀” 이라는 사람이 이 수용체가 바로 B형 간염 바이러스가 간으로 침입하는 문이라는 것을 알게 된 것입니다.
이 연구업적으로 인해 HBV가 간으로 침입해서 cccDNA를 형성하고 새로운 HBV를 끊임없이 만들어 내는 기전을 알게됨으로써 이 기전을 차단하면 간염을 극복할 수 있는 가능성을 갖게 된 것입니다. 실제적으로 지금 이 수용체를 차단해서 HBV가 간으로 침입하는 과정을 차단하는 신약개발이 비약적으로 가속화되어 B형 간염의 완전정복이 눈앞에 왔다고 해도 과언이 아닙니다.     

3. 현재 B형 간염 치료제

1) B형간염의 치료목표
HBV를 간에서 거의 박멸시켜서 다시는 간염이 재발하지 않는 그런 상태를 장기간 유지하는 것이 실제적으로 임상에서 할 수 있는 목표입니다. 이런 상태가 되면 혈액검사상 HBV DNA(B형 간염 바이러스 유전자)가 음성이면서 B형 간염 표면항원(HBs Ag)이 음성이 되고 거기다가 욕심을 더 내면 B형 간염 표면항체(Anti HBs)의 양성까지는 아니더라도 항체역가의 증가소견들이 나타납니다.

HBs 항원이 음성이 되었다는 것은 간안의 cccDNA가 거의 없어졌다라는 것을 의미하고 표면항체가 양성이라는 것은 우리 몸의 면역체계가 더 이상의 B형 간염발생을 생기게 하지 않도록 해서 B형 간염으로부터 완전히 벗어난 것을 의미합니다.  

2)  역전사효소 억제재 
현재 경구용으로 사용되는 B형 간염 치료제는 “핵산유도체”로써 간안의 cccDNA로부터 만들어진 pregenomic RNA가 캡시드 안에서 중합효소라는 것에 의해서 HBV DNA로 바뀔 때 만들어지는 DNA가닥에 약제를 끼어 넣어서 정상적인 DNA가 만들어지는 것을 방해하는 약들입니다. 이렇듯 바이러스 복제를 방해하는 것으로만은 HBV를 완전히 배제할 수 없고 또 간안에 cccDNA가 남아 있는 한 B형 간염이 완전히 정복되기는 어려워 장기 복용이 불가피한 이유가 거기에 있는 것입니다.

아시다시피 1세대 약제인 제픽스나 헵세라는 투약중에 내성율이 높아 치료 중단한 예들이 많았고 이후에 나온 2세대 약제인 바라크루드나 비리어드 정도가 그나마 장기간 복용해도 약제 내성이 없으면서도 지속적으로 바이러스 억제 성적이 좋습니다.

최근 비리어드의 항바이러스효과에 대한 흥미로운 연구가 발표되었는데 기존의 핵산 유도체들에 비해 장기간 비리어드를 복용한 환자들에서 HBs항원 농도가 타 약제에 비해 현저히 낮다라고 보고가 되었습니다. 또 바라크루드나 제픽스 같은 약제보다는 헵세라와 비리어드 같은 약들에서는 면역기능 활성을 돕는 인터페론의 혈중농도가 높다라는 연구결과도 발표되어 비리어드는 HBs항원 역가도 낮추고 환자 몸의 면역기능도 높혀주는 기능이 있음을 발표했습니다. (비리어드 회사 선전은 절대 아닙니다! )

3) 페그 인터페론
인터페론은 항바이러스 효과를 가지고 있는 대식세포(마크로파지)나 자연살해세포(NK 세포)를 활성화시키는 면역조절작용이 있어 오래전부터 만성간염치료에 사용되어 왔습니다. 주사치료라는 단점이 있고 또 일주일에 3회, 6개월 치료를 해야하는 번거로움이 문제가 되었었는데 최근에는 인터페론에 폴리에틸렌글리콜(PEG)을 덧붙혀 반감기를 길게 함으로써 일주일에 한번만 주사하도록 개량되고 치료기간도 48주로 늘려서 치료효과를 높혔습니다.

핵산유도체와는 달리 혈중 HBV DNA 저하율은 높지 않지만 치료종료후에도 항바이러스효과가 계속 지속되고 인터페론 자체가 간안의 cccDNA에 직접 작용해서 바이러스 억제작용을 가지므로 HBs 항원의 음성 가능성이 핵산유도체에 비해 훨씬 더 높다라는 장점을 가지고 있습니다.

최근에 인터페론의 cccDNA에 대한 새로운 면역작용기전이  더 자세히 밝혀짐에 따라 이 연구를 토대로 신약개발이 이어질 것으로 기대되고 있습니다.

4) 병용요법의 가능성  
B형 간염의 치료성적을 향상시키기 위해서 핵산유도체와 페그 인터페론 병용치료가 세계적으로 시도되고 있습니다. 
병용치료중에는 전반적으로 항바이러스 효과가 각각 단독치료에 비해서 훨씬 더 좋은 결과를 보였지만 HBs 항원 음성율은 인터페론 단독보다 훨씬 더 좋았다라는 연구결과는 없는 실정입니다. 

그런데 최근 병용치료군에서 각각의 단독치료군보다 HBs 항원 음전율이 더 높았다라는 연구결과가 발표되어 주목을 받고 있습니다. 테노포비어 단독 120주 투여군에서 HBs 항원 음전율이 0%, 페그인터페런 단독 48주에서는 2.8%에 비해 인터페론 - 비리어드 48주 병용치료후 24주 경과 검사에서 9.1%의 HBs 항원 음전율을 보고되었습니다.
이 연구결과를 볼 때 병용치료에서 비리어드의 역할이 어떠했는지는 향후 더 연구되어야 할 것 같습니다. 

 4. 새로운 B형 간염 치료제의 개발 필요성   

앞에서도 수차례 말했듯이 기존의 핵산 유도체와 인터페론만으로는 B형 간염 완치가 어렵다는 것을 알게 되었기 때문에 10여년전부터 완전히 새로운 프로세스를 표적으로하는 신약개발이 세계적으로 진행되고 있었습니다.
앞의 그림에서도 보았듯이 바이러스에 직접 작용하는 항바이러스제( Direct-acting antiviral agents)와환자의 면역력을 향상시켜서 바이러스를 박멸하자는 Host-targeting  antiviral agents 2 가지 전략을 가지고 간내 cccDNA 박멸에 궁극적인 치료목표를 두고 있습니다.

1) Direct- acting antiviral agents(DAAs)  : 바이러스를 표적으로 하는 치료약 

B형 간염 바이러스(HBV)의 외피를 구성하는 표면항원중 분자량이 가장 큰 LHBs 항원에는 pre S1이라 부르는 영역이 있는데 이 곳은 간세포 표면 수용체인 NTCP와 결합해서 HBV가 간세포내로 침입하는데 필수적인 곳입니다.

이 pre S1 영역의 일부를 인공적으로 합성한  Myrcludex B라는 약은 간세포의  NTCP에 먼저 강하게  결합하게끔 해놓으면 나중에 HBV가 NTCP에 더 이상 결합을 못하도록 방해해서 결국 HBV가 간으로 침입을 못하게 완전히 차단하는 정말 꿈 같은 약이라고 할 수 있습니다.

그리고 간이식이나 신장 이식한 환자에게 널리 알려져 있는 사이크로스포린(Cs A)이라는 면역억제재 도 NTCP와 결합해서  HBV 침입을 억제한다고 알려져 있고, 간암세포주인  HepG2에 NTCP를 강제로 발현시켜서 Myrcludex B와 같이  NTCP에 미리 결합시켜 HBV 침입을 저해하는 저분자량의 약제, 또 HBV의 LHBs 항원에 특이적으로 결합시켜서 HBV 침입을 저해하는 약제 등등이 많이 개발중에 있습니다.

이러한 약제의 필요성은 기존의 간이식 공여자에서 제외되었던 B형 간염 환자나, 간염환자가 암에 걸려 면역억제재나 항암 치료를 받야야 하는 경우, 또 간염이 재활성되어 중증 간질환으로 악화중에 있는 환자등등에 간염의 방어뿐만 아니라 간질환의 재활성 확산을 저지할 수 있는 가능성이 높은 약으로 기대되고 있습니다. 

2) 강력한 핵산 유도제( 비리어드 개량신약, 베믈리디, TAF)

현재 제픽스, 헵세라, 바라크루드, 비리어드, 세비보, 레보비르 등 6종류의 핵산 유도제가 B형 간염치료제로써 사용되고 있지만 최근 이 약제들보다 약효가 높고, 약물동태학적으로 발전된 신약들이 속속 개발중에 있습니다.

대표적으로 비리어드를 예로들면
비리어드의 반감기는 24초인데 비해 개량신약인 베믈리디(TAF) 반감기는 90분으로 현저히 연장됨으로써 혈액내에서 바로 대사(분해)되지 않고 오랫동안 안정성을 유지할 수 있게 되었습니다. 이것은 기존의 비리어드는 반감기가 너무 짧다보니 약을 복용하마자 거의 대부분이 혈액에서 분해되어 약의 일부 만 간으로 들어가는데 일단 분해되어 혈액으로 흘러들어가더라도 간으로 들어가는 부분이 있어야하겠기에 약의 분자량이 많아야 한다는 단점이 있었고 그러다보니 300mg이라는 고용량으로 크게 만들지 않으면 안되었던 것입니다.

그리고 간으로 가지않고 혈액으로 빠져나간 비리어드 성분은 신장으로 가서 신장염을 일으키고 골밀도를 감소시키는 부작용으로 작용하게 된 것입니다.
그래서 개량신약인 베믈리디(TAF)는 반감기가 길어서 혈액에서 거의 분해되지 않는 상태로 간으로 대부분 흘러 들어가다보니 기존의 비이러드 300mg보다 훨씬 적은 25mg으로도 비리어드보다 더 약효가 뛰어나면서 신장염이나 골밀도에 영향을 주지 않는다고 알려져 있습니다.    

3) 캡시드 집합저해제 (Capsid assembly inhibitor)
B형 간염 복제기전중  pregenomic RNA에서 캡시드를 형성하는 과정을 차단하는 약제입니다.
대표적으로 GLS4를 들 수 있는데 이 약은 바이러스 복제 cycle에 비정상적인  HBV 코아 입자를 집합하도록 유발해서 HBV 복제를 억제하는 약입니다.
 
4) cccDNA 표적약제
간세포내에서 cccDNA를 제거하는 것은 B형 간염치료의 궁극적인 목표입니다. 그래서 cccDNA만 골라서 파괴하는 방법을 연구하였는데 cccDNA에만 존재하고 환자의 염색체에는 존재하지 않는 수십개의 DNA염기배열을 알아내어서 절단하는 인공효소( Zinc finger nucleases) 가 설계되어 연구중에 있습니다.

5) 바이러스 RNA 저해제
HBV를 배제하기 위해서는  혈중 HBV DNA를 떨어뜨리는 것 말고도 추가로 혈중 HBs 항원량을 전체적으로 감소시키는 것이 바람직합니다. 그래서 새로운 HBV를 만드는 과정의 pregenomin RNA가 역전사 못하도록 방해하는 interfering RNA를 만드는 방법인데 그 결과 혈중 HBV DNA와 HBs 항원이 1/10 이하로 떨어진다는 연구결과가 있습니다.

6) HBs 항원 분비저해제    
Rep-2139라는 약제는 40개의 염기로 구성된 올리고 뉴클레옽타이드를 안정화시킨 약으로써 인간에서가 아닌 오리(DHBV)에 HBV를 감염시켜서 실험한 것인데 DHBs 항원을 현저히 감소시켰을 뿐만 아니라 HBs 항체가 일부 생성되기도 했다는 보고가 있습니다.
더 나아가 HBV 감염자(인간)에 대한 임상시험에서도 혈중 HBs 항원의 농도가 유의하게 감소되었지만 일부 증례에서 부작용으로 현저한 간장애가 보고되어서 추후 더 검토가 필요하다고 알려져 있습니다.

5. Host-targeting antiviral agents: 숙주인자를 표적으로한 치료제    

1) 면역조절물질 
우리 몸은 외부의 세균이나 바이러스가 침입하면 그것을 잡아먹는 면역체계가 있습니다. 면역체계는 2 종류가 있는데 선천적으로 타고난 자연면역이 있고 또 다른 한 가지는 후천적으로 형성된 획득면역이 있습니다.

자연면역은 바이러스 감염 초기에 신속하게 유도되는데 그 과정에서 대식세포나 NK(자연 살해)세포가 감염세포를 잡아먹거나 살상하고, 또 여러 다양한 사이토카인을 분비해서 바이러스의 증식을 억제하고 획득면역체계를 활성화시킵니다.  

그러나 B형 간염에 걸린 경우는 그 과정에서 자연면역이 거의 유도되지 않는다고 알려져 있습니다. 한편 획득면역에 속하는 바이러스 특이적 세포독성 T 임파구는 세포막의 MHC가 제공하는 바이러스항원의 단편 (우리는 HBc 항원이라고 합니다)을 인식해서 HBV에 감염된 간세포만 식별해서 잡아먹는 기능을 가지고 있는데 만성 B형 간염환자에서는 앞에서 말한 정상적인 HBV 입자가 아닌 빈 땅콩같은 분자량이 적은 HBV 입자가 너무 많이 혈중에 돌아다님으로써 세포독성 T임파구가 그 수많은 진짜 가짜 HBV를 인식하는데 지쳐버리고 (우리는 이것을 면역 불능이라고 합니다) 거기에다가 간세포에서는 HBV를 인식하지 못하도록 방해하는 신호전달을 보내기 때문에 면역 불능상태가 됩니다.( 이것을 면역학적으로 “ High zonal immune tolerance" 라 합니다 ...즉 쉽게 설명하면 중학생하고 대학생하고 싸움이 붙었다고 가정할 때 일대 일로 싸움이 붙으면 상식적으로 당연히 대학생이 이기겠지만 중학생이 10명이라하면 상황이 다릅니다. 즉 대학생이 싸움을 할려고 하지 않겠지요...그렇듯이 B형 간염 바이러스가 너무 많으면 면역반응이 일어나지 않습니다) 

그리고 간이나 혈중에 돌아다니는 HBV를 직접 잡아먹는 B임파구가 만든 항체들도 너무나 빈껍질의 HBV 입자가 많기 때문에 감당이 되지 않아 결국 면역체계의 광범위한 기능부전을 초래하고 이러한 이유들이 HBV를 배제할 수 없는 요인이 됩니다.

한편 HBV가 자연적으로 제거된 사례나 인터페론 치료 후 완치된 환자의 예를 살펴보면 공통적으로 이 환자들의 혈중 HBs 항원량이 매우 적거나 아니면 B형 간염 항체가 생겨 있고 동시에 세포독성 T 임파구의 기능이 정상적으로 회복되어 있음을 관찰할 수 있습니다.

따라서 T세포를 중심으로한 면역기능의 회복이 HBV 감염치료에 매우 중요하다는 것을 알 수 있습니다.     
이와같은 문제점을 극복하기 위해 면역계에 작용하는 치료제의 개발이 이루어지고 있습니다.

2) 치료백신
일반적으로 백신은 예방백신이며 심각한 감염의 원인 병원체에 대한 예방목적으로 이용되어 왔습니다.
HBV에서도 재조합 HBs 단백백신을 예방접종함으로써 출생시 모자감염이나 의료감염사고를 거의 차단할 수 있습니다.

한편 질병을 치료하기위한 치료백신은 주로 암세포를 죽이는 암특이 면역활성화을 목적으로 개발되었습니다. 만성 B형 간염 예에서는 앞에서 설명했듯이 면역기능 해소를 목적으로 한 치료백신이 개발되고 있습니다. 그러나 기존의 예방백신은 항체생산을 효율적으로 유도하지만 바이러스 제거에 필수적인 세포독성 T 임파구의 활성화는 유도하기 어렵기 때문에 다양한 개량형 HBV 치료 백신이 개발되고 있습니다.

6. 결론 
앞에서 장황하게 설명드렸지만 HBV 복제주기를 재현할 수 있는 배양기법이 확립되면서 HBV 복제기전과 숙주인자를 표적으로 하는 새로운 작용기전의 신규치료제의 개발이 활발히 진행되고 있음을 소개하였습니다.

HBV는 환자의 유전자에 들어가서 통합되어 있을 뿐만 아니라 cccDNA로써 장기간에 걸쳐 간안에서 존재한다는 것을 이제 잘 알게 되었고 그래서 현재의 치료법만으로써는 HBV를 완전히 배제할 수 없다는 것도 이해하게 되었으리라 생각합니다.     
따라서 하나의 새로운 치료제의 개발로 지금까지의 상황을 극적으로 개선시킬 가능성은 낮다고 볼 때  향후 여러 작용기전이 다른 새로운 치료옵션을 통해서 가까운 장래에는 반드시 질환을 극복할 수 있을 것을 기대해봅니다.

환우 여러분 !
최근들어 C형 간염은 DAA 치료제 개발로 인해 이제 3개월치료로써 완치를 보게 되었습니다. 당연히 B형 간염도 DAA제재를 포함만 다양한 약제들이 활발히 연구중이므로 조만간 완치의 시대가 열릴 것으로 확실히 기대됩니다.
B형 간염이 근절되는 그날까지는 지금의 항바이러스제로써 열심히 치료하시기를 바랍니다.
                                
                                                  2017. 5. 30
                                                            대치동 우리들 내과 안  수열

[쏭판]

와 반가운 소식이네요. 환우분들 모두 긍정적으로 기다려봅시다~ 살면의 마음의짐이 하나하나 늘어가는데 b형간염보균자 타이틀을 땐다면 하나의 짐은 덜어낼수 있겠네요..ㅎㅎ

[시달]

좋은 정보 감사합니다.

[나무늘보]

좋은 소식 감사합니다.

[수갱]

그날이 빨리오길 기다립니다~~~

[마음의 등불]

좋은 정보 감사드립니다

[혜혜왕비]

올려주신 선생님 글을 읽다보니
진료하실때 열정적으로 이해시켜주시던 모습이 떠올라 웃음이 났습니다.
건강하십시요^^

[노력하기]

잘읽었습니다 정말 감사합니다^^

[이노맨]

좋은정보 감사드립니다, 빨리 신약을 접했으면 좋겠네요~

[산에사는 토끼]

좋은 소식 감사드립니다 ㅎ

[능소화63]

그런날이 얼른 왔으면 좋겠습니다.

[간사랑합니다]

좋은글 감사합니다

[빛솔]

희망적인 정보및 글 진심으로 감사드립니다.

[남자]

감사합니다.어서 그날이오기를,,

[해밀212]

어서 그날이 오기를 고대합니다.
정보 고맙습니다.

[다나모친]

우리집은 세사람인데 ....그날이 오기 바랍니다...

[댄디]

기쁜 소식이네요~~.감사합니다.

[등대지기(부산)]

희망적인 정보감사드립니다

[핵폭탄]

ㅜㅜ
정말 B형간염 완치의 그날 까지
실수 있을까요?

희망의 글 접합니다

.고맙습니다.

[아사미르]

3상은 없군요..좀 걸리겠네요 ㅋ

[간염아가라~]

선생님 희망적인 장문의 글 너무 감사합니다.^^
저도 아침에 컴퓨터 켜면 Myrcludex B이 약 임상에 대한 자료를 먼저 검색을 하고 있습니다.
러시아쪽에선 임상이 활발하게 진행되고 임상결과도 좋다고 희망적인 기사를 보면서 이제 b형간염의 정복의 날도 멀지 않았다고 늘 속으로 기도 하고 있습니다.
어서 빨리 b형간염이 정복되길 간절히 기도합니다.^^

[하나라]

질환극복 ..반가운소식감사합니다
속히그날이오길 기도합니다^^

[창조]

힘이납니다...

[황진이]

감사합니다.

[싱싱간]

희망을 갖고 건강관리 잘 하면서 기다립시다. 감사합니다.

[Mrsmother]

B형 간염 극복의 날도 머지 않았군요. 2000년부터 매일 기도 합니다.
좋은 신약으로 간염에서 해방 시켜 달라고...
감사합니다.

[Mrsmother]

B형 간염 극복의 날도 머지 않았군요. 2000년부터 매일 기도 합니다.
좋은 신약으로 간염에서 해방 시켜 달라고...
감사합니다.

[스마트]

정말너무너무 반가운소식이네요ㅜㅜ

[사상파괴]

제발 ㅜㅜ 극복되길

[달용이]

좋은 정보 감사합니다
선생님의 간 진료에 대한 열정에 경의를 표합니다.^^

[야스나리]

고마운글 감사합니다..

[가로수길]

좋은글 감사드립니다.