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췌장암의 화학항암요법강좌
출처 : 대한소화기학회
● 제 목 : The Chemotherapy for Pancreatic Cancer(췌장암의 항암화학요법) ● 강 사 : 송시영 연세대학교 의과대학 내과학교실 ● 일 자 : 2004년 4월 1일 ● 내용 1. 췌장암의 항암화학요법 2. 췌장암의 동시 화학방사선 치료 * 참고문헌
서구에서 췌장암은 서구에서 암으로 인한 사망원인의 4-5위를 차지하고, 미국에서는 매년 28,000-32,000 명 정도가 췌장암으로 사망하는 드물지 않은 종양이다. 그동안 우리나라에서는 위암이나 간암 등의 호발 소화기암에만 주로 관심이 기울여지면서 췌장암에 대한 인지도가 상대적으로 매우 낮았으나, 질병양상의 서구화로 발생빈도가 10년전에 비해 2배 이상 증가했고 향후 현저히 증가할 것으로 예상되는 췌장암에 대한 많은 관심이 필요하다.
췌장암이 인체암 중에서 가장 예후가 불량한 암의 하나임은 주지의 사실로, 2년 생존율이 10% 내외에 불과하고 병원 방문 당시에 이미 병이 진행되어 수술을 시행할 수 없는 경우가 90%에 달한다. 따라서 췌장암 환자의 대부분은 항암약물 또는 방사선 치료에 의존할 수밖에 없으나 아직까지도 췌장암의 표준치료법으로 제시할 만한 뚜렷한 방법은 없다.
이러한 이유에서 서구에서는 "90년대의 도전" (the challenge of the nineties) 이라는 목표를 설정하여 지난 10년간 췌장암 치료법 개발을 위해 많은 노력을 기울여 왔으나 아직까지도 커다란 전환점이 절실히 필요하다.
췌장암이 극히 불량한 예후를 보인다는 선입견은 환자 및 보호자들 대부분이 치료에 대한 의지를 상실케 하는 중요한 원인이 될 뿐만 아니라 환자를 담당하는 의사 또한 적극적인 치료 의지를 상실케하는 중요한 원인의 하나이며, 이와 같은 사실은 더더욱 췌장암 환자나 가족들에게 치료에 대한 부정적 견해를 갖게 하는 한 원인으로 작용해 왔다.
그러나 최근 들어, 비록 아직까지 획기적인 수준은 아니지만, 생존 기간의 연장 및 증상의 호전을 기대할 수 있는 약제 및 치료법이 개발되어 전체 90% 가량을 차지하는 수술 불가능 췌장암 환자에게 그나마 ‘치료’라는 기회를 부여하게 되었다. 현재 췌장암에서의 항암 화학요법은 단독 혹은 복합제제로서, 혹은 방사선 치료와 병용하여 다양한 방법들이 시도되고 있다. 그러나 아직까지는 대부분 임상연구 단계에 있는 상태이며 현재 급속도로 발전하고 있는 분자 생물학적 지식을 토대로 보다 근원적이며, 보다 암 특이성을 갖는 새로운 약제들이 개발될 것으로 기대된다.
최근 수년 동안 췌장암에 대한 ‘치료’ 개념은 급격히 변화되고 있는 추세로, 이에 본 글에서는 현재 췌장암에서 시도되고 있는 다양한 항암약물요법의 경향 및 동시 화학방사선 요법에 대해 소개하고자 한다.
1. 췌장암의 항암화학요법 지난 20여년간 췌장암 치료를 위한 항암요법제로는 다른 소화기암에서와 마찬가지로 thymidylate synthase를 억제하는 항 대사물질인 5-fluorouracil(5-FU)이 가장 기본적인 약제로 사용되어 왔다. 그러나 5-FU를 근간으로 하는 항암약물요법은 보고에 따라 반응율에 많은 차이를 보이며, 생존율이나 임상증상의 호전에도 뚜렷한 효과를 보여주지 못했다.
5-FU 이외에도 doxorubicin, mitomycin C, cisplatin, streptozocin, paclitaxel 등 다양한 약제들이 단독 또는 병합으로 시도되었으나 이들 역시 5-FU 단독 사용의 경우와 별다른 차이가 없었으며, 결국 절제 불가능한 진행성 췌장암에서의 항암화학요법은 환자의 짧은 생존율, 남은 여생 동안의 삶의 질 등을 고려할 때 극히 부정적인 평가를 받아오고 있다.
(이 부분은 그동안 5-FU를 근간으로 다제병용요법을 시행한 결과 의료현장에서는 효과가 있을 것이라며 시행했던 칵테일 요법들인데, 실제 시행해본 결과 단독요법과의 생존율 차이가 없었으며, 삶의 질 차원에서 지극히 부정적인 평가를 할 수 밖에 없음을 밝힌 자료입니다. 카페지기 註.)
그러나 1990년대 초 pyrimidine계 항대사물질인 gemcitabine(GemzarO, Eli Lily, Indianapolis, IN, USA)이 새로운 항암제로 개발되었는데, 기존의 5-FU에 비해 임상증상의 호전(clinical benefit response)과 경도의 생존율 향상 효과가 있다고 보고되었고, 1997년 미국 FDA에서는 진행성 췌장암의 일차 치료제로 공인하였다.
그러나 췌장암에서 gemcitabine의 공인은 지금까지 미국 FDA의 항암제 공인 역사상 유래가 없었던 일로, 항암약제의 항암 효과 측면이 아닌 임상증상의 호전이라는 측면에서 공인된 최초의 약제이며, 이와 같은 측면은 췌장암에서 탁월할 항암효과를 보이는 약제의 개발이 얼마나 어려운지를 이야기해 주고 있다.
Gemcitabine은 deoxycytidine 유도체로 세포 내에서 deoxycytidine 인산화효소에 의해 인산화되면서 활성화 형태를 갖추게 되며, 세포 내에 20배 가량의 농축 농도를 유지하게 되어 효과적인 항암효과를 나타낸다. DNA 가닥에 삽입되는 과정에 있어서 dCTP와 경쟁적으로 결합하며, ribonucleotide 환원효소를 억제하여 세포내의 dNTP를 고갈시킴으로서 항암효과를 나타내게 된다.
인체 췌장암 세포에서 강력한 성장 억제 효과를 보이며, 1상 임상연구에서 비교적 수용할 만한 부작용으로 기존의 다른 약제들에 비해 효과적인 치료효과를 보였다. Casper등은 44명의 진행성 췌장암 환자를 대상으로 한 2상 연구에서 11%의 반응률과 5.6개월의 중앙생존기간 및 23%라는 높은 1년 생존율을 보고하였고,
Carmichael등은 6.3%의 반응율, 6.4개월의 중앙 생존기간 및 27%에서 질병과 관련된 임상증상의 호전을 보고하였다. 비록 두 보고 모두에서 기존의 다른 약제에 비해 반응률에 획기적인 호전은 없었으나 약간의 생존기간 연장과 아울러 현저한 질병 관련 임상증상의 호전이 관찰되었다.
1997년 Burris등은 다기관 3상 연구를 통해 126예의 췌장암 환자를 대상으로 gemcitabine과 5-FU의 효과를 비교하였는데, 비록 대상의 70% 이상이 4기의 진행성 췌장암 환자였지만 4.4개월의 중앙생존기간을 보인 5-FU 사용군에 비해 gemcitabine 사용군에서는 5.7개월의 의미 있는 생존기간 연장을 보고하였다. (이부분은 중앙생존기간의 글에서 다시 언급될 것입니다. 카페지기 註.)
1년 생존률 역시 5-FU 군에서는 2%인 반면 gemcitabine 군에서는 18%라는 의미있는 증가를 보였으며, 임상증상의 호전률은 5-FU 투여군 5%, gemcitabine 투여군 24%로 높은 호전률을 보고하였다. 그러나 두 군 모두 19개월 이상 생존한 환자는 없었다. Gemcitabine은 5-FU에 저항성을 보인 경우에서도 효과가 입증되었는데, Storniolo등은 63명의 5-FU 저항성 진행성 췌장암 환자를 대상으로 2상 연구를 실시하여, 3.9개월의 중앙 생존기간과, 15%의 1년 생존율, 27%의 임상양상 호전률을 보고하였다.
(여기서 저항성이라 함은 항암제의 저항성 검사에서 의미하는 부적응성을 의미하는 듯 하나, 그러한 의미의 저항성을 갖는 항암제를 쓸리 만무하므로 아마도 ADG(반항암제유전자)를 의미하는 것으로 보여집니다. 젬시타빈은 5-FU에 저항성을 갖더라도 당연히 효과가 나타날 수 있습니다. 여기서 저항성이 ADG를 뜻하는 것이 맞다면 항암제를 맞을 경우 암세포가 반항암제유전자를 갖게되어 더 이상 항암제가 듣지 않게 됨을 인정한 셈이 됩니다. 카페지기 註.)
앞서의 결과들이 기존의 약제에 비해 gemcitabine이 주목할 만한 효과를 보이기는 하였으나 여전히 10% 내외의 낮은 반응률과 대부분 1년을 넘지 못하는 중앙생존기간을 보임은 gemcitabine을 근간으로 한 보다 효과적인 병합요법의 개발이 필요함을 의미한다. 이를 위하여 5-FU, platinum계, irinotecan, docetaxel, capecitabine, 그리고 생물학적 제제인 trastuzumab나 cetuximab 등과의 병합요법이 시도되고 있다.
그중 Gemcitabine과 5-FU 병합치료는 가장 많이 시도되었는데, 비록 5-FU 투여가 주입 방법(일시 또는 지속적인 정맥 주입), 용량, 엽산의 병용 여부 등에 차이가 있지만 일반적으로 반응률, 생존률 및 임상양상의 호전 측면에서 gemcitabine 단독 치료에 비해 주목할 만한 효과는 얻지 못하였다.
Cascinu등은 54명을 대상으로 gemcitabine과 5-FU 병용 2상 연구를 실시하여, 중앙생존기간 7개월, 임상증상 호전률 51%를 보고하였고, Cortes-Funes등은 1상 및 2상 연구를 통하여 5-FU 용량을 고정하고 gemcitabine 용량을 증량시키는 방법을 통하여 중앙생존기간이 10.4개월까지 증가되었다고 보고하였다. 그러나 이와는 대조적으로 Di Costanzo등, Berlin등에 의해 시행된 Eastern Cooperative oncology Group(ECOG)의 3상 연구에서는 gemcitabine 단독 치료와 큰 차이가 없음을 제시하였다.
Cisplatin이나 oxaliplatin 같은 platinum 제제와의 병합요법은 현재에도 많은 임상연구들이 진행되고 있다(표 1). Platinum 제제는 DNA 가닥 내와 가닥 사이에 DNA 끼리의 교차 결합을 유도하여 구조의 변형을 초래하여 항암효과를 갖게 되는데, gemcitabine과 병합치료시 gemcitabine이 DNA 내에 삽입되어 platinum이 DNA와 복합체를 형성하는 과정을 촉진시킬 수 있고, DNA 재생 과정에서도 platinum 단독 사용의 경우에 비해 DNA exonuclease의 기능을 효과적으로 억제시킬 수 있어서 platinum의 약물 저항성을 높이고 항암 효과를 증진시킬 수 있을 것으로 생각되고 있다.
아울러 이 두 약제의 병합은 폐암과 같은 고형암에서도 높은 효과가 관찰되었고, platinum제제 단독 요법이 췌장암에서 어느 정도의 효과를 보였던 점을 배경으로 하여 이 두 약제의 병용 치료가 시도되고있다. Gemcitabine은 4주를 한 주기로 하여 일주일 간격으로 3주 연속 체표면적당 1000mg을 투여하고 일주를 휴식하며, gemcitabine 투여 1일째와 15일째 체표면적당 50mg의 cisplatin을 정맥 주입하였다. 대부분 80-90% 정도 원격전이가 동반된 진행암 환자를 대상으로 하였는데, 반응률 11-58%, 중앙생존기간은 7.1-11개월 정도로 보고되었다.
저자의 경우에는 원격전이가 동반된 췌장암 환자에서 gemcitabine은 4주를 한 주기로 일주일 간격으로 3주 연속 체표면적당 1000mg을 투여하고, cisplatin 역시 4주를 한 주기로 하여 체표면적당 80mg을 정맥주사 하였을 때 반응률 40%, 평균반응기간 5.6개월, 중앙생존기간은 8.2 개월로 별 다른 차이가 없었다. 신독성 및 백혈구 감소증 등의 부작용을 줄이고자 3세대 platinum제제인 oxaliplatin을 체표면적당 100mg씩 투여하는 방법도 시도되었으며, 부분관해률은 26-31%, 6개월 생존률이 71%로 보고되었다.
한편 2세대 topoisomerase 억제제인 irinotecan(CPT-11)과 gemcitabine 병용 요법도 시도되었는데, gemcitabine과 irinotecan 병합치료는 이미 소세포 폐암 및 유방암에서 상승효과가 입증되었으며 현재 다기관 연구로 진행성 췌장암에서 1상 연구를 거쳐 2상 연구들이 진행중이며, 일반적으로 반응률은 20%, 중앙생존기간은 6개월 정도로 보고되고 있고, gemcitabine 단독 치료와의 3상 연구도 도입되어 있다.
Taxene 제제인 docetaxel과 gemcitabine의 병용 요법은 1997년도부터 시도되었는데 대체로 20-30% 정도의 반응률을 보이고, docetaxel을 체표면적당 40mg씩, 매주 3주를 주기로 체표면적당 1000mg의 gemcitabine을 함께 투여했던 경우는 비교적 독성도 양호했음이 보고되었다. 이 외에 fluoropyrimidine 계인 capecitabine(XelodaO) 과 항엽산 제제인 pemetrexed(ALIMTAO) 등이 진행성 췌장암에서 단독 혹은 gemcitabine과의 병합요법으로 시도되고 있다.
이와 같이 아직까지는 gemcitabine 만이 췌장암에서 효과가 인정된 유일한 약제이나, 최근들어 새로이 개발된 항암약제들이 진행성 췌장암에서 시도되어 그 효과를 검증 중에 있으며, 그 예로 위에서 언급되었던 topoisomerase 억제제나 그 외 polyamine 계, DNA 중합효소 억제제인 Troxacitabine, Pectin 유도체인 GBC-590, 그리고 Acylfulvenes 등을 들 수 있다(표 2).
그러나 아직까지 췌장암에서 효과를 이야기하기에는 이르며 향후 보다 많은 연구 결과의 축적이 필요하다.
최근 급속한 분자 생물학적 발전에 힘입어 발암과정, 암의 성장 및 전이에 중심적인 역할을 하는 다양한 인자들이 속속 규명되고 있으며, 이를 근거로 보다 선택적으로 종양을 억제하는 다양한 생물학적 제제들이 개발되고 있다.
일례로 epidermal growth factor receptor(EGFR) 억제제인 Trastuzumab이나 Cetuximab를 들 수 있다. 췌장암을 포함한 몇몇 고형암에서 EGFR이 과발현 되고 특히 HER-2/neu의 과 발현이 암 발생 및 약물 저항성과 관련이 있다는 연구 결과는 EGFR을 표적으로 하는 단일 항체의 개발 필요성을 부각시켰으며, 최근 부작용으로 문제가 되고 있는 Iressa도 유사한 기전을 갖고 있다.
현재 췌장암에서도 단독치료로 1상 및 2상 연구가 진행되고 있으며 gemcitabine과의 병합치료도 시도되고 있다. 췌장암에서 빈번한 돌연변이를 보이는 p53, p16, DPC4 등의 종양억제유전자 결함을 이용한 치료제, metalloprotease inhibitor, Cox-2 inhibitor, Ras 단백 억제제인 farnesyltransferase inhibitor, 항안드로젠 제제인 flutamide 등도 단독 내지는 gemcitabine과 병용 시도되고 있으며 그 효과도 주목해 보아야 할 것 같다.
아직까지 췌장암에서 생존률과 반응률을 현저히 상승시켜 줄 수 있는 뚜렷한 약제 및 병합요법은 없지만 최근 개발된 약제들이 나름대로 경도의 증세 호전, 생존기간 연장 및 반응률 증가를 보임은 진단과 함께 사망을 생각해야 할 정도로 불량한 예후를 보이는 췌장암에서 그나마 고무적인 일이라 생각된다.
Table 1. 진행성 췌장암 환자에서 Gemcitabine과 Platinum과의 병용 2상 임상 연구결과
Table 2. 진행성 췌장암에서의 단독 항암 화학요법
2. 췌장암의 동시 화학방사선 치료
최근 들어 췌장암에서 동시 화학방사선 치료가 점차 널리 시행되고 있으나, 식도암이나 직장암의 경우는 그 효과가 수술 효과에 근접하는 수준을 보여 표준 치료로 인정되고 있는 것과는 달리 아직까지 췌장암에서 동시 화학 방사선 치료 효과에 대해서는 논란이 있다.
더욱이 절제 가능한 췌장암에서 수술후 빈번히 관찰되는 재발을 억제하기 위해 동시 화학방사선 치료를 시행하는 것이 재발률을 과연 효과적으로 억제하는지, 효과적으로 억제한다면 수술전, 수술후 언제 시행해야 하는지, 방사선과 항암약물을 동시에 투여할 것인지 또는 단계적으로 투여할 것인지, 항암약제 및 방사선의 적절한 용량은 무엇인지 등에 대해서도 많은 논란이 있다.
일반적으로 항암약물요법 단독보다는 방사선 병합 요법이 국소진행형 췌장암이나 절제가능 췌장암 환자에서 효과적이라는 사실은 인정되고 있으나 무작위화에 의한 연구가 부족하고, 대상 환자의 수가 제한적이며, 추적관찰기간이 비교적 짧으며, 정확한 병기 판단을 위한 검사법에 차이가 있는 등 문제점이 있다.
1) 동시 화학방사선 치료 시도의 이론적 근거
동시 화학방사선 치료의 이론적 근거는 다음과 같다. 첫째, 방사선 조사 영역에 포함되는 ‘원발암’의 경우는 방사선을 통해 치료하고 방사선 조사영역을 벋어난, 전이된 영역이나 입증되지는 않았지만 미세 전이의 가능성이 있는 경우를 위해 항암약물 치료를 시도한다는 각각의 독립적인 치료효과를 기대하여 접근한다는 측면을 들 수 있다.
둘째로, 두 치료의 독성이 독립적으로 존재하여 정상 조직에는 큰 영향이 없이 각각의 최고 용량을 사용할 수 있다는 점이다. 셋째, 항암제를 ‘radiosensitizer’, ‘enhancer’, ‘potentiator’ 등의 개념으로 병용하여 방사선 투사영역에서 직접적인 상호작용을 기대해 국소 치료 실패의 흔한 원인 중의 하나인 방사선 저항성(radioresistance)을 극복하고자 함에 있다.
방사선에 노출된 암세포는 DNA에 손상을 받아 항암효과를 얻게되나 이와 같은 방사선 치료효과는 몇 가지 요인에 의해 저항성을 갖게 된다. 즉, 방사선 조사시 각 분획 사이기간 동안에 방사선에 민감한 세포들은 사멸하는 반면에, 일부 세포는 치명적인 손상에서 회복하게 되고, 방사선에 대해 저항성을 보이는 세포들(p53 돌연변이가 동반된 경우나 MDM2가 과발현된 경우 등)은 별 다른 영향을 받지 않고 암 종괴내에서 재 분포를 이루게 된다.
또한 DNA 재생 유전자의 증폭으로 세포 내의 radical scavenger의 농도가 증가하거나, 방사선에 저항을 보이는 S기 세포 주기에 대부분의 세포들이 존재하게 되거나, Raf나 Ras와 같은 암유전자 단백의 활성화가 동반되게 된다. 또한 종양의 미세 환경인 pH나 산소 농도 등이 방사선 효과를 감소시키기도 한다. 따라서 이와 같은 제한점을 항암제의 사용으로 극복하려는 것이 동시 화학 방사선 치료의 주된 목표이다. 항암제와 방사선 사이의 가능한 상호 작용의 기전은 Table 3. 에 기술하였다.
Table 3. Interaction of Chemotherapy and Radiotherapy ------------------------------------------------ - Drug and radiation active against different tumor cell subpopulations based on hypoxia, cell cycle specificity, and pH - Decreased tumor cell repopulation following fractionated radiation due to effects of chemotherapy - Increased tumor cell recruitment from G0 into a therapy-responsive cell cycle phase - Increased tumor cell oxygenation following radiation with improved drug or radiation activity - Early eradication of tumor cells preventing emergence of drug and/or radiation resistance - Irradication of cells resistant to one treatment modality by the other - Cell cycle synchronization - Inhibition of repair of sublethal radiation damage or inhibition of recovery from potentially lethal radiation damage ------------------------------------------------
p53 억제 암유전자의 중요성은 이미 널리 알려져 있다. p53은 G1/S 이행에 관여하는 G1 checkpoint를 조절하는 중요한 기능이 있음은 물론 G2 checkpoint 및 최근 들어서는 spindle checkpoint 에도 관여할 것으로 생각되고 있다.
방사선에 의해 손상을 받은 DNA는 정상적인 p53 단백에 의해 세포 분열이 중단되고 세포 사멸이 유도된다. 따라서 정상적인 기능을 갖고 있는 p53의 발현은 방사선 치료에 민감함을 보여 주는 반면, 돌연변이에 의해 그 기능을 상실한 경우는 방사선 치료에 저항을 보이게 된다.
지금까지 여러 연구에 의하면 p53의 세포사멸 기전에는 Fas 및 MDM2, p14/p19 Arf, c-Jun/AP-1, Akt/PKB kinase, E-cadherin 등이 관여한다고 알려져 있고, p53 이외에 방사선 치료의 민감도에 관여 하는 인자로는 C25B과 metallothionein 등이 제시되고 있다.
췌장암을 포함한 식도암, 위암, 대장암, 직장암, 담도암 등 대부분의 소화기암은 다른 장기의 암에 비해 비교적 높은 p53 억제 암유전자의 돌연변이를 동반한다. 이는 소화기암에서 방사선 단독 치료가 그리 효과적이지 못할 것이라는 가능성을 내포함과 동시에 항암약제와의 병용 치료가 요구되는 배경으로 간주될 수 있다. 아울러 췌장암의 대부분은 선암으로, 자궁경부암이나 두경부암과 같이 편평세포암에 비해 방사선 자체의 효과 면에서 떨어지며 비슷한 효과를 기대하려면 더 많은 용량의 방사선조사가 필요하다는 문젯점을 갖고 있다.
이미 식도암 및 직장암에서는 진행된 병기일 때, 수술 후 adjuvant 목적이나 혹은 수술 전 neoadjuvant 목적, 또는 초치료로서 동시 화학방사선 치료의 효과가 입증되었다. 췌장암에서의 동시 화학방사선 치료의 효과에 대해서는 아직까지 논란의 여지가 있으나 화학약물 요법 단독 치료에 비해 화학방사선 병합 치료 효과가 우월하다는 점은 인정되고 있다.
2) 췌장암에서 동시 방사선화학 요법
췌장암에서 동시 화학방사선 치료를 시행하는 경우는 수술 가능한 췌장암 환자에서 수술 후 빈번히 발생하는 재발을 억제하기 위하여 또는 수술이 불가능한 국소진행형(locally advanced) 췌장암의 치료를 목적으로 사용되고 있다. 췌장암은 수술이 가능하여 근치적 절제를 시행하더라도 재발이 빈번히 발생한다.
이는 췌장암의 종양생물학적 특성상 조기에 혈관 침윤 및 전이를 하고, 근치적 절제를 시행하더라도 절제 변연부에 종양세포가 남아있는 경우가 많으며, 수술 후 보조항암치료를 할 수 없는 경우가 빈번하기 때문이다. 특히 margin positive resection은 췌장암의 국소재발에 가장 중요한 요인으로 상장간막동맥 기시부에서 빈번히 발생한다.
절제가능 췌장암 환자에서 동시 화학방사선 치료를 시행할 때 과거에는 주로 수술 후 보조요법이 시행되어 왔으나 최근에는 수술전 치료에 대한 관심이 증가하고 있다.
췌장암에서 수술 전 동시 화학방사선 요법을 시행하는 이유는 Whipple 수술이라는 광범위한 절제가 시행되기 때문에 대부분 수술 후 환자들의 회복기간이 길고 적응이 어려워 바로 적극적인 항암치료를 수행하기가 어렵다는 점이 주된 이유이다. 아울러 췌장암에서는 수술 당시에는 영상학적 검사상 원격전이가 없고 종양이 췌장에만 국한되어 절제술을 시행하였으나 수술 후 조기에 간 등에 원격전이가 발견되는 경우를 흔히 경험할 수 있다.
이와 같은 이유는 복부전산화단층촬영과 같은 통상의 영상학적 검사로도 발견되지 않은 미소전이성 병변에 기인하며, 수술전에 동시 화학방사선 치료를 일정기간 시행한 후 병기에 대한 재평가를 수행할 때 이와 같은 전이성 병변을 확인케 됨으로써 불필요한 수술을 줄일 수 있다는 장점도 들 수 있다.
또한 드물기는 하지만 국소진행형 췌장암으로 수술이 불가능한 상태로 판단되었으나 동시 화학방사선 요법 후 절제가 가능한 병변으로 전환되는 경우도 있을 수 있기 때문이다. 저자의 경우에도 국소진행형 췌장암으로 수술이 불가능하여 동시 화학방사선 치료를 시행한 후 수술이 가능한 경우로 전환된 2예를 경험한 바 있다.
아직까지 동시 화학방사선 요법의 표준 치료법은 제시되지 못하고 있다. 방사선의 조사량, 방사선과 약물 치료의 시점, 약제의 종류 및 투여방법 등 많은 문제점들이 해결되어야 할 전망이다. 그러나 과거와는 달리 최근 췌장암에 효과적인 몇몇 약제들이 소개되면서 이들 약제의 방사선 치료와의 병합치료에 대한 기대 역시 증가하고 있다.
역사적으로 과거에는 췌장암에서 방사선치료는 단지 고식적인 목적으로만 사용되어 왔다. 그러던 중 1960년대 후반 Moertel등이 절제 불가능한 64예의 췌장암 환자를 대상으로 동시 화학방사선 요법을 최초로 시도하였으며, 5-FU와 3,500-4,000cGy의 방사선 병합군 및 방사선 단독 치료군간에 생존률을 비교하였다.
그러나 보다 체계적인 연구의 시작은 1981년 GITSG(GI tumor study group)에 의해 비롯되었다고 볼 수 있으며, 5-FU 투여와 함께 6,000cGy 고용량의 방사선을 병합하였을 때 방사선 단독 치료군에 비해서 생존기간이 연장되었으나 방사선 조사량에 따라서는(4,000cGy 및 6,000cGy) 통계적인 차이가 없음을 보고하였다.
1985년 GITSG는 다시 수술 후 보조요법의 목적으로 6000cGy 및 5-FU 사용군과 4000cGy 및 adriamycin 사용군을 비교하였으나 양군간에 별다른 차이는 보이지 않았다.
1988년에는 다시 5,400cGy의 방사선과 5-FU, streptozocin, mitomycin C(SMF)와 SMF 약물치료 단독군을 비교하였을 때 방사선 병합요법이 약물 단독치료군에 비해서 생존률 증가를 보임을 보고하였다.
그러나 1985년 ECOG은 5-FU와 방사선 치료를 병용한 군이 5-FU 단독 투여한 군과 생존률에 큰 차이를 보이지 않음을 보고하였다. 또한 European Organization for the Research and Treatment of Cancer Group 에서는 수술 환자를 대상으로 수술 후 adjuvant 목적으로 5-FU와 방사선 병용 치료가 수술 단독에 비해 우월하지 않음을 발표하였다. 이후 몇몇 그룹에서는 방사선 치료를 5-FU 또는 adriamycin과 병용하여 방사선 치료 단독군과 생존률 비교시 병용요법이 단독 치료에 비해서 우월함을 보고하여 상반된 결과들이 제시되었다.
1999년 EORTC는 5-FU와 방사선 병합 치료를 완전절제술을 시행한 췌장암 환자에서 실시하였고, 2000년 Neoptolemos등은 수술 후 adjuvant 목적으로 5-FU 및 folinic acid의 복합 치료를 방사선과 병용하여 시행하여, 기존의 5-FU 와 방사선 병용 치료와 방사선 단독치료의 경우와 비교하였다. 한편, 동시 화학방사선 치료를 neoadjuvant 목적으로도 널리 시도되었다.
첫 시도는 1986년 Fox Chase Cancer Center였지만 본격적인 연구는 1992년 M.D. Anderson Cancer Center의 Evan등에 의한 5-FU와 방사선 치료와의 병합을 수술 전에 시도한 것이었다.
이와 같은 동시 화학방사선 요법은 절제 불가능한 국소진행형 췌장암의 경우에도 동일하게 시도되고 있으며 항암약제와 방사선 투여 방법 및 용량에 있어서 다양한 연구가 진행되어 보다 효과적인 방법을 찾고자 하는 노력이 진행중이다.
방사선 치료 효과를 상승시키기 위한 약제로 nucleoside 및 nucleotide 대사에 영향을 주는 약제들이 가장 널리 이용되고 있다.
Figure 1. Overall treatment scheme for locally advanced pancreatic cancer at Yonsei University
Figure 2. Survival curves
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