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Original Contribution
January 1998
Olfaction in Neurodegenerative DiseaseA Meta-analysis of Olfactory Functioning in Alzheimer's and Parkinson's Diseases
Raquelle I. Mesholam; Paul J. Moberg, PhD; Richard N. Mahr, PsyD; et alRichard L. Doty, PhD
Author Affiliations Article Information
Arch Neurol. 1998;55(1):84-90. doi:10.1001/archneur.55.1.84
Abstract
Background Olfactory deficits in Alzheimer's disease (AD) and idiopathic Parkinson's disease (PD) have been well established.
Objective To clarify and review the literature by evaluating the evidence for olfactory deficits in 3 olfactory domains, including odor identification, recognition, and detection threshold.
Data Sources A literature search of English-language studies of olfaction in AD, PD, and healthy controls was conducted via online databases (PsycInfo and MEDLINE) and reference lists from review articles.
Study Selection To meet selection criteria for meta-analysis, each study required a control group and complete and usable data. This review yielded 26 publications of olfactory identification, recognition, and/or detection threshold. Because of the inclusion of more than 1 relevant study of olfaction in several of these publications (eg, both identification and threshold assessed), 43 studies were ultimately appropriate for meta-analysis.
Data Extraction Effect sizes were calculated for each study by expressing differences between patient and control group means in SD units (Cohen's d).
Data Synthesis Extremely large effect sizes were shown across all tasks in both AD and PD groups. Both between-group analyses using the Mann-Whitney U test and within-group analyses using Friedman 2-way analysis of variance did not reveal any significant differences (all P>.30).
Conclusions As expected, severe deficits were found for both patients with AD and PD in each of the 3 olfactory domains relative to controls. However, no discriminating olfactory deficits were seen between patient groups or among the 3 measured olfactory domains, suggesting a similar disturbance in olfactory function between patients with AD and PD.
요약
배경
알츠하이머병(AD)과 특발성 파킨슨병(PD)의 후각 결손은 잘 알려져 있습니다.
목적
냄새 식별, 인식, 감지 역치를 포함한
3가지 후각 영역에서 후각 결함에 대한 증거를 평가하여
문헌을 명확히 하고 검토합니다.
데이터 출처
알츠하이머병, 치매, 건강한 대조군의 후각에 대한 영어 연구 문헌 검색은 온라인 데이터베이스(PsycInfo 및 MEDLINE)와 리뷰 기사의 참고 문헌 목록을 통해 수행되었습니다.
연구 선정 메타분석의 선정 기준을 충족하기 위해 각 연구에는 대조군과 완전하고 사용 가능한 데이터가 필요했습니다. 이 검토를 통해 후각 식별, 인식 및/또는 감지 임계값에 관한 26개의 논문이 도출되었습니다. 이 중 일부 출판물에는 후각 관련 연구가 1개 이상 포함되었기 때문에(예: 식별 및 역치 평가 모두) 최종적으로 메타분석에 적합한 연구는 43개였습니다.
데이터 추출 효과 크기는 각 연구에 대해 환자와 대조군 평균 간의 차이를 SD 단위로 표현하여 계산했습니다(Cohen's d).
데이터 종합
AD와 PD 그룹 모두에서
모든 과제에 걸쳐 매우 큰 효과 크기가 나타났습니다. 맨-휘트니 U 테스트를 사용한 그룹 간 분석과 프리드먼 이원 분산 분석을 사용한 그룹 내 분석 모두 유의미한 차이가 나타나지 않았습니다(모두 P>.30).
결론
예상대로
알츠하이머병과 파킨슨병 환자 모두
대조군에 비해 세 가지 후각 영역 각각에서
심각한 결손이 발견되었습니다.
그러나
환자 그룹 간 또는 측정된 세 가지 후각 영역 간에
차별적인 후각 결손은 나타나지 않았으며,
이는 AD와 PD 환자 간에
후각 기능에 유사한 장애가 있음을 시사합니다.
SINCE THE pioneering studies of olfactory dysfunction in Alzheimer's disease (AD)1 and Parkinson's disease (PD),2 interest in the olfactory deficits of patients with neurodegenerative diseases has soared. This increased attention has in part been spurred by an increasing recognition of the scientific and clinical significance of olfactory dysfunction. Issues such as preclinical diagnosis, safety and quality of life concerns (eg, reduced detection of toxic odorants), inadequate nutritional intake, a diminished ability to experience the pleasures associated with the social and cultural contexts of eating, the possible contribution of olfactory brain pathways to the pathogenesis of neurodegenerative illness, the potential link between presymptomatic olfactory disturbance and genetic markers, and similarities between neuroanatomic substrates and pathological mechanisms serve to highlight the importance of research related to the role of olfaction in neurodegenerative disease.
Deficits in olfactory function have now been described in a number of neurodegenerative disorders, including AD,3,4 idiopathic PD,5,6 Huntington's chorea,7,8 alcoholic Korsakoff's syndrome,9,10 Pick's disease,1 the parkinsonian dementia complex of Guam,11 and amyotrophic lateral sclerosis.12 Of these disorders, olfactory deficits in patients with AD and PD have received the most attention.
후각 기능 장애에 대한 선구적인 연구 이후
신경 퇴행성 질환 환자의
후각 결손에 대한 관심이 급증했습니다.
이러한 관심의 증가는
부분적으로는 후각 기능 장애의
과학적, 임상적 중요성에 대한 인식이 높아지면서
촉발되었습니다.
전임상 진단,
안전 및 삶의 질 문제(예: 독성 냄새 물질의 감지 감소),
부적절한 영양 섭취,
식사의 사회적, 문화적 맥락과 관련된 즐거움을 경험하는 능력 저하,
후각 뇌 경로가
신경 퇴행성 질환의 발병에 기여할 수 있는 가능성과 같은 문제들이 제기되고 있습니다,
전조성 후각 장애와 유전자 마커 사이의 잠재적 연관성,
신경 해부학적 기질과 병리학적 메커니즘 사이의 유사성은
신경 퇴행성 질환에서
후각의 역할과 관련된 연구의 중요성을 강조하는 데 도움이 됩니다.
후각 기능의 결손은 현재
픽병,1
괌의 파킨슨 치매 복합체,11
근위축성 측삭 경화증 등
여러 신경 퇴행성 장애에서 설명되고 있습니다.12
이러한 장애 중에서
알츠하이머병과 파킨슨병 환자의 후각 결손이 가장 주목을 받아왔습니다.
Despite the emphasis on olfactory dysfunction in AD and PD, only a few studies have examined the specificity of these deficits. It can be argued that the olfactory dysfunction may simply reflect general alteration of central nervous system functioning. However, this seems unlikely given that differential findings have been described for a number of neurodegenerative disorders (eg, progressive supranuclear palsy and 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine–induced parkinsonism are accompanied by little olfactory dysfunction).13 Furthermore, it appears that the severity of olfactory identification deficit in AD, but not in PD,14,15 may be related to progression of the illness,16 although the difficulties in testing patients with moderate or severe dementia make psychophysical findings somewhat enigmatic.13
알츠하이머병과 파킨슨병의
후각 기능 장애에 대한 강조에도 불구하고
이러한 결함의 특이성을 조사한 연구는 소수에 불과합니다.
후각 기능 장애는
단순히 중추 신경계 기능의 일반적인 변화를 반영할 수 있다고 주장할 수도 있습니다.
그러나
여러 신경 퇴행성 질환(예: 진행성 핵상 마비 및 1-메틸-4-페닐-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘 유발 파킨슨증)에 대해
후각 기능 장애가
거의 동반되지 않는 감별 소견이 기술되었다는 점을 고려하면
이는 가능성이 희박한 것으로 보입니다. 13
또한,
중등도 또는 중증 치매 환자를 검사하는 데 어려움이 있어
정신물리학적 소견을 다소 수수께끼처럼 만들지만,14,15
후각 식별 결핍의 심각성은
알츠하이머병에서는 나타나지 않지만,16
질병의 진행과 관련이 있을 수 있습니다.13
Several investigators have gone so far to suggest, based on differential task deficits in AD, that central nervous system mechanisms for olfaction are damaged, but more peripheral processes are not.14 However, other studies have not documented such a dissociation.3,4 Furthermore, the type of olfactory tests used, sample size, and age and gender distributions have varied so widely that direct comparison of study outcomes has been problematic. More important, there is no strong evidence for the inference that deficits on an odor identification test reflect central damage and differ from detection task peripheral damage.
While the magnitude of deficits differs among a number of neurodegenerative disorders, no study has explored the severity of olfactory dysfunction with regard to the psychophysical tests used and olfactory domains assessed (ie, identification, recognition, or threshold). Among neurodegenerative diseases, AD and PD have typically been regarded as prototypical examples of cortical and subcortical dementias, respectively, although empirical support for this classification has been equivocal. Given these purported differences in neuroanatomic loci, it may be expected that the olfactory impairment documented in AD and PD would vary between the olfactory domains examined. However, if these differential findings were not demonstrated, such impairment may reflect a common dysfunction in olfactory brain regions between the 2 illnesses.
To more definitively address this issue, we reviewed the English-language literature on olfactory function in AD and PD and used meta-analytic procedures incorporating effect size of each study as the unit of analysis to examine the influences of AD and PD on 3 nominally distinct olfactory domains. Effect size is defined as the magnitude of the mean difference between patient and control groups on a given measure, expressed in SD units.17 Such procedures are superior to the traditional method of tallying statistically significant and nonsignificant results used in most narrative reviews because the latter method disproportionately penalizes highly reliable studies with null findings. In our study, the primary effect size examined is the difference between patients with AD and PD on measures of olfactory identification, recognition, and detection threshold.
몇몇 연구자들은 지금까지 알츠하이머병의 차별적 과제 결핍을 근거로 후각에 대한 중추 신경계 메커니즘이 손상되었지만 더 말초적인 과정은 그렇지 않다고 제안했습니다.14 그러나 다른 연구에서는 그러한 해리가 문서화되지 않았습니다.3,4 또한 사용되는 후각 테스트 유형, 샘플 크기, 연령 및 성별 분포가 너무 다양하여 연구 결과를 직접 비교하는 데 문제가있었습니다. 더 중요한 것은 냄새 식별 테스트의 결손이 중추 손상을 반영하고 감지 작업의 말초 손상과는 다르다는 추론에 대한 강력한 증거가 없다는 것입니다.
여러 신경 퇴행성 질환에 따라 결함의 정도가 다르지만, 사용된 정신물리학적 테스트와 평가된 후각 영역(예: 식별, 인식 또는 역치)과 관련하여 후각 기능 장애의 심각성을 조사한 연구는 없습니다. 신경 퇴행성 질환 중 알츠하이머병과 치매는 일반적으로 각각 피질성 치매와 피질하 치매의 전형적인 예로 여겨져 왔지만, 이러한 분류에 대한 경험적 근거는 모호합니다. 이러한 신경해부학적 유전자좌의 차이를 고려할 때, 알츠하이머병과 치매에서 나타나는 후각 장애는 검사한 후각 영역에 따라 다를 것으로 예상할 수 있습니다. 그러나 이러한 차이점이 입증되지 않는다면 이러한 장애는 두 질환 사이의 후각 뇌 영역의 공통된 기능 장애를 반영할 수 있습니다.
이 문제를 보다 명확하게 해결하기 위해, 저희는 알츠하이머병과 파킨슨병의 후각 기능에 관한 영어 문헌을 검토하고 각 연구의 효과 크기를 분석 단위로 삼는 메타 분석 절차를 사용하여 명목상 구분되는 3가지 후각 영역에 대한 알츠하이머병과 파킨슨병의 영향을 조사했습니다. 효과 크기는 특정 측정값에 대한 환자와 대조군 간의 평균 차이의 크기로 정의되며 SD 단위로 표시됩니다.17 이러한 절차는 대부분의 서술적 검토에서 사용되는 통계적으로 유의미한 결과와 유의하지 않은 결과를 집계하는 전통적인 방법보다 우수하며, 후자의 방법은 무효 결과가 있는 신뢰도 높은 연구에 불균형적으로 불이익을 주기 때문입니다. 본 연구에서는 후각 식별, 인식, 감지 역치 측정에서 알츠하이머병 환자와 치매 환자 간의 차이를 주요 효과 크기로 조사했습니다.
Methods
Selection of studies
An extensive literature review of English-language studies of olfactory function in patients with AD, patients with PD, and healthy controls published before November 1996 was conducted via online databases (PsycInfo and MEDLINE) and reference lists from review articles. This literature search yielded 26 publications that were deemed suitable for meta-analysis. Because of the inclusion of more than 1 relevant study of olfactory function in several of these publications (eg, both identification and threshold assessed), 43 studies were ultimately found to be appropriate for meta-analytic review. Studies that lacked control groups, presented incomplete or unusable data, or used samples that were judged to overlap with other, as well as larger studies by the same group, were excluded. Table 1, Table 2, and Table 3 present individual study characteristics and unbiased effect size estimates for AD and PD groups for tests of olfactory identification, recognition, and threshold, respectively.
Methodological variables
As seen in Table 1, Table 2, and Table 3, the type of olfactory tests used within a given domain of olfactory function varied widely. For example, in the 14 studies examining odor threshold, there was great heterogeneity with regard to the odorant types used; such odorants included phenylethyl alcohol, n-butyl alcohol, amyl acetate, geraniol, cinnamon oil, isovaleric acid, γ-undecalactone, and skatol. Given this variability, we sought to define olfactory function more broadly by incorporating all method types within a given domain.
Eighteen of the 43 studies (10 AD, 8 PD) were categorized under the domain of olfactory identification. All these studies incorporated an experimental procedure that required the subject to identify an odor after being exposed to it. Most identification studies used the University of Pennsylvania Smell Identification Test.18 This standardized olfactory test uses 40 microencapsulated, scratch and sniff odorants and requires the subject to choose among 4 written alternatives for each odorant. Other identification studies required naming an odor spontaneously or choosing an odor from a list of alternatives.
Eleven studies (8 AD, 3 PD) met the criteria for the domain of olfactory recognition memory. Inclusion in this domain required an assessment technique in which the subject is asked to distinguish between a choice of odorants and the one that was presented to him or her before. These methods included match to sample and forced choice types of tests.
Fourteen studies (8 AD, 6 PD) fit the criteria for the domain of olfactory threshold. Studies that were categorized under this domain included instruments that determined the lowest concentration at which a subject was able to detect a particular odorant. Most studies incorporated a single ascending series into the experimental procedure, although a few used a staircase procedure.
Statistical analysis
Analyses were conducted according to procedures suggested by Rosenthal.17 The dependent measure was effect size for tests of olfactory identification, recognition, and detection threshold expressed in Cohen's d.17,19 The d score is simply the difference between patient and control group means, within each study or comparison, expressed in SD units. Where the means and SDs were not reported, t, r, F, or χ2 statistics were converted to d using formulas provided by Glass.20 By expressing effect size in SD units, we were able to make a direct comparison of outcomes across studies. Thus, each study or independent comparison was treated as a subject in a statistical analysis. To examine the generalizability of these results to other studies from the same populations and to take between-study variability into account, the unbiased Cohen's d was used.17
Results
Analysis of the distribution of effect sizes for both groups across different olfactory tasks revealed that the distributions of scores deviated significantly from normal. As a result, nonparametric analysis was subsequently used to evaluate group and test differences. In general, effect sizes across tasks in both the AD and PD groups would be considered enormous in that they were well above the criteria of a large effect (≥.80) as described by Cohen's19 metric.
Figure 1 shows the mean d values for patients with AD and PD on olfactory identification measures. Both AD and PD groups showed similar levels of impairment on measures of olfactory identification (mean d's, 3.26 and 3.42, respectively; Mann-Whitney U, 37.0, P=.79).
Figure 2 shows the mean d values for patients with AD and PD on measures of olfactory recognition. Again, the 2 groups did not differ significantly with regard to recognition scores (mean d's, 4.21 and 2.81, respectively; Mann-Whitney U, 17.0, P=.30).
Figure 3 plots the mean d values for odor detection threshold for both AD and PD groups. Once again, the 2 groups did not differ in effect size on these measures (mean d's, 2.61 and 3.15, respectively; Mann-Whitney U, 19.0, P=.51).
Within-group analyses using Friedman 2-way analysis of variance comparing measures of olfactory identification, recognition, and threshold did not reveal any differential task difficulty within either AD or PD groups (all P>.60).
서로 다른 후각 과제에 대한 두 그룹의 효과 크기 분포를 분석한 결과, 점수 분포가 정상에서 크게 벗어난 것으로 나타났습니다. 그 결과, 비모수 분석을 사용하여 그룹과 테스트의 차이를 평가했습니다. 일반적으로 AD 그룹과 PD 그룹 모두에서 과제 전반의 효과 크기는 Cohen의19 측정 기준에 따른 큰 효과(≥.80)의 기준을 훨씬 상회한다는 점에서 매우 큰 것으로 간주할 수 있습니다.
그림 1은 후각 식별 측정에서 AD 및 PD 환자의 평균 d값을 보여줍니다. AD와 PD 그룹 모두 후각 식별 측정에서 비슷한 수준의 장애를 보였습니다(평균 d, 각각 3.26 및 3.42, Mann-Whitney U, 37.0, P=.79).
그림 2는 후각 인식 측정에 대한 AD와 PD 환자의 평균 d값을 보여줍니다. 다시 말하지만, 두 그룹은 인식 점수에 있어 큰 차이가 없었습니다(평균 d, 각각 4.21 및 2.81; Mann-Whitney U, 17.0, P=.30).
그림 3은 AD 그룹과 PD 그룹 모두의 냄새 감지 임계값에 대한 평균 d값을 나타낸 것입니다. 다시 한 번, 두 그룹은 이러한 측정값에 대한 효과 크기에 차이가 없었습니다(평균 d, 각각 2.61 및 3.15; Mann-Whitney U, 19.0, P=.51).
후각 식별, 인식 및 역치 측정을 비교하는 분산 분석(Friedman 2-way analysis)을 사용한 그룹 내 분석에서는 AD 또는 PD 그룹 내에서 과제 난이도의 차이가 나타나지 않았습니다(모두 P>.60).
Comment
A quantitative analysis of 43 studies of olfactory identification, recognition memory, and threshold in AD and PD revealed extremely large effects across all domains. Cohen19 considers an effect size to be large when the value is ≥.80, suggesting a severe degree of generalized olfactory deficit in patients with AD and PD relative to controls. While there was a trend toward somewhat better performance on threshold measures in comparison with recognition and identification tasks, the current meta-analytic review suggests that all tests of olfactory function show relatively uniform impairment in AD and PD and that no measure discriminates between these groups. This finding is consistent with studies by Doty and colleagues3,21 that examined olfactory identification and detection threshold in AD and PD groups and found no discriminating differences on these measures.
It may be possible that measures of 3 seemingly different olfactory processes (identification, recognition, or threshold) actually tap one larger olfactory domain, in that a similar construct is being measured in each case. For example, Doty et al,22 in a principal components analysis of various tests of olfactory function, found that in healthy controls most tests load on a single olfactory factor. Additionally, if impaired olfaction is the result of a pathological epithelium, then deficits on tests of odor memory and identification may simply reflect a peripheral defect. While some studies have drawn a central vs peripheral distinction on the basis of threshold and nonthreshold tests in patients who have undergone temporal lobectomy for intractable seizures,23,24 others examining patients with temporal lobe lesions did not find results that would be congruent with such a distinction.25 First, discrepancies may be due to differences in the measures and procedures used, although there is evidence that participants with epilepsy in the studies demonstrated olfactory deficits before surgical intervention.26,27 Second, olfactory detection thresholds correlate highly with odor identification scores in controls and patients,22,28 and both load on the same component in principal component work in PD.28 Third, the reliability of threshold determination, while acceptable, is lower than that for other measures and this could partly explain some of the variability in findings. Last, although increased thresholds could imply that sensory capacity is affected, it is clear that many patients with AD have residual function and that their deficits are rarely those of complete anosmia.29
The present findings may provide direction for several avenues of scientific query and empirical exploration. For example, the lack of differential olfactory deficits in AD and PD may be reflective of the presence of pathological features in olfactory brain regions during the earliest stages of the disease process, so that by the time a definitive diagnosis of either disorder is made, distinguishing olfactory deficits may be obscured. These results may also implicate a similar dysfunction in olfactory brain regions existent in both illnesses. Several researchers have already documented a variety of neuropathological features common to both AD and PD, including reduced levels of choline acetyltransferase in a number of brain regions such as the olfactory tubercle30,31; decreased metabolism of some classes of nasal tissue xenobiotics32-35; dopamine system insufficiencies in several neuroanatomic structures, including the olfactory tubercle36-38; and marked pathological features within mesolimbic brain areas such as the olfactory tubercle and nucleus accumbens.13,39 Examination of patients at risk for AD and PD will be helpful in further explaining these deficits. For example, a possible genetic contribution to the olfactory dysfunction of AD has been suggested by recent findings of decreased olfactory function in patients with questionable AD,40 as well as in family members of patients with AD.41 In contrast, investigation of the genetic contributions to the olfactory deficit seen in Huntington's disease has indicated the absence of olfactory dysfunction in at-risk family members42 and asymptomatic gene carriers,43 suggesting that presymptomatic olfactory dysfunction is not present in all dementing illnesses. Further investigation into specific genetic markers of AD or PD may extend these findings. For example, it has been found that individuals with the ApoE4 gene are at a higher risk for developing AD than those in the general population.44-48 Investigating the link between olfactory dysfunction and the presence of this gene may also yield valuable information concerning preclinical diagnosis.
While the current review suggests that olfactory measures may lack specificity, the utilization of olfactory tests as early diagnostic tools may prove to be one of the most useful clinical applications of the study of olfactory dysfunction in these disorders. For example, Nordin and Murphy40 found impaired odor recognition memory in patients with questionable AD, demonstrating olfactory deficits early in the disease process before the classic signs and symptoms are obvious enough to be noticed by significant others. Similar decrements in olfactory functioning have also been documented in patients with early PD independent from the presence or progression of the cardinal motoric signs of PD and the use of antiparkinsonian medications.5,6,16,49,50 Furthermore, varying levels of olfactory dysfunction have been found in different subtypes of PD, depending on which one of the classic signs of PD is most pronounced in the individual.51 Recently, using the University of Pennsylvania Smell Identification Test,12 Doty and colleagues18 developed criteria for assessing olfactory impairment in patients with PD that best discriminate them from healthy controls.
The clinician's recognition and assessment of the significantly disrupted olfactory processes in patients with AD and PD are also important when considering the impact that such deficits may have on daily functioning. Disturbed olfaction may increase an individual's susceptibility to environmental safety hazards (eg, reduced detection of potentially toxic substances such as natural gas and spoiled food), interfere with a person's ability to adequately monitor proper nutritional intake, and lead to an impoverished quality of life in general (eg, a decrement in one's enjoyment of the social and cultural aspects of eating and one's appreciation of the diversity of flavors and tastes inherent in food).52,53
As noted, measurements of olfactory abilities from different laboratories are not often directly comparable because of significant variation both in method of psychophysical assessment and in the types of stimuli used. Effect size, a standardized index based on mean group differences and SDs within each study, can be used to integrate qualitatively different findings from different laboratories. While meta-analytic procedures are generally considered to be superior to traditional narrative reviews in the ability to quantify effect sizes, assess heterogeneity, and identify moderator variables, there are limitations that warrant consideration. First, meta-analytic procedures are most powerful when the calculations are based on a large number of studies. While this review represented an exhaustive review of the English-language literature, our analysis was based on only 26 publications (43 studies). Second, a number of authors have argued that the results of meta-analytic procedures are questionable when dependent variables and measures are heterogeneous. However, the aim of this review was to examine olfactory functions broadly defined. Glass20 has argued that mixing "apples and oranges" is valid when one wishes "to study fruit." As such, the current review examined the unitary sensory modality of olfactory function through the examination of 3 of its domains (ie, identification, recognition memory, or threshold). Last, not all studies included data for mean age and gender of subjects. Given the known impact of these variables on olfactory function,54-57 such information may prove extremely helpful in further elucidating the nature of olfactory deficits in neurodegenerative disease. Further studies are needed to address these issues more thoroughly.
댓글
후각 식별, 인식 기억, 역치에 대한 43개의 연구를 정량적으로 분석한 결과,
모든 영역에서 매우 큰 효과가 있는 것으로 나타났습니다.
Cohen19은 효과 크기가 0.80 이상이면 큰 것으로 간주하며, 이는 대조군에 비해 AD 및 PD 환자의 후각 결손 정도가 심각하다는 것을 의미합니다. 인식 및 식별 과제와 비교했을 때 역치 측정에서 다소 더 나은 성능을 보이는 경향이 있었지만, 현재의 메타 분석 검토에 따르면 후각 기능에 대한 모든 테스트는 AD와 PD에서 비교적 균일한 손상을 보이며 이러한 그룹을 구분할 수 있는 측정은 없는 것으로 나타났습니다. 이 결과는 Doty와 동료들의 연구3,21와 일치하는데, 이 연구에서는 AD와 PD 그룹의 후각 식별 및 감지 역치를 조사한 결과 이러한 측정치에서 변별적인 차이를 발견하지 못했습니다.
겉보기에 서로 다른 세 가지 후각 과정(식별, 인식 또는 역치)의 측정이 실제로는 하나의 더 큰 후각 영역을 활용한다는 점에서 각 경우에 유사한 구조가 측정되고 있을 수 있습니다. 예를 들어, 후각 기능에 대한 다양한 테스트의 주성분 분석에서 Doty등22은 건강한 대조군에서 대부분의 테스트가 단일 후각 요인에 부하가 걸린다는 사실을 발견했습니다. 또한 후각 장애가 병적인 후각 상피의 결과라면 냄새 기억 및 식별 테스트의 결함은 단순히 말초적인 결함을 반영할 수 있습니다. 일부 연구에서는 난치성 발작으로 측두엽 절제술을 받은 환자에서 역치 및 비역치 검사를 기반으로 중추와 말초를 구분한 반면,23,24 측두엽 병변을 가진 환자를 조사한 다른 연구에서는 이러한 구분과 일치하는 결과를 찾지 못했습니다.25 첫째, 연구에 참여한 뇌전증 환자가 수술 전에 후각 결함을 보였다는 증거가 있지만 사용된 측정 및 절차의 차이로 인해 불일치가 발생할 수 있습니다.26,27 둘째, 후각 감지 역치는 대조군과 환자의 냄새 식별 점수와 높은 상관 관계가 있으며,22,28 두 가지 모두 주성분 작업에서 동일한 구성 요소에 부하를줍니다 .28 셋째, 역치 결정의 신뢰성은 수용 가능하지만 다른 측정에 비해 낮으며 이는 결과의 일부 변동성을 부분적으로 설명 할 수 있습니다. 마지막으로, 역치가 증가하면 감각 능력이 영향을 받는다는 것을 의미할 수 있지만, 많은 AD 환자에게는 잔존 기능이 있으며 그 결손이 완전한 무감각증인 경우는 드물다는 것이 분명합니다.29
현재의 연구 결과는 여러 가지 과학적 질문과 경험적 탐구의 방향을 제시할 수 있습니다. 예를 들어, 알츠하이머병과 파킨슨병에서 감별 후각 결손이 없다는 것은 질병 과정의 초기 단계에서 후각 뇌 영역에 병리적 특징이 있다는 것을 반영할 수 있으므로 두 질환의 최종 진단이 내려질 때까지는 후각 결손을 구별하는 것이 모호해질 수 있습니다. 이러한 결과는 또한 두 질환 모두 후각 뇌 영역에 유사한 기능 장애가 존재한다는 것을 암시할 수도 있습니다. 몇몇 연구자들은 이미 후각 세뇨관과 같은 여러 뇌 영역에서 콜린 아세틸 트랜스퍼라제 수준 감소30,31, 일부 종류의 비강 조직 외인성 물질의 대사 감소32-35, 후각 세뇨관을 포함한 여러 신경 해부학적 구조의 도파민 시스템 부족36-38, 후각 세뇨관 및 핵 아쿰벤스와 같은 중뇌 영역 내 뚜렷한 병리적 특징 등 AD와 PD 모두에 공통되는 다양한 신경 병리학적인 특징을 문서화했습니다.13,39 알츠하이머병과 파킨슨병의 위험이 있는 환자를 검사하면 이러한 결함을 더 자세히 설명하는 데 도움이 될 것입니다. 예를 들어, 알츠하이머병의 후각 기능 장애에 대한 유전적 기여 가능성은 최근 알츠하이머병 의심 환자에서 후각 기능이 저하되었다는 연구 결과에 의해 제시되었으며,40 알츠하이머병 환자의 가족 구성원에서도 후각 기능이 저하되었습니다.41 반면, 헌팅턴병에서 나타나는 후각 결손에 대한 유전적 기여에 대한 조사에서는 위험 가족 구성원42 및 무증상 유전자보인자43에서는 후각 기능 장애가 없는 것으로 나타나 모든 치매 질환에서 전증후각 기능이 나타나지 않음을 시사하고 있습니다. 알츠하이머병 또는 치매의 특정 유전자 마커에 대한 추가 조사를 통해 이러한 발견을 확장할 수 있습니다. 예를 들어, ApoE4 유전자를 가진 사람은 일반인보다 알츠하이머병 발병 위험이 더 높은 것으로 밝혀졌습니다.44-48 후각 기능 장애와 이 유전자의 존재 사이의 연관성을 조사하면 전임상 진단에 관한 중요한 정보를 얻을 수도 있습니다.
현재의 검토에 따르면 후각 측정은 특이성이 부족할 수 있지만, 후각 검사를 조기 진단 도구로 활용하는 것은 이러한 장애에서 후각 기능 장애 연구의 가장 유용한 임상 적용 중 하나로 입증될 수 있습니다. 예를 들어, 노르딘과 머피40는 알츠하이머병 의심 환자에서 냄새 인식 기억력 손상을 발견했는데, 이는 전형적인 징후와 증상이 다른 사람에게 눈에 띄기 전에 질병 초기에 후각 결손이 있음을 보여줍니다. 파킨슨병의 주요 운동 징후 및 항파킨슨병 약물의 사용 여부와 관계없이 초기 파킨슨병 환자에서도 유사한 후각 기능 저하가 보고되었습니다.5,6,16,49,50 또한, PD의 전형적인 징후 중 어느 것이 개인에게 가장 두드러지는 지에 따라 다양한 수준의 후각 기능 장애가 PD의 여러 하위 유형에서 발견되었습니다 .51 최근에 펜실베니아 대학 냄새 식별 테스트를사용하여12 Doty와 동료18는 건강한 대조군과 가장 잘 구별되는 PD 환자의 후각 장애를 평가하기위한 기준을 개발했습니다.
이러한 후각 장애가 일상 기능에 미칠 수 있는 영향을 고려할 때 알츠하이머병 및 파킨슨병 환자의 후각 과정에 대한 임상의의 인식과 평가도 중요합니다. 후각 장애는 환경 안전 위험에 대한 개인의 취약성을 높이고(예: 천연 가스 및 상한 음식과 같은 잠재적 독성 물질의 감지 감소), 적절한 영양 섭취를 적절히 모니터링하는 개인의 능력을 방해하며, 전반적인 삶의 질을 저하시킬 수 있습니다(예: 식사의 사회적, 문화적 측면에 대한 즐거움과 음식에 내재된 다양한 맛과 풍미에 대한 인식 감소).52,53
앞서 언급했듯이, 여러 실험실의 후각 능력 측정은 심리물리학적 평가 방법과 사용된 자극의 유형에 상당한 차이가 있기 때문에 직접 비교할 수 없는 경우가 많습니다. 각 연구 내의 평균 그룹 차이와 SD를 기반으로 한 표준화된 지표인 효과 크기는 여러 실험실의 질적으로 다른 연구 결과를 통합하는 데 사용할 수 있습니다. 메타 분석 절차는 일반적으로 효과 크기를 정량화하고, 이질성을 평가하고, 중재 변수를 식별하는 능력에서 기존의 서술적 검토보다 우수한 것으로 간주되지만, 고려해야 할 한계가 있습니다. 첫째, 메타 분석 절차는 많은 수의 연구를 기반으로 계산할 때 가장 강력합니다. 이 검토는 영어 문헌을 철저히 검토한 것이지만, 분석은 26개의 출판물(43개 연구)만을 기반으로 했습니다. 둘째, 많은 저자들은 종속변수와 측정값이 이질적인 경우 메타분석 절차의 결과에 의문이 있다고 주장했습니다. 그러나 이 리뷰의 목적은 광범위하게 정의된 후각 기능을 조사하는 것이었습니다. Glass20은 “과일을 연구”하고자 할 때 “사과와 오렌지”를 혼합하는 것이 타당하다고 주장했습니다. 따라서 본 리뷰에서는 후각 기능의 3가지 영역(즉, 식별, 인식 기억, 역치)을 조사하여 후각 기능의 단일 감각 양식을 검토했습니다. 마지막으로, 모든 연구에 피험자의 평균 연령과 성별에 대한 데이터가 포함된 것은 아닙니다. 이러한 변수가 후각 기능에 미치는 영향을 고려할 때,54-57 이러한 정보는 신경 퇴행성 질환에서 후각 결핍의 본질을 규명하는 데 매우 유용할 수 있습니다. 이러한 문제를 보다 철저하게 해결하기 위해서는 추가 연구가 필요합니다.
Accepted for publication May 30, 1997.
This research was supported by grant NIDCD P01-DC00161 from the Smell and Taste Center at the University of Pennsylvania Medical Center, Philadelphia.
Reprints: Paul J. Moberg, PhD, Department of Neuropsychiatry, 10th Floor, Gates Bldg, Hospital of the University of Pennsylvania, 3400 Spruce St, Philadelphia, PA 19104.
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