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사이토카인(Cytokine) 사이토카인(cytokine)은 면역세포가 분비하는 단백질의 총칭이다. 쉽게 말해 세포간의 의사소통을 원활하게 하는 세포간의 언어와도 같은 단백질 분자들로써 면역체계신호전달물질이다. 일부 일반 세포와 면역계의 세포들이 분비하며 그 자신을 분비한 모세포 및 인근세포에 작용하는데, 각각이 의미하는 뜻(작용)은 모두 다르다. 사이토카인은 분비된 후 다른 세포나 자신에게 영향을 줄 수 있다. 즉, 대식세포의 증식을 유도하거나 자기 자신의 분화를 촉진하기도 한다. 사이토카인을 연구함으로써, 암세포의 증식이 활성화되면 왜 면역기능이 붕괴되는지, 어떤 부분의 실마리를 풀어 면역력의 기전을 풀 수 있는지에 대한 해답이 계속 제시되고 있다. 어떤 특이한 물질이 분비되는 것 까지는 포착이 되었는데, 그 역할이 밝혀지지 않아 치료기전을 해석할 수 없는 경우도 많았었다. 그러나 이제는 이러한 것들의 기전을 계속 풀어감으로써 소위 3개월 선고받은 환자가 사라졌다가 6개월이나 1년후에 갑자기 나타나 검사해 보면 암세포가 하나도 없는 경우가 드물게 발생하였는데, 지금까지는 하나의 기적으로만 치부했던 것을 그 치료기전이 신체속에서 자동 메커니즘에 의해 우리도 모르는 사이에 수행되고 있음을 밝혀내게 된 것이다. 지금도 사이토카인에 대한 연구는 계속되고 있으며, 인체의 놀라운 자연치유력을 증명할 날이 머지않았음을 기대해 본다.(카페지기 註.)
출처 : 분자생물학
6. 사이토카인의 기능(Function of Cytokines) 사이토카인은 다양한 세포에 의하여 만들어지며, 다양한 작용을 가지고 있다. 특히, 같은 사이토카인이라 하더라도 그 작용이 다양하게 나타나기 때문에 사이토카인을 특정한 부류로 분류하기는 매우 어렵다. 그림 5에서 보듯이, T cell이 대식세포가 제시한 항원을 인식하여 활성화되어 면역반응을 유도할 때에도 수많은 사이토카인들이 작용하는 것을 볼 수 있다.(그림5)
그림 5) T cell의 항원인식과 작용단계에 나타나는 사이토카인들
자연면역과 획득면역의 각 단계 즉, 항원인식에서부터 작용단계에 이르기까지 다양한 사이토카인들이 관여하고 있으며, 일부의 사이토카인들은 림프구나 기타 혈구의 생성에도 관여하고 있다. 일부 중요한 사이토카인의 작용을 살펴보기로 하자.(표1)
표1) 사이토카인의 기능 1. 인터루킨(Interleukin) 인터루킨이란 대식세포나 림프구에서 분비되는 면역 조절 물질을 말한다. 면역반응이 일어나는 여러 단계에 작용하여 면역반응을 조절함으로써 인체의 방어작용에 중요한 역할을 하는 물질이다. 인터루킨은 세포 면역조절 능력이 있기 때문에 암 치료제로서 관심을 끌기 시작했다. 이들은 체내의 자연 방어기전을 담당하는 세포에 의해 생성되므로 인체에 해가 적고 효과가 높을 것으로 기대된다. 대부분의 사이토카인은 생체내에서 그들의 생물학적 효과를 나타내기 위해 다른 것들과 공동으로 작용한다. 1) IL-1(interleukin 1) IL-1은 활성화된 단핵식균세포, 상피세포(epithelial cells), 혈관내피세포(endothelial cell)등에 의해 만들어져 염증반응을 매개하는 cytokine이다. IL-1에는 IL-1α와 IL-1β의 두 가지형이 있는 데, 적은 양에서는 CD4 T cell과 B cell의 활성화하며, 염증세포를 자극할 수 있다. 그러나 IL-1이 과량 만들어지면 호르몬으로 작용하여 발열, 급성기반응(acute phases response)등이 나타난다.
2) IL-2(interleukin-2) IL-2는 T cell을 G1 상태에서 S phase로 전환시키는 T cell growth factor로서, CD4 T cell에 의해 생산된다. IL-2는 autocrine 또는 paracrine factor로 작용하는 분자량 14-17 kDa의 glycoprotein이다. IL-2는 또한 NK cell에 작용하여 성장을 촉진하며, 그것의 살해능력을 강화하며(lymphokine activated killer, LAK), B cell에 작용하여 그 성장을 촉진하기도 한다.
3) IL-4(interleukin 4) IL-4는 CD4 T cell과 activated mast cell에 의해 만들어지는 약 20 kDa크기의 단백질로서, B cell growth factor의 작용을 한다. IL-4는 또한 B cell의 immunoglobulin의 class switch에 관여하는 differentiation factor로 작용할 수 있으며, CD4 T cell, mast cell, macrophage 등을 활성화하기도 한다. 4) IL-5(interleukin 5) IL-5는 activated CD4 T cell과 mast cell에 의해 생산되며, B cell이나 eosinophil에 작용하여 그들의 성장이나 분화를 조절한다.
5) IL-6(interleukin 6) IL-6는 간세포에 작용하여 acute phase response protein을 만들게 하며, B cell에 작용하여 B cell의 성장을 촉진하고, T cell이나 thymocytes에 co-stimulator로 작용한다.
6) IL-8(chemokines) IL-8은 염증반응에서 2차 매개단백질 (secondary mediator)로 작용하여 염증세포들을 활성화하고, 그들을 염증부위로 유인하는 화학유인인자(chemotatic factor, chemokines)의 작용을 가지고 있다.
2. 세포독성 사이토카인 살해 T세포, NK세포, K세포 등의 림프구는 종양세포, 바이러스 감염세포, 이식세포를 살해한다. LAK세포나 활성화된 대식세포에도 종양세포 살해작용이 있다. 이들 세포들은 표적세포를 살해하는 기구의 하나로써, 상해물질을 방출하여 상대에게 작용시키는 것으로 생각된다. 이와 같은 물질로서 림포톡신(LT, Iymphotoxin), 종양괴사인자(TNF, Tumor Necrosis Factor), 자연살해세포독성인자(NKCF, NK Cytotoxin Factor) 및 퍼포린(Peforin) 등이 알려져 있다. 1) LT(Lymphotoxin 림포톡신) 항원과 반응하여 활성화된 T cell에 의해 생산되는 당단백질로서, TNF-β라고 불리기도 한다. LT는 급성의 염증반응에 관여한다. 살해 T세포가 그 항원 수용체에 의하여 표적세포 표면항원에 결합하고 LT를 방출하여 그것을 표적세포에 작용시켜서 상해한다. TNF와 같은 활성화를 지닌 것으로 TNF라고도 불린다.
표 1) 사이토카인의 기능 (계속)
2) TNF(Tumor Necrosis Factor, 종양괴사인자) 종양피사인자(TNF)란 세균벽에서 나오는 내독소인 지다당체에 의해 T세포에서 분비되는 종양을 괴사시키는 물질을 말한다. 종양세포상의 TNF수용체에 결합하면, 표적세포의 대사에 변화를 끼쳐서 상해한다. TNF는 대식세포에 작용하여 그 종양상해 활성을 증가하는 작용도 하며 혈관 내피세포에 작용하여 혈전을 형성시키게 한다. 종양을 환류하고 있는 혈관에서의 혈전형성도 종양의 괴사에 결부된다. TNF는 암 환자의 쇠약증이나 영양장애, 즉 악액질(cachexia) 현상에 관여한다. 3) TNF-α(Tumor Necrosis Factor α) TNF-α는 그람음성세균 감염에 의해서 만들어지는 데, 세균의 세포막에 있는 내독소(bacterial endotoxin)인 lipopolysaccharide (LPS)에 의해 활성화된 림프구에 의해서 만들어진다. LPS의 양이 적은 경우는 TNF-α가 적은 양 생성되어, 백혈구나 혈관세포에 작용하여 국소적인 염증반응이 나타나 항원이 제거된다. 그러나 패혈증 (septicemia)과 같이 LPS가 다량 존재하게 되면 TNF-α가 너무 많이 만들어져 조직의 손상이나 전신혈관응고(DIC, systemic Shwartzman reaction)와 같은 심각한 결과를 초래할 수 있다. 심한 경우는 내독소 쇼크(endotoxin shock)로 사망에까지 이를 수도 있다. 또한, 과량의 TNF-α는 endocrine hormone의 작용을 나타내어, 체온 상승(endogenous pyrogen)을 유발할 수 있으며, 간세포 (hepatocyte)에 작용하여 급성기반응단백질 (acute phase reactant protein)들을 혈액 내로 만들게 한다.(표2) TNF-α는 또한 골수전구세포의 분열을 억제하여 림프구감소증(lymphopenia)이나 면역결핍(immunodeficiency)을 유도할 수도 있으며, 근육세포의 대사작용을 촉진하여 저혈당 상태를 유도할 수도 있다.
표 1) 사이토카인의 기능 (계속) 낮은 양의 TNF-α는 염증반응에서 백혈구들이 혈관내피세포에 부착하는 것을 촉진하며, 염증세포들의 미생물 살해능력을 증가시키며, mononuclear phagocytes에 작용하여 여러 가지 염증반응에 관여하는 cytokine을 생산하게 만들어 염증반응을 촉진한다. 또한 T와 B cell의 활성화에 co-stimulator로 작용하기도 한다. TNF-α는 또한 CSF의 합성을 유도할 수도 있으며, class I MHC의 발현을 증가시키기도 한다. TNF-α는 또한 종양세포에 작용하여 세포자살(apoptosis)를 유도하기도 한다. 4) NKCF(NK Cytotoxin Factor, 자연살해 세포독성인자) NK세포나 LAK세포에서 생성되는 단백이다. NK세포가 표적세포에 결합함으로서 생산 방출된다. NKCF는 표적세포의 NKCF 수용체에 결합하여 세포막내에 끌려 들어가며, 몇몇 분자가 집합하여 세포막에 구멍을 내서 표적세포를 파괴한다. 5) 퍼포린(Perform) 퍼포린은 Cytolysin이라고도 한다. 원형질 과립 내에 존재하는 단백으로 T세포, NK세포, LAK세포에 의하여 방출된다. 보체제 9성분과 유사한 물질이며, 활성화된 보체가 세포막에 구멍을 내는 기구이다. 엔도뉴크레아제의 활성화에 의한 핵산의 분할도 관계되어 있다. 3. 인터페론 (Interferon, IFN) 인터페론은 현재까지 알려진 것이 α, β, γ의 세 가지 종류인데 생산되는 세포에 따라 달리 부르고 있다. 즉 백혈구에서 생산되는 것은 인터페론α, 인터페론β, T림프구와 대과립구에서 생산되는 것은 인터페론γ라 부른다. 인터페론의 3가지 기능은 항바이러스작용, 항증식작용, 면역조절작용이다. 인터페론의 항바이러스 작용은 바이러스 간염치료에 이용되고, 항증식작용과 면역조절작용은 암의 치료에 이용된다. 많은 암 환자들이 항암화학요법(항암제치료)에서 실패하는 중대한 요인은 암세포가 항암제에 대해 내성(저감수성)을 갖게 되기 때문이다. 따라서 암치료율을 높이려면 항암제에 대한 감수성을 증가시키는 것이 중요하다. 항암제의 항종양 효과를 증가시키기 위해 다른 약물을 병용하는 연구가 진행되어 왔는데, 이러한 약물 중 대표적인 것이 인터페론이다. 현재 인터페론과 다른 항암제 또는 인터페론과 IL-2와 같은 다른 사이토카인의 병합 투여가 연구되고 있다. 1) IFN-α와 IFN-β(Type 1 interferon) type 1 interferon은 바이러스의 증식을 방해하는 단백질로서, IFN-α와 IFN-β의 두 가지가 있다. IFN-α는 mononuclear phagocytes에 의해서 만들어지며, IFN-β는 fibroblast에 의해서 생산된다. 이들은 모두 바이러스의 감염에 의하여 감염된 세포가 만들어내는데, 여러 가지 서로 다른 바이러스의 증식을 방해할 수 있다. 이들 type-1 interferon들은 바이러스의 증식을 억제하는 작용이외에도 세포의 증식 (cell proliferation)을 억제할 수 있으며, NK cells의 세포독성을 증가시키고, class I MHC expression!!은 증가시키나 class II expression!!은 감소시키는 작용이 있는 것으로 확인되었다.
2) IFN-γ(type II interferon, gamma interferon) IFN-γ는 type II interferon이라고도 부르며, CD4 T cell이나 CD8 T cells에 의해 만들어져 면역반응을 조절하기 때문에 immune interferon이라고도 부른다. IFN-γ는 T cell, B cell, neutrophils, NK cells, vascular endothelial cell에 작용하여 그들을 활성화시킬 수 있으며, macrophage activating factor로 작용하여 Class I and II MHC expression!!을 증가시키기도 한다. IFN-γ도 다른 interferon처럼 바이러스의 증식을 억제할 수 있다. 3) 인터페론의 항바이러스 경로 ① 면역계에 의한 바이러스 항원의 인식을 촉진하는 Class Ⅰ과 Class Ⅱ 주요조직적합복합체 당단백질 표현의 증가 ② 바이러스에 감염된 목적물을 파괴할 수 있는 능력을 가진 세포들(자연살해 세포와 대식세포들을 포함) ③ 바이러스 복제에 대한 직접적인 저해작용 4) 인터페론의 작용 세포를 감염시키는 바이러스는 인터페론의 생산을 유도한다. 생산된 인터페론은 분비되어 다른 세포에 있는 인터페론 수용체와 결합한다. 인터페론은 세포종에 특이적이며 이것은 아마도 수용체 특이성에 의해서 결정되어지는 것으로 보인다. 인터페론은 만약 바이러스가 제2의 세포에 들어갈 경우 활성화된 항바이러스 단백질 생산을 유도한다. 인터페론은 확실히 밝혀져 있지 않은 또 다른 많은 작용을 가지고 있다. 5) 인터페론γ의 작용 IFNγ는 다양한 면역조절작용을 한다. IFNγ의 항바이러스의 항증식 활성도는 IFNα와 IFNβ보다는 적기 때문에 IFNγ는 자연살해세포를 유도하는데 있어서 IFNα보다는 효과적이지 못하지만 대식세포의 조직세포에 있는 Class Ⅱ 분자는 가장 잘 활성화시킨다. IFNγ기능을 수행하기 위해서는 IFNα와 IFNβ와의 협력작용이 필요하다. 최근에는 IFN-γ가 바이러스 간염세포에서 간암을 유발하는 신호전달체계인 NK-KB의 기능을 억제한다는 연구결과가 발표되었다. IFN-γ는 B형 간염바이러스에 의해 NK-KB가 활성화될 때 관여하는 또 다른 단백질(NIK)이 활동하지 못하게 함으로써 이 같은 역할을 하는 것이다 4. 그 밖의 림포카인 1) MIF (Migration Inhibition Factor) MIF는 염증반응 중에 백혈구(leukocytes)나 대식세포(macrophage)에 작용하여 그들을 염증반응 부위에 머물게 하는 작용을 가지고 있다. 2) TGF- (Transforming Growth Factor-) TGF-는 종양세포의 성장을 촉진하는 인자로서 발견된 사이토카인으로서, 정상세포를 종양세포처럼 자라게 하는 성질이 있어서 transforming growth factor라고 불렀다. 이 단백질은 activated T cell과 mononuclear phagocytes에 의해 생산되며 분자량이 약 28 kDa 정도이다. TGF-는 그 기능이 다양(pleotropic)하여 많은 cell type에 작용하여 그들을 활성화시키기도 하고 억제시키기도 한다. TGF-는 다른 사이토카인의 작용을 방해하기도 하며, 새로운 혈관생성(angiogenesis)에 관여하기도 한다. 3) 혈구생성과정(hematopoiesis) 촉진 사이토카인 이들 사이토카인은 골수의 전구세포에 작용하여, 특정한 세포의 분화 및 성장을 촉진하는 단백질 인자로서 발견되었다. 골수의 전구세포를 연배지(soft agar)에서 키우면서, 단백질 인자를 넣어주게 되면, agar위에 특정한 세포의 집단이 colony를 이루어 자라게 된다. 이러한 colony중에 있는 세포를 조사하게 되면 넣어준 단백질이 그러한 세포 타입의 분화에 관여하는 것을 알 수 있다. 이와 같이 전구세포에 작용하여 특정세포 집단의 분화촉진사이토카인을 CSF(Colony Stimulating Factors)라고 부른다. 혈구생성과정에 관여하는 사이토카인에는 IL-3, GM-CSF, M-CSF, G-CSF, IL-7 등이 있다. IL-3는 CD4 T cell에 의해서 생산되어, 대부분의 미성숙 골수세포(immature bone marrow cell)에 작용하여 여러 형태의 혈구를 생산해 내는 사이토카인(multilineage CSF)이다. GM-CSF(granulocytes-macrophage CSF)는 activated T cell, macrophages, vascular endothelial cells, fibroblasts 등에 의해 만들어져 granulocyte와 monocyte계통의 세포들이 분화되도록 조절한다. M-CSF(monocytes-mauophage CSF)는 macrophage, endothelial cells, fibroblasts에 의해 만들어져, monocytes가 될 세포들에 작용한다. G-CSF(granulocytes CSF)는 activated T cell, macrophages, vascular endothelial cells, fibroblasts에 의해 만들어져, granulocytes가 될 세포들에 작용한다. IL-7은 bone marrow stromal cell에 의해 생산되어, B Iymphocytes가 될 세포에 작용한다. |
출처: 살아숨쉬는 공간 원문보기 글쓴이: 나야나
