성질나쁜 유두암의 변종들

[새하나의원원장]

♣ 성질나쁜 유두암의 변종들

전형적인 일반 유두암에서 조직학적으로 변화가 일어난 여러 가지 변종들이 있습니다. 변종 중에서는 일반 유두암과 비슷하거나 좋은 예후를 보이는 것도 있지만 대부분은 약간 나쁜 예후를 보입니다. 성질이 좋거나 비슷한 변종들로는 여포변종Follicular variant, 왈틴변종Warthin varinat, 투명세포변종clear cell 이 있고, 성질이 이랬다 저랬다 변덕이 심하고 예후가 가변적인 것으로는 Oncocytic변종이 있습니다.

예후가 나쁜 변종으로는 키큰세포변종Tall cell variant, 원주세포변종Columnar cell, 미만성 경화변종diffuse sclerosing, 고형/지주형 변종, 섬모양변종insular variant, 저분화갑상선암 등이 있습니다(Head Neck 2011;33 : 1052-1059).

치료계획을 세울 때는 각각의 변종들에 대한 성질을 미리 파악하고 해야 하나 현실적으로는 수술이 끝난 다음에 밝혀지는 것이 대부분입니다. 어쨌든 일반 유두암보다 공격적인 치료를 해야 합니다. 갑상선 전절제술, 중앙경부 림프절 청소술은 기본이고, 이외에 필요하면 추가적인 림프절 청소와 주위 조직을 광범위하게 절제하고, 수술 후 다른 곳의 원격전이가 있는지를 탐색해야 합니다.

방사성 요오드치료에 대한 반응은 일반 유두암보다 못합니다. 치료를 한다면 용량을 더 올려야 하는 경우가 많습니다. 외부방사선 치료는 방사성 요오드 치료에 반응이 없을 때와 암조직이 완벽하게 제거되지 않았다고 판단될 때 추가 시행됩니다.

1. 키 큰 세포 변종Tall cell variant

키 큰 세포변종은 전체 유두암의 10%정도 되며 임상경과가 더 공격적이어서 예후가 일반 유두암보다 나쁩니다. 암세포의 핵은 일반 유두암과 비슷하나 암세포의 키가 넓이보다 2배 이상 되기 때문에 붙여지 이름입니다. 이런 세포가 50% 이상 보여야 키 큰 세포변종이라 할 수 있습니다.

키 큰 세포변종은 일반 유두암보다 연령이 10년 정도 높은 55세에 절정을 이루며, 남녀비는 1:4로 일반 유두암과 별 차이가 없습니다. 종양의 크기는 평균 4cm으로 큰 편이며 갑상선 피막 밖 침윤율이 높습니다. 피막 침윤이 없더라도 림프절 전이를 잘하고 원격전이를 합니다(6%).

키 큰 세포변종의 공격적 행태는 Muc 1, matrix metalloproteinase의 과표현과 높은 BRAF 돌연변이율과 관련이 있다고 봅니다. 보통 FDG-PET 양성을 보이고, 따라서 방사성 요오드치료에 반응을 보이지 않는 경우가 많습니다(RAI refractory disease)(Thyroid 2008; 18:1179-81).

따라서 국소 및 원격전이 재발이 많으며 전체적인 생존율이 낮습니다. 5년 생존율을 볼 때 전형적 유두암이 97.8%에 비하여 81.9%로 장기 성적이 나쁩니다.

2. 원주세포 변종Columnar cell variant

Evans가 1986년도에 처음 기술하였는데 전체 유두암의 0.15~0.2%정도로 희귀합니다(Am J Clin Pathol 1086;85:77-80). 세포 모양은 키 큰 세포변종과 비슷하게 키가 크나 세포의 핵 모양이 다릅니다. 원주세포가 종양의 30% 이상을 차지해야 원주세포 변종이라 할 수 있습니다.

2004년 Sywak 등의 보고에 의하면 환자의 평균 연령은 44세이고 남녀비는 1.94:1로 성별차이가 심하지 않습니다. 종양의 평균 크기는 5.3cm이고, 27%는 피막 밖 침윤을 보이고, 경부림프절 전이가 50%로 높습니다(J Surg Oncol 2004;86:44-54). 평균 43개월 추적에서 국소재발 33%, 폐, 뇌, 뼈 등으로의 원격전이 36%, 종양관련 사망률 29%로 보고됩니다.

3. 미만성 경화성 변종Diffuse Sclerosing variant

미만성 경화성 변종은 갑상선의 한쪽 또는 양쪽엽에 아주 밀집된 경화성 변화, 림프혈관 침윤Lympho- vascular invasion, 편평상피화, 수많은 사종체Psammoma body들이 림파구성 갑상선염과 함께 보이는 것이 특징입니다.

전체 유두암의 2~6% 빈도로 드뭅니다(World J Surg 2007;31:916-923). 미만성으로 갑상선을 침범하기 때문에 초음파 사진에서 만성 갑상선염과 혼동하기 쉽습니다.

미세석회화된 것microcalcification이 미만성으로 퍼져 있는 모양이 마치 모래를 뿌린 것처럼 보이기도 하고 눈보라snowstorm처럼 보이기도 합니다. 진단에는 세침흡입세포검사가 도움이 됩니다.

남녀비는 1: 4.88, 평균 연령 27세로 젊은 여자에게 많습니다. 피막 밖 침범 40%, 림프절 전이 68%, 원격전이 19%(폐전이가 대부분이고 뼈 전이가 다음입니다)로 일반 유두암보다 공격적입니다. 

갑상선전절제 및 림프절 청소술 후에 방사성 요오드치료를 반드시 해야 합니다. 평균 8.2년 추적에서 재발 13%, 사망률 2%로 예후가 나쁩니다(J Surg Oncol 2004;86:44-54).

일반적으로 유두암의 저위험군보다는 나쁘고 고위험군과 비슷한 예후를 보입니다(Thyroid 2011;21: 383-389).

4. 고형/지주성 변종Solid/Trabecular variant

고형이라 함은 종양을 절단했을 때 저배율 현미경 상에서 보이는 종양의 모양에서 나온 말이며, 지주성trabecular이라 함은 유두암 세포가 코드 모양으로 배열된 모양에서 나온 말입니다. 

종양의 50% 이상에서 고형이 보여야 이 변종이라 할 수 있습니다. 5세 이전 방사선 피폭 환자에서 많으며, 체르노빌 사고로 생긴 갑상선암의 37%가 고형/지주성 변종입니다(Head Neck 2011;33:1052-59).

방사선 피폭으로 인한 RET/PTC3 재배열과 연관된다고 봅니다.

종양뿐만 아니라 종양 근처의 갑상선 조직과 피막 밖 조직까지 고형 변화를 볼 수 있습니다. 첫 진단 때 83%가 경부 림프절 전이를, 21%가 원격전이를 보입니다(J Surg Oncol 2004;86:44-54).

남녀비는 1:9로 여자가 압도적입니다(J Surg Oncol 2004;86:44-54). 10년 추적에서 72%의 생존율을 보여 일반 유두암보다 예후가 나쁩니다(Histopathology 1992;20:243-250).

5. 섬모양 변종Insular variant

종양세포의 특징으로 세포질은 빈약한데 세포핵은 둥글고 짙으며 단일형monomorphic의 형태라는 것입니다. 이런 세포가 섬모양 형태를 보이는 것이 특징입니다. 일반 유두암에서 흔히 보이는 nuclear grooves와 internuclear inclusion이 없고, 또 콜로이드와 사종체psamomma body도 보이지 않습니다.

종양의 평균 크기는 5,5cm가 되고, 피막 밖 침범 44%, 경부 림프절 전이 51%를 보입니다. 72개월 추적에서 국소재발과 원격전이가 64%이고 사망률이 32%로 예후가 불량합니다(J Surg Oncol 2004;86:44-54).

남녀비는 1:2로 여자가 약간 강세입니다. 모든 갑상선암의 2%를 차지합니다. 38%에서 p53 유전자 돌연변이가 보입니다.

섬모양 변종은 저분화 갑상선암의 요건을 충족시키기 때문에 저분화 갑상선암으로 분류되며, 미분화 갑상선암의 전단계로 봅니다.

6. 저분화 갑상선암

저분화 갑상선암은 1963년(S.G.O. 1963;116:650-656)에 처음 소개된 이래 이 암의 형태와 존재에 대하여 오랫동안 논쟝의 대상이 되어 왔습니다.

1983년 일본의 Sakamoto 등이 유두암 또는 여포암 고유의 조직학적 소견이 없어지고 Solid, trabecular, scirrhous growth pattern을 보이는 것이 저분화 갑상선암이라 명명해 이 형태는 분화 갑상선암에서 미분화암으로 변하는 전 단계라고 하였습니다(Cancer 1983;52:1849-1855). 

그 이듬해에 이탈리아의 Carcangui 등은 섬모양 변종이 저분화 갑상선암이라 했습니다. 그 특징으로 작은 종양세포로 작은 여포들을 이루고 이것이 섬모양 형태를 만든 것이라 했슴니다. mitotic activity가 심하며, 피막과 혈관 침윤, 괴사focal necrosis가 자주 보이며, 국소림프절 전이와 폐, 뼈 등으로의 원격전이가 흔해 예후가 나쁘다고 하였습니다(Am J Surg Pathol 1984;665-668).

다른 학자들은 섬모양 변종 외에도 원주세포 변종, 키 큰 세포변종, 미만성 경화성 변종, 고형 변종들도 이 범주에 속한다고 하여 저분화 갑상선암의 범주와 정의에 혼란이 있어 왔습니다(Am J Clin Pathol 1988;89:264-67). 2004년 WHO 종양 분류에서 저분화 갑상선암은 여포세포의 분화가 나빠져 잘 분화된 유두암이나 여포암과 미분화암의 중간단계에 있는 것이라고 정의하였습니다.

2006년 이탈리아 Turin에서 여태까지의 혼란을 정리하고 저분화 갑상선암 진단의 표준화를 위해 International Consensus Conference를 하여 국제적 합의 결과를 발표하였습니다.

이 회의에서 정한 진단 기준은 (1) solid / trabecular / insular growth pattern이 있다. (2) 유두암 세포의 전통적인 핵 모양이 없다, (3) convuluted nuclei, mitotic activity( > 3 X 10 HPF), necrosis의 3가지 중 적어도 한 가지는 보여야 한다는 것입니다(Am J Surg Pathol 2008;31:1256-64). 이를 기준으로 했을 때 저분화 갑사선암의 빈도는 미국 1~2%, 일본 1%미만, Turin 근방 이탈리아 산악지역이 5~10%라고 했습니다.

분자생물학적으로 볼 때 codon 61에 있는 RAS 돌연변이는 보이나 KRAS, RET/PTC, PAX8/PPAR gamma, BRAF 유전자 변이는 잘 보이지 않습니다(J Clin Endocrinol Metab 2009;94:4735-41).

일반적으로 종양의 10% 이상이 Turin 기준에 해당하는 소견이 있어야 저분화 갑상선암이 진단됩니다(Am J Surg Pathol 2011;35:1866-72). 10% 이하면 국소 저분화암focal poorly differentiated이라고 따로 분류해 예후를 비교하기도 합니다.

Mayo Clinic과 Turin대학의 공동연구 결과(152예) 평균연령 60.6세, 남녀비 1:1.6, 평균종양 크기 5.9cm, 치료 후 5년 생존율 71.6%, 10년 생존율 46.4%로 예후가 나빴다고 하였습니다(Modern Pathol 2010;23:1269-1278).

최근 Tanaka 등(ISRN Endocrinology 2011)은 분화암보다 연령이 높은 50대 후반에 잘 생기고 남녀비는 1:3으로 여성에 더 많고, 종양의 크기가 크고, 갑상선 피막 밖 침범(55.2%)과 림프절 전이율(72.4%)이 높다고 했습니다. 또 10년 재발률도 분화암 8%에 비하여 32.1%로 높으며, 10년 생존율도 분화암 98.7%에 비하여 89.3%로 낮다고 하였습니다. Mayo Clinic보다는 좋은 생존율입니다.

저분화암은 갑상선자극호르몬 수용체TSH-receptor와 Na/I symporter의 결핍 때문에 방사성 요오드 치료에도 반응이 좋지 못합니다(Oncology Report 2008;19:1405-1411, J Clin Endocrinol Metab 2004;89: 1006-1009).

저분화 갑상선암의 존재와 정의에 대해서는 향후에도 상당기간 논란이 있을 것으로 예상됩니다.

출처 : 박정수 교수의 갑상선암 이야기 

  

---

박원종 원장 칼럼

새하나의원(갑상선암 전문 요양병원) 운영
Tel : 02-337-0507
주소:서울시 서대문구 연희동 137-5 신라빌딩 새하나병원
대표자 : 박원종 원장
사이트 주소: http://saehana-clinic.com/index1.php

---

◆갑상선암 갑상선 질환 전문 카페 사이트 갑상그릴라 ▶

◆출.처:갑상선암 갑상선 질환 전문 사이트 갑상그릴라 ▶크릭 여기 - 갑상선 자료 사이트

[인생 나그네 ★]

좋은 정보 올려 주셔서 감사합니다.
건강하셔요~~~~♥

★★★★★★★★★★★

[행복을주는여인]

그러면 변종이라는 것은 수술전에도 알 수 있나요?

[새하나의원원장]

수술 전 조직 검사 즉 세침검사에서는 잘 나오지 않습니다. 물론 미만성경화성 변종의 경우 특이적인 초음파 소견이 있지만 나머지의 경우는 수술 후 정밀조직 검사가 나와야 확인할 수 있습니다.