근 위축성 측삭 경화증 (Amyotrophic lateral sclerosis, ALS, 루게릭병) 치료연구 상용화동향

[Michael]

 근 위축성 측삭 경화증 (Amyotrophic lateral sclerosis, ALS)은 운동 뉴런의 점진적인 퇴행을 유발하여 점진적인 근육 약화 및 위축을 초래하고, 대부분 진단시 3-5년 이내에 사망하는 신경변성 질환이다. 100,000명당 1-2건의 발병률이 추정되는 이 병은 Charcot와 그의 동료 Joffroy에 의해 1865년에서 1869년 사이에 수행된 연구에서 발견되었다[1]. ALS는 1939년 야구 선수 Lou Gehrig에 영향을 미쳐, 현재 일반적으로 Lou Gehrig의 질병으로 알려져 있다. ALS에 대한 치료법이 아직 없으나 증상을 조절하고 불필요한 합병증을 예방하며 질병과의 생활을 더 쉽게 만들어주는 치료법이 있다. ALS 치료를 위해 FDA의 승인을 받은 약은 riluzole과 edaravone 2가지로 riluzole은 기대 수명을 3~6 개월 연장하는 데 도움이 되고, edaravone는 초기 단계에서 질병 진행을 지연시킨다[2]. ALS 치료연구의 상용화는 이스라엘에서 활발히 진행되고 있는 점이 특징이다.

  1996년에 FDA 승인을 받은 Sanofi의 riluzole(상품명: Rilutek)은 ALS의 약물 요법의 출발점으로 간주된다. 이약은 생존기간은 연장하나, 폐활동 개선 등 삶의 질은 향상시키지 않아 치료의 효율성 및 비용에 관한 중요한 문제를 제기했다[3]. Rilutek의 특허는 2013년에 만료되어 저렴한 복제약들이 시장에 출시되어 있다.

  riluzole이 ALS 치료제로 FDA 승인을 받은 후 22년만에 두번째 ALS 치료제로 일본 미쓰비시 타나베 제약의 edaravone (상품명: Radicava)이 FDA 승인을 받았다. 에다라브원은 2001년 일본에서 뇌졸중 치료에 대한 승인을 받았으며 2015년에는 일본과 한국에서 ALS 치료제로 승인된 바 있다[4]. 에다라브원은 건강 관리 전문가가 정맥 내 주입한다. 14일 동안 매일 투약의 초기 치료주기와 14일간의 약물없는 기간이 뒤이어 시행된다. 후속 치료주기는 14일 중 10일에 약물을 투여한 후 14 일 동안 약물을 투여하지 않는 것으로 구성된다. ALS 치료를 위한 에다라브원의 효능은 일본에서 실시된 6개월 임상 시험에서 입증되었는 데, 이 약물은 ALS 환자의 신체기능저하를 33% 감소시키는 것으로 나타났다. 에브라다원은 자유 래디칼 수준을 감소시켜 세포내 산화 스트레스를 감소시킨다[5].

  Flex Pharma는 이온채널에 관한 연구업적으로 2003년 노벨화학상을 수상한 록펠러대 Roderick MacKinnon교수가 2014년 공동 창업하고 2015년 나스닥에 상장되었다. 플렉스 파마는 신경근육질환 치료제 개발업체로서 이온 채널에 기반한 다발성 경화증, ALS 및 경련을 비롯한 다양한 조건에서 근육 경련 치료를 연구하고 있다. TRPA1/TRPV1 이온채널의 활성화제인 FLX-787은 신경계 통증과 염증에 영향을 미치는 것으로 생각되는 일시적인 수용체전위 이온채널을 간섭하도록 설계되었다[6]. 이 제품은 2017년 7월 루게릭병(ALS) 환자의 심한 근육경련을 치료하기 위한 용도로 패스트 트랙 지정을 받았다. 이후 2상 임상시험이 내약성 문제로 일시 중단되었다[7].

  이스라엘의 Prilenia는 글로벌제약사인 TEVA의 최고과학책임자 (CTO)였던 Michael Hayden 박사가 2018년에 설립하였다. TEVA로부터 Pridopidine[8]을 인수하여 파킨슨병 및 ALS 치료제로 개발중이다. 프리도피딘(ACR 16)은 스웨덴의 제약사인 Arvid Carlsson Research에서 개발한 실험용 약물후보물질이다[8]. Arvid Carlsson Research를 2006년 덴마크의 NeuroSearch사가 인수한 후[9], 2012년 TEVA에 프리도피딘에 대한 권리를 양도하였다. 이후 2018년 프리넬리아가 프리도피딘에 대한 권리를 TEVA로부터 인수하였다. 프리도피딘은 S1R을 통해 매개되는 다수의 신경퇴행성 장애모델에서 신경보호효과를 나타내는 S1R 작용제이다. ALS의 치료표적으로서의 S1R 검증은 동물모델에서 입증되었다. 프리도피딘은 BDNF 및 GDNF 축삭 수송을 개선하고, 시냅스활성 및 신경-근육접합 기능을 복원하고 뉴런 생존을 증가시킨다[10].

  이스라엘의 Kadimastem은 와이즈만 연구소의 Michel Revel 교수의 줄기세표연구를 기반으로 2009년 설립되었다. 이 회사는 2019년 배아줄기세포에서 유래한 완전히 분화된 세포를 이용한 ALS치료시험에서 긍정적인 중간 결과를 발표하였다[11]. Kadimastem의 연구진은 배아줄기세포를 성상 세포로 분화시켜 척수에 주사한다. 성상세포는 ALS 등의 질환에서 세포의 오작동 세포를 지지하는 데 실질적인 역할을 한다. 동물 실험에서, 이들 세포는 손상된 뉴런 주위에 보호층을 생성하여 추가의 악화를 방지하고 남아있는 뉴런 및 근육 활동을 유지 및 지원하였다[12]. 이들 세포는 또한 손상된 뉴런에 축적된 독성 물질을 제거하는 인자를 분비할 수 있어 독성물질과 손상물질을 뉴런에서 제거하는 역할을 한다. Kadimastem은 ALS 제품 외에도 배아 줄기 세포를 기반으로 당뇨병 치료제를 개발하고 있다[13].

  이스라엘의 NeuroSense는 와이즈만 연구소의 Eran Hornstein교수의 연구를 기반으로 2017년에 설립되었다[14]. Hornstein교수는 ALS 환자의 근육에 마이크로 RNA 분자가 부족한 것을 발견하였다. ALS병인과 관련된 두 가지 주요 메커니즘은 신경염증 및 RNA대사조절 이상이다. 신경 염증은 질병진행을 촉진하고 운동뉴런 죽음유도과정을 증폭시키는 주요요인으로 점차 인식되고 있다. microRNA (miRNA)는 환자 조직의 운동 뉴런에서 조절되지 않으며, miRNA의 감소는 척추 운동 뉴런 변성을 유발하기에 충분하다는 것이 밝혀졌다. 이 두 경로는 복합약물 PrimeC에 의해 동시에 표적이 된니다. 그것은 운동뉴런 및 질병에 의해 영향을 받는 다른 세포의 운동 및 형태 모두에서 ALS의 동물모델에서 탁월한 결과를 보여주었다. 이 회사는 크라우드 펀딩으로 1천여명의 투자자로부터 115만달러의 투자를 유치하였으며, 2단계 임상시험에 이 자금을 사용할 예정이다[15].

  관련 연구로 이스라엘 네게브의 벤구리온 대학(Ben-Gurion University of the Negev) Rachel Lichtenstein 교수팀은 면역질환과 암 종류를 치료하는 데 사용되는 리툭시맙 (rituximab)를 ALS 치료제로 개발하는 연구를 진행하고 있다[16]. ALS 형질 전환 쥐에 대한 실험 결과는 TEVA의기대 수명에 있어 상당한 증가를 보였다. 바이오젠의 리툭시맙은 1997년 림프종 치료용으로 FDA 승인을 받았고, 특허가 만료되어 복제품들이 시장에 출시된 상태이다. Lichtenstein 교수팀은 ALS 진단 및 치료 방법에 관한 특허를 2018년 미국 특허청에 등록하였다[17].

  관련 활동으로 페이션트 라이크미 (PatientsLikeMe)는 제이미 헤이우드 (Jamie Heywood)의 동생이 루게릭 병에 걸리자 그의 형제들은 앞다투어 인터넷 검색으로 질환에 대한 정보를 찾았으나, 믿을만한 정보와 쓸만한 내용이 없다는 사실을 깨닫게 됐고 환자가 중심인 ‘환자들을 위한 SNS 플랫폼’을 2004년에 만들었다. 처음에는 루게릭과 같은 몇몇 희귀 질환만 다뤘으나, 60만 명에 달하는 회원 수를 가진 커뮤니티로 성장한 지금은 암을 포함한 각종 질병까지 모두 다루고 있는 중이다. 이곳에선 환자들이 자기의 상태가 어떤 식으로 해서 호전됐는지 그리고 어떤 처방을 받았는지를 익명으로 공유하고 토론하는 곳으로 변하게 됐다. 환자들은 이 플랫폼을 통해서 새로운 치료법을 직접 적용해보는 자체적인 임상 시험을 진행하기도 했다. 2008년 국립과학아카데미 연보(PNAS)에는 리튬이 루게릭병의 진행을 늦출 수 있다는 논문이 실렸다[18]. 이에 페이션츠라이크미의 루게릭병 환자들은 리튬을 복용하는 자발적인 임상시험을 진행했다. 그 결과 리튬이 효과가 없다는 것이 밝혀졌으며, 기존 연구를 반박하는 이 새로운 방식의 연구 결과가 2011년 네이처에 실렸다[19]. 기존 연구에는 44명의 루게릭병 환자가 참여했지만, 페이션츠라이크미의 연구에 참여한 환자는 350여 명에 달했다. 이렇게 잘 공유된 정보들은 환자-플랫폼-의료기업 모두에게 이득이 가는 만족을 줬다. 비슷한 증상과 질환을 가진 환자들이 자발적으로 공유한 데이터들은 신약개발 연구와 의료기업 입장에서 임상실험에 필요한 상세한 데이터를 쉽고 빠르게 모을 수 있게 됐으며, 의학 발전에도 기여하게 됐다[20]. 더 나아가 페이션트 라이크미는 FDA와 협력하여 환자들이 생성한 건강 데이터를 규제기관의 코딩 관행과 일치시키기 위한 연구결과를 2018년에 발표하였다[21].

  비슷한 활동으로 AnswerALS가 있다. 이 활동은 2013년 NFL 선수 Steve Gleason이 주도하였다. AnswerALS는 적극적으로 자금을 지원하는 의제를 통해 ALS을 막기위한 통합된 전략을 개발하고 구현하는 전세계적 프로젝트가 되었다. 이 단체는 가장 포괄적인 임상, 유전자, 분자 및 생화학적 연구결과를 전세계 연구 커뮤니티와 공개적으로 공유하는 것이 미션이다. 최근에는 마이크로소프트에서 백만 달러의 클라우드 컴퓨팅 리소스를 제공하여 가장 포괄적인 데이터 수집을 구축하고 전 세계의 연구원들에게 제공할 수 있도록 하고 있다[22].

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[1] Kumar, David R., et al. "Jean-Martin Charcot: the father of neurology." Clinical medicine & research 9.1 (2011): 46-49.

[2] “Amyotrophic Lateral Sclerosis (ALS) Fact Sheet,” https://www.ninds.nih.gov/disorders/patient-caregiver-education/fact-sheets/amyotrophic-lateral-sclerosis-als-fact-sheet, 2019년 10월 25일 방문

[3] Borras-Blasco, J., et al. "Riluzole as a treatment for amyotrophic lateral sclerosis." Revista de neurologia 27.160 (1998): 1021-1027.

[4] Rothstein, Jeffrey D. "Edaravone: a new drug approved for ALS." Cell 171.4 (2017): 725.

[5] “FDA approves drug to treat ALS,” FDA News (May 05, 2017)

[6] Short, Glenn, et al. "Chemical Neuro Stimulation by FLX-787, a co-activator of TRPA1/TRPV1, for the Potential Treatment of Cramps, Spasms and Spasticity (P5. 112)." (2017): P5-112.

[7] Melan, Alice, “Flex Pharma Halts Phase 2 FLX-787 Trial in CMT Patients Due to Tolerability Concerns,”Charcot Marie Tooth News (Jun. 18, 2018)

[8] Rung, Johan P., et al. "Effects of (−)-OSU6162 and ACR16 on motor activity in rats, indicating a unique mechanism of dopaminergic stabilization." Journal of neural transmission 115.6 (2008): 899-908.

[9] “NeuroSearch snaps up Carlsson, plans rights issue,” PharmaTimes (Aug. 26, 2006)

[10] Francardo, Veronica, et al. "Pridopidine Induces Functional Neurorestoration Via the Sigma-1 Receptor in a Mouse Model of Parkinson’s Disease." Neurotherapeutics 16.2 (2019): 465-479.

[11] “Stem cell co Kadimastem reports positive ALS results,” Globes, Israel business news (Sep. 25, 2019)

[12] Michal, Izrael, et al. "Astrocytes in Pathogenesis of ALS Disease and Potential Translation into Clinic." Astrocyte-Physiology and Pathology. IntechOpen, 2017.

[13] US Patents US9404087B2 (2016-08-02, Application granted), “Insulin producing cells derived from pluripotent stem cells,”Inventor: Michel Revel, Judith Chebath, Guy Slutsky, Alon Levy, Michal Izrael, Arik Hasson, Kfir Molakandov, Rosalia Kaufman, Current Assignee KADIMASTEM Ltd

[14] Weinreb, Gali, “The company is using a drug, already used to treat a different disease, to ALS.”Globes (Mar. 8, 2017)

[15] Pick, Adi, “ALS Drug Developer NeuroSense Crowdfunds $1.15 Million,” Ctech (Aug. 5, 2019)

[16] Melão, Alice, “Potential ALS Therapy Based on Cancer Treatment Rituximab Shows Promise,”ALS News Today (May 24, 2017)

[17] US Patents US9861686B2 (2018-01-09, Application granted), “Diagnostic and therapeutic methods and their application in amyotrophic lateral sclerosis (ALS),” Inventor: Angel Porgador, Rachel Lichtenstein, Current Assignee: Ben Gurion University of Negev Research and Development Authority Ltd

[18] Fornai, Francesco, et al. "Lithium delays progression of amyotrophic lateral sclerosis." Proceedings of the National Academy of Sciences 105.6 (2008): 2052-2057.

[19] Wicks, Paul, et al. "Accelerated clinical discovery using self-reported patient data collected online and a patient-matching algorithm." Nature biotechnology 29.5 (2011): 411.

[20] Alice, “PatientsLikeMe: Finding Cures for Chronic Diseases”, HBS Digital Initiative (March 9, 2017)

[21] Brajovic, Sonja, et al. "Validating a Framework for Coding Patient-Reported Health Information to the Medical Dictionary for Regulatory Activities Terminology: An Eval‎uative Study." JMIR medical informatics 6.3 (2018).

[22] “Microsoft partners with AnswerALS to create the largest ALS research study in history,” Tech Startup (Nov. 8, 2018)