갑상선암에서 BRAF 유전자가 갖는 의미

[새하나의원원장]

♣ 갑상선암에서 BRAF 유전자가 갖는 의미

종종 갑상선암 환자의 조직검사지를 보게되면 BRAF 유전자 돌연변이가 있는지 없는지 하는 것을 볼 수 있습니다. 그러면 이런 BRAF 유전자가 갑상선에서는 어떤 의미를 갖는 것인지 이야기해보도록 하겠습니다.

 

사람 세포에는 세 종류의 동종형 RAF(serine-threonine kinase)가 존재하는데 ARAF, BRAF와 CRAF 또는 RAF1이 있습니다. CRAF는 모든 세포에 골고루 분포하지만 BRAF는 조혈세포, 뉴런, 고환 그리고 갑상선에 고농도로 발현됩니다. 갑상선 여포세포에서는 BRAF가 주 동종형입니다. BRAF 유전자는 염색체 7q24에 위치하며 세포질 serine-threonine 단백질 키나제의 부호를 결정합니다. BRAF의 기저 활성은 ARAF와 CRAF보다 높고, MEK1과 MEK2에 대한 친화력이 강하고 다른 동종형에 비해 MEK를 인산화하는데 더 유효성이 높습니다. 즉, ARAF과 CRAF가 활성화되기 위해서는 RAS와 src-단백 티로신키나제가 필요하지만 BRAF는 RAS 단독으로도 활성화됩니다.

 

BRAF 단백은 세포막에서 여러 단계의 인산화와 단백-지질 상호작용에 의해 활성화됩니다.

불활성 BRAF 단백은 세포질 안에서 14-3-3 이합체와 결합되어 있습니다. BRAF 단백이 활성화되기 위해서는 먼저 S446 부위에 인산화가 일어나야 하며, 이어서 세포 밖 신호(유사분열물질, 호르몬, 신경전달물질)가 티로신키나제 수용체를 자극하여 RAS 단백을 활성화시켜야 합니다. 활성화되기 전의 BRAF단백이 세포막으로 차출되어 활성형으로 전환됩니다. 활성화된 BRAF단백은 MAPK/MAPKK를 인산화시켜 활성화하여 신호를 전달합니다.

 

BRAFV600E 돌연변이는 갑상선 유두암에서 가장 유전적 변화로 현재까지 보고된 결과를 종합하면 성인 갑상선 유두암의 29~83%에서 나타납니다. 1cm 이상의 전형적인 유두암 환자에서 BRAFV660E 돌연변이의 빈도는 조직형에 따라 차이를 보입니다. 최근의 자료에 의하면 전형적 조직형은 60%의 빈도를 보이나 여포변종은 12%에 불과하며 반면 키큰세포변종에서는 77%의 빈도로 높습니다. 특히 한국에서의 BRAFV600E 돌연변이의 빈도는 타 지역에 비해 상대적으로 높습니다. 서울대학교병원과 문헌에 보고된 자료를 종합해 보면 한국인의 빈도는 평균 69%(52~87%)로 다른 나라의 평균 47%(28~62%)보다 높습니다.

 

 BRAFV600E 돌연변이와 갑상선 유두암의 공격적 성향과의 관련에 대해서는 아직 논란의 여지가 있지만 지금까지의 보고를 종합해보면 상관관계를 보입니다. BRAFV600E 돌연변이를 가진 환자는 발병 당시 진행된 시기(III~IV병기), 갑상선외 침입, 림프절 전이의 빈도가 높고, 불량한 예후와 관련이 됩니다. 그러나 환자 연령, 성 및 종양의 크기와는 관련이 없습니다.

 

 BRAFV600E 돌연변이는 유두암에서만 나타나며 갑상선 수질암, 여포암 또는 양성 종양에서는 발견되지 않습니다. 임상 경과가 더 공격적이고 예후가 불량한 키큰세포변종에서 BRAFV600E 돌연변이 빈도가 높고, 기존의 유두암에서 발생한 역형성암에서도 BRAFV600E 돌연변이의 빈도가 높습니다. 이러한 사실들은 BRAFV600E 돌연변이가 갑상선 유두암의 초기 발생 기전이 되면서 동시에 불량한 예후인자가 됩니다. 또한 이 돌연변이가 갑상선 유두암에서 불량한 분화암 또는 역형성암으로 진행하는데 관여할 가능성을 시사합니다. BRAFV600E 돌연변이가 유두암 발생에 관여한다는 근거로는 쥐에게 BRAFV600E를 발현시킨 결과 조기에 갑상선 유두암이 발생하였고, 역분화하면서 피막과 미소혈관 침입이 관찰된 사실로서 증명됩니다. 한편 BRAFV600E 돌연변이는 유두암 환자에서 RET/PTC 또는 RAS돌연변이와는동시에 같이 나타나지는 않는다.

 

 1cm 미만의 유두상미소암에서도 1cm 이상의 유두암과 마찬가지로 BRAFV600E 돌연변이가 주 유전자 변이입니다. 그러나 빈도는 1cm 이상의 유두암보다 낮아서 24~50% 정도로 보고되고 있습니다. 비록 빈도가 낮기는 하지만 4mm 이하의 아주 작은 암에서도 BRAFV600E 돌연변이가 17%나 나타납니다. 서울대학교 병원에서 407명의 갑상선 유두암 환자를 종양의 크기별로 BRAFV600E 돌연변이 빈도를 조사한 결과 5mm 미만은 53%, 5~10mm는 69%, 10~20mm는 76%, 20mm 이상은 65%로 유의한 차이는 없었습니다. 또한 유두상미소암에서도 BRAFV600E 돌연변이는 갑상선외 침입, 높은 병기 등과 관련이 있습니다. 이러한 사실들은 유두상미소암에서도 BRAFV600E 돌연변이가 종양의 진행과 관련된 위험인자가 됨을 시사하며, 공격적 임상 경과를 예측할 수 있는 지표가 된다고 생각됩니다. 따라서 우연히 발견한 유두상미소암 환자에서 BRAFV600E 돌연변이는 임상적 유두암으로 발전할 가능성이 시사되므로 세밀한 추적이 필요하다고 생각됩니다.

체르노빌 원전 사고 지역의 소아에서 발생하는 갑상선 유두암인 경우 BRAFV600E 돌연변이의 빈도는 4~16%로서 성인환자에 비해 낮습니다. 흥미롭게도 방사능 노출 여부에 무관하게 소아 유두암에서는 BRAFV600E 돌연변이의 빈도가 낮고, 반면 RET/PTC 재배열의 빈도가 높습니다. 즉, 소아에서는 유전자 재배열이 일어날 소인이 강하고, 방사능 피폭은 유전자 재배열의 빈도르 높여주는 환경 인자로 작용할 가능성이 높습니다.

 

---

박원종 원장 칼럼

새하나의원(갑상선암 전문 요양병원) 운영
Tel : 02-337-0507
주소:서울시 서대문구 연희동 137-5 신라빌딩 새하나병원
대표자 : 박원종 원장
사이트 주소: http://saehana-clinic.com/index1.php

---

◆갑상선암 갑상선 질환 전문 카페 사이트 갑상그릴라 ▶

◆출.처:갑상선암 갑상선 질환 전문 사이트 갑상그릴라 ▶크릭 여기 - 갑상선 자료 사이트

[석송 (石松)]

좋은 정보 감사합니다.

[하이네켄베르크]

대체로 50퍼센트 이상 있고, 없으면 행운이란 소리군요
아 아쉽게 전 있네요. ㅜㅜ