발열·부종에 쓰는 미역줄나무 도움 관절염·퇴행성 질환 관련 연구 계속

[한방생약]

발열·부종에 쓰는 미역줄나무 도움

관절염·퇴행성 질환 관련 연구 계속

류마티스관절염에 효과적인 약용식물과 방제
류마티스관절염(Rheumatoid arthritis, RA)는 만성 침습성 자가 면역질환으로 모든 연령에서 발생할 수 있지만, 40~60세의 발생률이 가장 높고 여성에게 발생할 위험도가 남성보다 약 4배 정도 높다.
 
류마티스의 그리스어 류마(rheuma)의 의미는 '흐르다'라는 뜻으로 류마티스라는 용어를 처음 사용한 의사(ballonius)는 탁해진 혈액, 어혈, 담습, 염증성 물질 등의 인체에 좋지 않게 작용하는 체액을 류마티스의 원인으로 여긴 것으로 보이며 통증이 여기저기 옮겨다니는 특징도 반영한 것으로 보인다.
 
전통의학에서는 풍습병이라고 하여 바이러스, 세균 등의 병원성 미생물 및 그로 인한 체액의 정체(담습, 어혈)와 염증성 물질의 발현을 원인으로 본다.

류마티스관절염은 주로 만성 다발성 관절염을 특징으로 하는 자가 면역 질환으로 T 세포, B 세포, 대식세포, 수지상 세포(DC), osteoclasts (OCs), fibroblast-like synoviocytes(FLS)와 같은 면역관련 물질들이 RA의 병원성에서 중추적인 역할을 한다. 

이에 대해 류마티스에 활용되는 전통의학 처방의 효과는 증상의 완화는 물론 염증성 물질, Chemokines, 자가 항체의 농도를 감소시키고 T cell의 균형 및 항염증성 물질의 농도를 증가시켜 뼈의 손상 방지의 효능을 기대해볼 수 있다. 이러한 소염, 진통, 면역의 조절을 통해 활액막 과증식의 억제, 연골의 보호, 판누스(주변 조직을 파고드는 활막 조직 덩어리. 주로 류마티스관절염 환자에게 발생하는 관절 내부 윤활세포의 내층에 있는 염증성 산출물) 형성의 억제 등을 보인다. 

전통의학 천연물의 RA에 대한 효과를 신호전달 기전으로 살펴보면 FLS 등의 염증성으로 작용하는 면역물질에 대한 세포자멸사를 유도하는 것이 핵심인 것으로 보인다.

이번 연재에서는 류마티스에 효과가 있다는 연구결과가 있는 약용식물과 방제들 및 임상에서 활용되는 방제들을 소개한다. 

1. 미역줄나무

우선 최근에 연구결과가 발표된 식물로 미역줄나무(학명: Tripterygium wilfordii Hook.f.)가 있다. 원산지가 한국인 식물로 황해도를 제외한 전국 각지의 높은 산지 중부 능선 이상에서 자라며 지리산에서는 해발 1800~1900m의 고지대에서도 자라고 있다. 미얀마, 중국, 대만, 일본에도 분포한다.
 
약용 부위로 뿌리(根), 줄기(莖) 및 꽃(花)을 뇌공등(雷公藤)이라 하여 활용한다. 성분으로 뿌리에는 항 백혈병작용이 있는 diterpenoid의 triptolide와 tripdiolide가 함유된 외에 triptonide가 함유되어 있다. 또 celacinnine, celabenzine, celafurine 및 wilfordine, wilforine, wilforgine, wilfortrine, wilforzine 등의 alkaloid가 함유되어 있다. 

이 밖에 hypolide, celastrol, dulcitol 및 포도당, tannin 등이 함유되어 있다. 뇌공등은 살충, 소염, 해독의 효능이 알려져 있으며 전통적으로 발열·오한, 부종·종기의 치료에 널리 사용됐다. 현재 관절염, 신경퇴행성질환, 신장병증, 신장이식 거부반응의 조절, 자가면역질환, SLE, 류마티스, 강직성 척추염, 크론병, 건선, 항암효과에 대한 연구가 이어지고 있다. 주의점으로 임신을 계획 중인 남녀는 복용을 권하지 않는다. 

뇌공등이 남성에서 가역적으로 정자의 부족 및 활성감소에 의한 불임을 유발한다(약을 끊으면 회복될 수 있다). 뇌공등의 성분인 tripterygium glycoside는 동물모델에서 조기폐경 유도에 사용된 바 있다. 여성에게 20주간 복용 시 무월경 사례가 있으며, 약물중단 1년 후 월경을 재개했다고 보고된 바 있다. 

류마티스관절염의 경우 활액막에 염증이 발생하는 경우가 많은데, MCP-1 등의 Chemokines은 면역세포들이 혈관에서 활액막으로 나오게 만드는 신호가 되어 염증 부위로 면역세포를 유도하는 역할을 한다. 류마티스관절염의 원인이 되는 케모카인은 CCL5로 알려진 RANTES, CCL2로 알려진 MCP-1, CCL3로 알려진 MIP-1a, CXCL1로 알려진 GRO/KC이 있으며 뇌공등은 위와 같은 케모카인, 염증성 사이토카인 및 COX2, NO 등을 억제함으로써 류마티스에 도움이 되는 것으로 여겨진다. 

중의학의 kunxian캡슐은 음양곽, 구기자, 토사자, 뇌공등으로 조성된 처방으로 구기자, 음양곽, 토사자가 아미노산 대사의 조절을 통해 뇌공등의 독성을 완화할 수 있는 것으로 보인다. 음양곽, 구기자, 토사자, 뇌공등의 조합은 ‘섬유모세포양 활막 세포(FLS)의 세포자멸사’를 유도하여 류마티스관절염에서의 염증반응을 억제한다. 

활막 세포의 증식은 류마티스관절염의 발생과 진행에 핵심적인 원인으로 여겨지며 활막세포의 비정상적인 증식과 활성화가 문제가 되어 그 결과로 관절의 염증과 파괴가 지속적으로 발생하게 된다. 정상적인 활막 섬유모세포는 주로 synovial lining layer에 존재하면서 활액을 분비하여 뼈를 보호하고 다양한 활동으로부터 관절을 보호하는 데 도움을 주게 된다. 

하지만 류마티스관절염 환자의 FLS는 anti-apopotic Bcl-2, Mcl-2, FLIP는 과도하게 발현되고 pro-apoptotic TRAIL, PUMA, Bid는 억제되어 세포자멸사(apoptosis)에 저항하면서 마치 종양세포처럼 과 증식한다. 그 결과 FLS는 판누스를 형성하고 MMP(matrix methalloproteinase, 기질 금속 단백 분해 효소, 19종이 있음)와 cathepsin을 주로 분비하고 이 물질은 관절연골의 기질을 파괴한다. 

MMP에는 Collagenase, Gelatinase, Stromelysin, MT-MMP가 있으며 이들은 활막 및 활액 내에 주로 분포하며 IL-1, TNF-α, 대식세포 등의 영향을 받아 더욱 활성화되어 연골을 파괴하게 된다. 또한 활막 내 T셀, B셀의 apoptosis도 억제되어 염증반응이 지속되고 뼈와 관절의 손상이 가중된다.  
한편 노공등의 대표적인 활성성분으로 triptolide, celastrol을 꼽는다.

(1) T셀, B셀에 대한 작용
① 노공등의 Triptolide는 말초에 있는 CD4+ 세포의 수를 감소시키고 Peyer‘ 패치에 있는 CD8+ 세포의 수를 증가시킨다. triptolide를 RA 환자의 말초 혈액으로부터 분리된 T 세포에 적용했을 때, IFN-γ, IL-2 및 IL-4를 분비하는 CD4+와 CD8+T 세포의 비율이 감소됐고, CD69 및 CD25를 발현하는 CD4+와 CD8+T 세포의 비율도 감소했다(Minget al., 2014). 게다가 Tripterygium 활성 화합물은 생체 내 및 시험관내에서 T 세포 apoptosis를 촉진하고 T 세포 증식 및 사이토카인 분비를 억제함으로써 T 세포 수를 감소시키는 것이 입증됐다(Tao et al., 1991; Cascao et al., 2015b; Wang et al., 2018). 

또한 Triptolide는 COX2의 발현과 PGE2의 분비를 억제하여 RA 환자의 활막 섬유아세포(RASFs) 및 CD4 T 세포의 분비를 억제하고 Th17 세포의 분화를 차단한다(in vitro. Peng et al., 2014).

Th17 세포의 수는 말초 혈액, 염증이 생긴 활막 조직 및 RA 환자의 활액에서 증가하는데, Th17 세포는 다양한 염증성 사이토카인 및 케모카인의 분비를 통해 RA를 유발한다. TGF-β/SMADs/RORγt 및 IL-6/STAT3 경로는 Th17 세포 분화를 일으키고 IL-17A, IL-17F 및 IL-21의 발현을 유발한다. 

② Celastrol은 IL-6/STAT3 신호를 억제하여 Th17 관련 염증성 사이토카인의 분비를 감소시킴으로써 항 관절염 활성을 입증한 바 있다. (Venkatesha et al., 2011). 더욱이 Celastrol은 대식세포에서 NF-kB 및 caspase-1의 활성화를 억제하여 IL-1β 및 TNF-α의 방출을 감소시킴에 따라 관절 내 Th17 세포의 분화를 억제한다. 

또한 자기반응성 림프구를 탐식하는 Treg(RA로부터 보호하는 역할)의 농도를 늘려서 osteoclast의 분화를 억제하고 뼈 재흡수를 억제하는 효과도 확인됐으며(Xu et al., 2016), 또 류마티스관절염에 관여하는 자가항체인 anti-CCP antibodies의 혈중 농도를 감소시키는 효과도 보인 바 있다. 노공등으로 구성된 Xinfeng capsule은 B셀의 PTEN은 증가시키고 PDK1 and BAFF/BAFF-R는 감소시킴에 따라 PI3K/AKT/mTORC의 활성을 억제하고 결국 B세포의 증식 및 활성을 억제한다. 

(2) 대식세포, 수지상세포에 대한 작용
① 노공등은 M1은 억제하고 M2는 촉진하여 항염증작용을 하며 활막내 대식세포의 침투도 억제한다. M1은 JAK-STAT1 신호전달 자극으로 IFNγ, iNOS, IL-6, IL-1β, TNF-α를 증가시키며 TLR4/NF-κB 신호전달도 자극한다. 노공등은 celastrol 등의 성분이 TLR4, NF-κB, PGE2, caspase-1 등의 활성을 억제하여 IL-1β, TNF-α, Th17을 억제하고 LPS의 MD2(myeloid differentiation factor2)에 대한 부착을 억제하여 M1활성을 차단한다.  

② Triptolide는 대식세포의 NO, iNOS를 억제한다. 

③ 노공등은 DC(수지상세포)를 억제하고 apoptosis 유도하여 DC 수의 감소 및 T 세포 활성화를 차단한다. 또한 triptolide는 DC 관련 케모카인을 억제하고 T 및 B 세포 활성화를 차단한다.

(3) 뼈의 재흡수 억제
OC(파골세포)에 의한 뼈 재흡수는 RA의 전형적인 증상 중 하나이다. RANK(Receptor activator of nuclear factor kappa-B)/RANKL(Receptor activator of nuclear factor kappa-B ligand)/OPG(Osteoprotegerin)는 OC 분화의 가장 중요한 경로이다. 노공등의 성분이 RANK 및 RANKL의 발현을 억제하여 OPG의 비율을 증가시켜 RANK의 기능을 억제하고 OC의 분화를 억제하여 뼈의 파괴를 감소시킬 수 있다. 

또한 NF- κB p65, MAPK (ERK, JNK, and p38), c-Fos, c-Jun, NFATcl를 감소시킴으로써 골관절염에 의한 뼈 침식을 차단하였다.

(4) 그 밖에 류마티스 관련 효능
류마티스는 인슐린저항성과 같은 대사질환과도 연관이 있다. 

celastrol은 독일당뇨연구센터(DZD) 연구진에 의해 쥐에게 투여시 체중 감량 효과(비만한 쥐들의 평균 체중 10% 감량)가 확인된 바 있다. 건강한 쥐는 celastrol 투여시 열 생성과 관련한 특정 단백질 UCP1의 수치가 지방 조직에서 증가하는 현상이 발견됐으며 따라서 celastrol 이 열 생성을 촉진해 정상인이 비만환자가 되는 것을 방지한다고 볼 수 있다. 

또 celastrol은 비만 쥐에게서는 무감각해진 렙틴의 민감성을 회복해 포만감을 느끼게 함으로써 체중 감량에 도움이 되는 것으로 여겨진다. 중국 북경협화의원(北京協和醫院) 연구팀이 노공등으로부터 추출한 물질을 류머티즘 환자 207명에게 투여한 결과 메토트렉세이트가 듣지 않는 환자의 증세에 차도가 보였고 이 물질을 메토트렉세이트와 함께 처방받은 환자에게서는 이 약품만 투여됐을 때보다 효과가 더 크게 나타났다고 한다. 

노공등에는 그 외 신장의 족세포 보호, 내피세포의 염증 반응 억제, 뉴런에 대한 직접적인 보호 효과 및 신경보호 효과가 있다. <다음호에 계속>