Re: 하지불안 증후군 증상의 이해.. 2022 최신 논문..

[문형철]

Medicine (Baltimore). 2022 Dec 16; 101(50): e32324.

Published online 2022 Dec 16. doi: 10.1097/MD.0000000000032324

PMCID: PMC9771278

PMID: 36550837

Exploration of restless legs syndrome under the new concept: A review

Zhao Liu, MM,

a,* Ruiqian Guan, MM,a,b and Limin Pan, MDa,c

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Abstract

Restless leg syndrome (Restless legs syndrome, RLS) is a common neurological disorder. The pathogenesis of RLS remains unknown, and recent pathophysiological developments have shown the contribution of various genetic markers, neurotransmitter dysfunction, and iron deficiency to the disease, as well as other unidentified contributing mechanisms, particularly chronic renal dysfunction. RLS enhancement syndrome is frequently observed in patients with RLS who have received long-term dopamine agonist therapy, manifesting as a worsening of RLS symptoms, usually associated with an increase in the dose of dopamine agonist. Some patients with RLS can adequately control their symptoms with non-pharmacological measures such as massage and warm baths. First-line treatment options include iron supplementation for those with evidence of reduced iron stores, or gabapentin or pregabalin, as well as dopamine agonists, such as pramipexole. Second-line therapies include opioids such as tramadol. RLS seriously affects the quality of life of patients, and because its pathogenesis is unclear, more biological evidence and treatment methods need to be explored.

요약

하지불안증후군(하지불안증후군, RLS)은 

흔한 신경학적 장애입니다. 

RLS의 발병 기전은 아직 알려지지 않았으며, 

최근의 병리 생리학적 발전으로 

다양한 유전자 마커, 

신경전달물질 기능 장애, 

철분 결핍이 

이 질환에 기여하는 것으로 나타났으며, 

특히 

만성 신장 기능 장애와 같은 

다른 미확인 기여 메커니즘이 밝혀졌습니다. 

RLS 강화 증후군은 

장기간 도파민 작용제 치료를 받은 RLS 환자에서 자주 관찰되며, 

일반적으로 도파민 작용제의 용량 증가와 관련된 RLS 증상의 악화로 나타납니다. 

일부 

RLS 환자는 

마사지나 따뜻한 목욕과 같은 비약물적 조치로 

증상을 적절히 조절할 수 있습니다. 

1차 치료 옵션으로는 

철분 저장량 감소의 증거가 있는 경우 철분 보충제, 

가바펜틴 또는 

프레가발린, 프라미펙솔과 같은 도파민 작용제 등이 있습니다. 

2차 요법에는 

트라마돌과 같은 오피오이드가 포함됩니다. 

RLS는 

환자의 삶의 질에 심각한 영향을 미치며, 

발병 기전이 불분명하기 때문에 

더 많은 생물학적 증거와 치료 방법을 모색해야 합니다.

Keywords: dopamine dysfunction, dopamine receptor agonists, gabapentin, gene locus, hypersensitive cortical end points, iron deficiency, iron therapy, opioids, Restless legs syndrome

1. Introduction

Restless legs syndrome (Restless legs syndrome, RLS)/Willis-Ekbom disease (WED) are common neurological disorders encountered in neurology. It is a disease that can affect both sleep and physical health and well-being, and is known to cause insomnia. Although it has a serious impact on human health and sleep, there is insufficient awareness of this disease among non-neurology professionals.[1]

In recent years, due to some pathophysiological breakthroughs, the attention paid to RLS/WED has increased; therefore, this article reviews the latest progress in the pathophysiology, diagnosis, and treatment of RLS/WED.

RLS is also known as WED because the disease was first described by Sir Thomas Willis in 1672, who pointed out that those suffering from RLS were “followed by a great disturbance and disturbance of the limbs, so that they could not sleep, as if they were in a most painful state.”[1] The clinical definition of RLS has evolved further over the years, but its basic features remain consistent with those described by Sir Willis, namely irresistible restlessness and the urge to move one’s legs, often accompanied by unpleasant sensations. This syndrome was further named and defined by Dr Karl Ekbom in the mid-20th century,[1] and in 1995, the International Restless Legs Syndrome Study Group (International Restless Leg Syndrome Research Group, IRLSSG) was established. The diagnostic features of RLS have been further explained and clarified[2] and have recently been updated.[2] Although other groups, such as the American Psychological Association, have established similar standards,[3] the definition of the IRLSSG group is still the most widely accepted and is therefore the main standard covered by this review. In addition, in order to maintain consistency and avoid confusion, despite previous efforts to propose a new, less stigmatizing medical term for RLS to be replaced by a new term for WED disease, this label is less known and has failed to gain widespread use and acceptance in recent years. We mainly use RLS as the more well-known medical term in the remainder of this paper.[1]

1. 소개

하지불안증후군(하지불안증후군, RLS)/윌리스-엑봄병(WED)은

신경과에서 흔히 접하는

신경 장애입니다.

수면과

신체 건강 및 웰빙에 영향을 미칠 수 있는 질환으로

불면증을 유발하는 것으로 알려져 있습니다.

인간의 건강과 수면에 심각한 영향을 미치지만,

신경과 전문의가 아닌 일반인들 사이에서는

이 질환에 대한 인식이 부족합니다[1].

최근 몇 년 동안 병리 생리학적 돌파구로 인해

RLS/WED에 대한 관심이 높아졌으므로

이 기사에서는 RLS/WED의 병리 생리, 진단 및 치료의 최신 진행 상황을 검토합니다.

RLS는 1672년 토마스 윌리스 경이 이 질환을 처음 기술한 이후 WED로도 알려져 있는데, 윌리스 경은 RLS를 앓는 사람들이 “마치 가장 고통스러운 상태에 있는 것처럼 사지에 큰 혼란과 장애가 뒤따라 잠을 잘 수 없다”고 지적했습니다.[1]

RLS의 임상적 정의는

수년에 걸쳐 더욱 발전해 왔지만

기본 특징,

즉 저항할 수 없는 불안과 불쾌한 감각을 동반하는 다리 움직임의 충동은

여전히 윌리스 경이 기술한 것과 일관되게 유지되고 있습니다.

이 증후군은 20세기 중반 칼 에크봄 박사에 의해 명명되고 정의되었으며[1], 1995년 국제하지불안증후군 연구 그룹(국제하지불안증후군 연구 그룹, IRLSSG)이 설립되었습니다. 미국심리학회 등 다른 그룹에서도 유사한 기준을 마련했지만[2][3], IRLSSG 그룹의 정의가 여전히 가장 널리 받아들여지고 있으므로 이 리뷰에서 다루는 주요 기준이 됩니다.

또한 일관성을 유지하고 혼란을 피하기 위해 RLS를 덜 낙인찍는 새로운 의학 용어를 제안하여 WED 질환이라는 새로운 용어로 대체하려는 이전의 노력에도 불구하고 이 라벨은 덜 알려져 있으며 최근 몇 년간 널리 사용되고 수용되지 못했습니다. 이 백서의 나머지 부분에서는 주로 더 잘 알려진 의학적 용어인 RLS를 사용합니다.[1]

2. Epidemiology

RLS is becoming increasingly common, with the highest quality epidemiological reports showing a common morbidity of between 5% and 10% in adults in Europe and North America, and a morbidity of clinically significant RLS of 2.7%,[4] with the lowest preval‎ence in nonwhite populations, 1.4% in Shanghai,[5] and 1.8% in Japan.[5] However, only a few studies have assessed the morbidity of RLS, which has been reported in 0.8% to 2.2% of new cases per year in the general population.[5] Women are more likely to be affected than men, and the risk of RLS increases as pregnancy progresses.[6] The morbidity of RLS symptoms is also increasing in adults older than 40 years, with some studies estimating morbidity as high as 18% to 23% in the elderly.[7] Interestingly, studies have also shown that RLS is common in children and adolescents, affecting 1% to 4% of this population.[7]

Although the morbidity of RLS is high, most patients with RLS have mild to moderate symptoms, while only 1% to 3% of patients have severe and frequent symptoms.

2. 역학

유럽과 북미 성인에서 5%에서 10% 사이의 일반적인 이환율과

2.7%의 임상적으로 유의미한 RLS 이환율,[4]

비백인 인구에서 가장 낮은 유병률,

상하이에서 1.4%,[5] 일본에서 1.8%를 보인다는

최고 품질의 역학 보고가 있는 등

RLS는 점점 더 흔해지고 있지만[5]

0.8%에서 2%로 보고된 RLS의 이환율을 평가한 연구는 소수에 불과하다.

일반 인구에서 연간 신규 환자의 2%[5]

여성이 남성보다 영향을 받을 가능성이 더 높으며

임신이 진행될수록 RLS 위험이 증가합니다.[6]

40세 이상의 성인에서도

RLS 증상의 이환율이 증가하고 있으며

일부 연구에서는 노인의 이환율이 18%에서 23%까지 높다고 추정합니다.[7]

흥미롭게도

어린이와 청소년에게도 RLS가 흔하며

이 인구의 1%에서 4%에 영향을 미친다는 연구 결과도 있습니다[7].

RLS의 이환율은 높지만

대부분의 RLS 환자는 경증에서 중등도의 증상을 보이며,

1%에서 3%의 환자만이 증상이 심하고 빈번하게 나타납니다.

3. Clinical presentation and diagnosis

RLS1 has the following characteristics: irresistible leg impulses at rest, which can be partially or completely relieved by exercise, and symptoms that mainly occur at night. Although RLS primarily affects the legs, patients have described it in other body regions, such as the mouth, neck, arms, face, abdomen, and genitals.[8,9] The diagnostic criteria for RLS, which were last updated by the IRLSSG in 2014, consist of 5 key characteristics that must be met to diagnose RLS, as follows:

Diagnostic criteria for RLS defined by IRLSSG[5]

• (1) An irresistible urge to the legs is usually but not always accompanied by unpleasant and uncomfortable sensations in the legs.

• (2) Symptoms begin or worsen during periods of rest or inactivity such as lying down or sitting.

• (3) Partial or total relief of symptoms due to movement such as walking or stretching, at least if the activity continues.

• (4) Symptoms occur only at night or at night or are more severe than during the day.

• (5) The occurrence of these features is not entirely a primary symptom of other medical or behavioral conditions (e.g., muscle pain, venous congestion, leg edema, and arthritis).

In addition to these 5 basic clinical criteria, 4 supportive characteristics need to be used, especially in suspicious cases, which were also redefined by the IRLSSG in 2014, as follows:

• (1) A large number of periodic leg movements (Periodic Leg Movement in Sleep, PLMS) can occur while asleep or awake, and there is no evidence of disease or drugs that may cause or increase these movements.

PLMS is common in RLS and is reported to occur in 80% to 89% of patients with RLS.[5] They occur in other conditions, such as respiratory sleep apnea and rapid eye movement sleep behavior disorder, and are a side effect of many medications that are common in healthy older people. In 2016, a joint working group commissioned by the IRLSSG and the European Restless Legs Syndrome Research Group (European Restless Legs Syndrome Study Group) developed and revised the scoring criteria. The cutoff value (13/H–15/H) for PLMs associated with RLS was slightly modified.[8]

• (1) Response to dopaminergic therapy. Approximately 60% to 75% of patients[6] have a good initial response to dopaminergic drugs. In general clinical practice, the lack of response to dopaminergic therapy is of concern for diagnostic accuracy, but the diagnosis of RLS is not necessarily excluded.[9]

• (2) Family history. Having a first-degree relative with RLS increases the risk of RLS by 6 to 7 times.[10]

• (3) There is a lack of an expected level of sleepiness during the day.[10] This is especially true in moderate-to-severe cases.

It should be noted that PLMS during sleep is considered a supportive criterion for the diagnosis of RLS, but it is neither a necessary nor sufficient condition for the diagnosis of RLS. Nevertheless, PLMS are present in more than 80% of patients with RLS. PLMS is also common in patients without symptoms of RLS and is found in approximately 7.63% to 25% of the general population.[11] A common misconception about RLS is that it is synonymous with periodic limb movement disorder (Periodic Limb Movement Disorder, PLMD), so PLMD or occasionally isolated PLMS is often misdiagnosed as RLS. The diagnosis of PLMD is limited to patients without RLS, in whom periodic limb movements during sleep are the primary sleep disorders associated with symptoms of insomnia or sleep deprivation. The diagnosis of PLMD is strictly dependent on polysomnography and a history of related sleep disturbances, whereas the diagnosis of RLS does not require a polysomnography.[12]

3. 임상 증상 및 진단

RLS1은

휴식 중 저항할 수 없는 다리 충동,

운동으로 부분적으로 또는 완전히 완화될 수 있는 증상,

주로 밤에 발생하는 증상 등의 특징이 있습니다.

RLS는

주로 다리에 영향을 미치지만,

환자들은 입, 목, 팔, 얼굴, 복부, 생식기 등

다른 신체 부위에서도 증상이 나타난다고 설명했습니다.[8,9]

2014년 IRLSSG에서 마지막으로 업데이트한 RLS 진단 기준은 다음과 같이 RLS 진단을 위해 충족해야 하는 5가지 주요 특성으로 구성되어 있습니다:

IRLSSG에서 정의한 RLS의 진단 기준[5]

• (1) 다리에 대한 저항할 수 없는 충동은 일반적으로 다리에 불쾌하고 불편한 감각을 동반하지만 항상 동반되는 것은 아닙니다.
• (2) 누워 있거나 앉아 있는 등 휴식 또는 비활동 기간 동안 증상이 시작되거나 악화됩니다.
• (3) 걷기나 스트레칭과 같은 움직임으로 인해 증상이 부분적으로 또는 전체적으로 완화되며, 적어도 활동이 계속되는 경우.
• (4) 증상이 밤이나 야간에만 발생하거나 낮보다 더 심한 경우.
• (5) 이러한 특징의 발생이 다른 의학적 또는 행동적 질환(예: 근육통, 정맥 울혈, 다리 부종, 관절염)의 주요 증상이 아닌 경우.

이러한 5가지 기본 임상 기준 외에도, 특히 의심스러운 경우에는 다음과 같이 2014년에 IRLSSG에서 재정의한 4가지 지원 특성을 사용해야 합니다:

• (1) 수면 중 또는 깨어 있는 동안 많은 수의 주기적 다리 움직임(수면 중 주기적 다리 움직임, PLMS)이 발생할 수 있으며, 이러한 움직임을 유발하거나 증가시킬 수 있는 질병이나 약물의 증거가 없습니다.

PLMS는 RLS 환자의 80~89%에서 발생하는 것으로 보고되고 있으며[5]

호흡기 수면 무호흡증이나 급속 안구 운동 수면 행동 장애와 같은 다른 질환에서도 발생하며

건강한 노인에게 흔히 나타나는 여러 약물의 부작용입니다.

2016년에 국제 하지불안증후군 연구 그룹(IRLSSG)과 유럽 하지불안증후군 연구 그룹(European Restless Legs Syndrome Study Group)의 의뢰를 받은 공동 작업 그룹이 점수 기준을 개발 및 개정했습니다. RLS와 관련된 PLM의 컷오프 값(13/H-15/H)이 약간 수정되었습니다.[8][9]

• (1) 도파민 치료에 대한 반응. 환자의 약 60%~75%[6]가 도파민성 약물에 대해 좋은 초기 반응을 보입니다. 일반적인 임상 실습에서 도파민 치료에 대한 반응 부족은 진단 정확성에 대한 우려이지만 RLS의 진단이 반드시 배제되는 것은아닙니다.
• (2) 가족력. 1촌 친척이 RLS를 앓고 있으면 RLS의 위험이 6~7배 증가합니다.[10][11]
• (3) 낮 동안 예상되는 수준의 졸음이 부족합니다.[10] 이는 특히 중등도에서 중증의 경우에 해당됩니다.

수면 중 PLMS는 RLS 진단에 대한 지원 기준으로 간주되지만 RLS 진단의 필요 조건도 충분 조건도 아니라는 점에 유의해야 합니다. 그럼에도 불구하고 PLMS는 RLS 환자의 80% 이상에서 나타납니다. PLMS는 RLS 증상이 없는 환자에서도 흔하며 일반 인구의 약 7.63%~25%에서 발견됩니다.[11] RLS에 대한 일반적인 오해는 주기적 사지 운동 장애(주기적 사지 운동 장애, PLMD)와 동의어이기 때문에 PLMD 또는 간혹 분리된 PLMS가 RLS로 잘못 진단되는 경우가 많다는 점입니다. PLMD의 진단은 수면 중 주기적인 사지 움직임이 불면증 또는 수면 부족 증상과 관련된 주요 수면 장애인 RLS가 없는 환자로 제한됩니다. PLMD의 진단은 수면다원검사와 관련 수면 장애의 병력에 엄격하게 의존하는 반면, RLS의 진단에는 수면다원검사가 필요하지 않습니다.[12]

4. Pathophysiology

Most reports of families with RLS are consistent with the typical autosomal dominant inheritance pattern, with different manifestations.[13] In addition, data from a large family study showed vertical transmission in 90% of 671 RLS families studied, indicating a dominant mode of inheritance.[14] However, lineages with recessive inheritance patterns have also been reported. Interestingly, according to a family report, 2.8% of families show bilinear inheritance.[14]

Phenotypic duplication, that is, individuals with similar manifestations due to different environmental, genetic, or both determinants, may occur in RLS patients and RLS families, which is relatively frequent in RLS patients and RLS families,[15] but the occurrence of this situation can be explained by chance. Some reports appear to follow a non-Mendelian pattern of inheritance because, despite the apparent autosomal dominant mode of inheritance, the proportion of those affected (>50%) is higher than would be expected from typical autosomal dominant inheritance. Zimprich[3] proposed the possible role of genetic factors, trying to explain the characteristics of non-Mendelian inheritance patterns in RLS genetics and the existence of epigenetic inheritance in this disease family.

Many studies have attempted to identify the genes involved in the basic molecular mechanisms of this disease, but no single cause of RLS has been identified.[3] To date, genome-wide association studies of RLS have identified 13 different genes in several communities in Northern Europe, These genes are represented by chromosome 6p21.2 (BTBD9), 2p14 (MEIS1), 9p24.1-p23 (PTPRD), 15q23 (MAP2K5/SKOR1), and 16q12.1 (TOX3/BC034767) mononucleotides.[16,17] In addition, recent studies have identified 7 additional major susceptibility loci for RLS: RLS1 at 12q12-q21, RLS2 at 14q13-q21, RLS3 at 9p24-p22, RLS4 at 2q33, RLS5 at 20p13, RLS6 at 19p13, and RLS7 at 16p12.1.[18,19] The pathophysiological functions of these genomic loci are yet to be defined, but their main functions appear to be related to the neural development of the limb during the embryonic period.[11] However, variation at these genomic loci accounts for only a small fraction of genetic susceptibility to RLS.

4. 병리 생리학

RLS를 가진 가족에 대한 대부분의 보고는

전형적인 상염색체 우성 유전 패턴과 일치하며 증상이 다릅니다.[13]

또한 대규모 가족 연구의 데이터에 따르면

연구 대상 671개 RLS 가족 중 90%에서

수직 전염이 나타나 우성 유전 방식을 나타냅니다.[14]

그러나

열성 유전 패턴을 가진 혈통도 보고되고 있습니다.

흥미롭게도 한 가족 보고서에 따르면 2.8%의 가족이 쌍성 유전 양상을 보인다고 합니다[14].

표현형 중복, 즉 서로 다른 환경적, 유전적 또는 두 가지 결정 요인으로 인해 유사한 증상을 보이는 개인은 RLS 환자와 RLS 가족에서 비교적 빈번하게 발생할 수 있지만[15] 이러한 상황의 발생은 우연히 설명 될 수 있습니다. 일부 보고에서는 명백한 상염색체 우성 유전 방식에도 불구하고 영향을 받는 환자의 비율(>50%)이 일반적인 상염색체 우성 유전에서 예상되는 것보다 높기 때문에 비멘델유전 패턴을 따르는 것으로 보입니다. 짐프리치[3]는 RLS 유전학에서 비멘델 유전 패턴의 특징과 이 질환군에서 후성유전적 유전의 존재를 설명하기 위해 유전적 요인의 가능한 역할을 제안했습니다.

많은 연구에서 이 질환의 기본 분자 메커니즘에 관여하는 유전자를 확인하려고 시도했지만, 아직까지 RLS의 단일 원인은 밝혀지지 않았습니다.[3] 현재까지 RLS의 게놈 전체 연관성 연구에서 북유럽의 여러 커뮤니티에서 13가지 유전자가 확인되었으며, 이 유전자는 염색체 6p21에 의해 대표됩니다. 2(BTBD9), 2p14(MEIS1), 9p24.1-p23(PTPRD), 15q23(MAP2K5/SKOR1), 16q12.1(TOX3/BC034767) 단일염기다.[16,17] 또한 최근 연구에서 RLS의 주요 감수성 유전자좌 7개를 추가로 확인했습니다: 12q12-q21의 RLS1, 14q13-q21의 RLS2, 9p24-p22의 RLS3, 2q33의 RLS4, 20p13의 RLS5, 19p13의 RLS6, 16p12.1의 RLS7이 그것입니다. [18,19] 이러한 게놈 유전자좌의 병리 생리학적 기능은 아직 밝혀지지 않았지만 주요 기능은 배아기 사지의 신경 발달과 관련이 있는 것으로 보입니다.[11] 그러나 이러한 게놈 유전자좌의 변이는 RLS에 대한 유전적 감수성의 극히 일부만을 차지합니다.

4.1. The iron deficiency hypothesis

Ekbom and Nordlander have both investigated the role of iron in the early stages of RLS disease,[20,21] and several imaging studies have identified a close relationship between iron metabolism and RLS, particularly in the brain.[22] It is not clear whether RLS is related to low iron levels in the peripheral or central nervous system (CNS). Early evidence suggests that the severity of RLS increases with a decrease in peripheral iron, which may be related to the level of peripheral iron[23] and that the morbidity of RLS is higher in patients with peripheral iron deficiency.[24] However, recent findings have challenged these findings, with a population-based study establishing that RLS is not associated with plasma ferritin levels.[25] Another study suggested that the morbidity of RLS in iron-deficient patients has not been demonstrated in population-based cross-sectional studies.[26] Currently, the prevailing view is that iron deficiency in the brain is a key biological driver of RLS and may be due to various factors including low peripheral iron levels or genetic factors.[27] Allen stated in 2015 that “the pathophysiology of RLS appears to involve a regional brain defect present in the majority of patients with RLS despite a normal iron status.”[6]

One proposed pathway for CNS iron content to mediate the pathophysiology of RLS is through pathways that activate a hypoxic state. Elevated levels of hypoxia-inducible factor 1-α in substantia nigra neurons, as well as elevation of hypoxia-inducible factor 2-α and vascular endothelial growth factor, were observed in microvessels of RLS patients.[28] Hypoxia in peripheral tissues is also believed to be the cause of RLS symptoms, and iron deficiency may lead to the activation of the hypoxia pathway, which may affect the regulatory transport mechanism of iron in the blood-brain barrier[29] because oxygen transport requires iron to be effective.[29] However, the pathway of the peripheral hypoxic state has also been implicated in the pathophysiology of RLS and the generation of symptoms. One study showed that skin measurements of peripheral tissue hypoxemia were strongly correlated with the severity of symptoms of RLS, and that both symptoms and hypoxemia were partially reversed by dopaminergic therapy.[29] The exact causal relationship between the reduction of the CNS and hypoxic state is unclear, and a 2-way relationship is considered most likely.[30]

4.1. 철분 결핍 가설

익봄과 노르드랜더는 RLS 질환의 초기 단계에서 철분의 역할을 조사했으며[20,21],

여러 영상 연구에서 특히 뇌에서 철분 대사와 RLS 사이의 밀접한 관계를 확인했습니다.[22]

RLS가

말초 또는 중추 신경계(CNS)의 낮은 철분 수치와 관련이 있는지 여부는

명확하지 않습니다.

초기 증거에 따르면

말초 철분 수치와 관련이 있을 수 있는 말초 철분 감소에 따라

RLS의 중증도가 증가하며[23]

말초 철분 결핍 환자에서 RLS의 이환율이 높다고 합니다.[24]

그러나

최근 인구 기반 연구에서 RLS가

혈장 페리틴 수치와 관련이 없다는 사실이 밝혀지면서

이러한 결과에 이의를 제기하는 연구 결과도 나왔습니다. [25]

또 다른 연구에서는

철분 결핍 환자에서 RLS의 이환율이 인구 기반 단면 연구에서 입증되지 않았다고 제안했습니다.[26]

현재 일반적인 견해는 뇌의 철분 결핍이 RLS의 주요 생물학적 원인이며 낮은 말초 철분 수치 또는 유전적 요인 등 다양한 요인 때문일 수 있다는 것입니다.[27] Allen은 2015년에 “RLS의 병리 생리는 정상적인 철분 상태에도 불구하고 대부분의 RLS 환자에게 나타나는 국소적인 뇌 결함과 관련된 것으로 보인다.”고 언급했습니다[6].

CNS 철분 함량이 RLS의 병태 생리를 매개하는 한 가지 제안된 경로는

저산소 상태를 활성화하는 경로를 통하는 것입니다.

실질 흑질 뉴런에서

저산소 유도 인자 1-α의 수준 상승과

저산소 유도 인자 2-α 및 혈관 내피 성장 인자의 상승이

RLS 환자의 미세 혈관에서 관찰되었습니다. [28]

말초 조직의 저산소증은

또한 RLS 증상의 원인으로 여겨지며,

철분 결핍은 저산소증 경로의 활성화로 이어질 수 있으며,

이는 혈액 뇌 장벽에서 철의 조절 수송 메커니즘에 영향을 미칠 수 있습니다[29]

산소 수송이 효과적이려면

철분이 필요하기 때문입니다[29]

그러나

말초 저산소 상태의 경로는

RLS의 병리 생리와 증상 발생에도 관련되어 있습니다.

한 연구에 따르면

말초 조직 저산소 혈증의 피부 측정은

RLS 증상의 중증도와 강한 상관 관계가 있으며

증상과 저산소 혈증 모두 도파민 치료에 의해 부분적으로 역전되었습니다.[29]

CNS 감소와 저산소 상태 사이의 정확한 인과 관계는

불분명하며 양방향 관계가 가장 가능성이 높다고 간주됩니다.[30]

4.2. Targeting hypersensitive cortical end points in RLS

Brain iron deficiency (BID) has been recognized as a major initial pathogenesis in the development of RLS. This is based on extensive research using cerebrospinal fluid (CSF), autopsy materials, and brain imaging. This suggests a regional reduction in brain iron[31,32] and is further supported by the efficacy of iron supplementation for RLS,[33] including otherwise refractory RLS. Animal models have established a causal relationship between BID and altered dopamine function in RLS. Changes in the dopamine system produced during BID after weaning in rats and mice are similar to those found in RLS and thus represent a valuable pathophysiological model for RLS.[34]

Recent studies have shown that brain iron deficiency in rodents is associated with specific changes in adenosine neurotransmitters, which may provide a pathological link between PLMS in BID and RLS, and glutamate mechanisms involved in excessive anxiety.[35] These include changes in the density of striatal adenosine receptors that regulate corticostriatal glutamate release, which are expected to increase corticostriatal glutamate neurotransmitter sensitivity. Therefore, it can be speculated that increased sensitivity of striatal glutamate neurotransmitters may be a pathogenic cause of PLMS development in RLS.[36]

Intercortical glutamate terminal hypersensitivity was demonstrated in rodents with BID using a recently introduced in vivo optogenetic-microdialysis approach.[37] Notably, pramipexole, ropinirole, and gabapentin target highly sensitive and control glutamate terminals. The involvement of the D2 and D4 receptors in the action of pramipexole has been demonstrated using specific dopamine receptor antagonists. In particular, it has been suggested that D4 receptor selective agonists may provide better treatment for RLS.[38]

4.2. RLS의 과민성 피질 종말점을 표적으로 삼기

뇌 철분 결핍(BID)은

RLS 발병의 주요 초기 병인으로 알려져 있습니다.

이는 뇌척수액(CSF), 부검 자료 및 뇌 영상을 이용한 광범위한 연구를 기반으로 합니다.

이는

뇌 철분의 국소적 감소를 시사하며[31,32],

철분 보충제의 RLS에 대한 효능[33]이

난치성 RLS를 포함하여 더욱 뒷받침됩니다.

동물 모델에서 BID와 RLS의 도파민 기능 변화 사이의 인과 관계가 입증되었습니다. 쥐와 생쥐에서 이유 후 BID 기간 동안 생성된 도파민 시스템의 변화는 RLS에서 발견되는 것과 유사하므로 RLS의 유용한 병리 생리학적 모델을 나타냅니다[34].

최근 연구에 따르면 설치류의 뇌 철분 결핍은 아데노신 신경 전달 물질의 특정 변화와 관련이 있으며, 이는 BID와 RLS의 PLMS와 과도한 불안과 관련된 글루타메이트 메커니즘 사이의 병리학 적 연관성을 제공 할 수 있습니다.[35] 여기에는 피질 피질 글루타메이트 방출을 조절하는 선조 아데노신 수용체의 밀도 변화가 포함되어 피질 피질 글루타메이트 신경 전달 물질 감도를 증가시킬 것으로 예상됩니다. 따라서 선조체 글루타메이트 신경전달물질의 민감도 증가가 RLS에서 PLMS 발병의 병원성 원인일 수 있다고 추측할 수 있습니다.[36][37]

최근에 도입 된 생체 내 광유전학 미세 투석 접근법을 사용하여 BID가있는 설치류에서 피질 간 글루타메이트 말단 과민성이 입증되었습니다.[37] 특히 프라미 펙솔, 로피니롤 및 가바펜틴은 매우 민감하고 제어 글루타메이트 말단을 표적으로합니다. 프라미펙솔의 작용에 D2 및 D4 수용체가 관여한다는 것은 특정 도파민 수용체 길항제를 사용하여 입증되었습니다. 특히, D4 수용체 선택적 작용제가 RLS에 더 나은 치료 효과를 제공할 수 있다고 제안되었습니다[38].

4.3. Neurotransmitter dysfunction

The almost immediate improvement of RLS symptoms with small doses of most dopaminergic agents supports the pathophysiological role of the dopamine system; however, the opposite effect, exacerbation of symptoms, occurs with dopamine antagonists.[38]

The pathophysiological mechanisms leading to these results are unknown, and dopaminergic agents may improve RLS symptoms because of their effects on neural networks rather than correcting dopamine deficiency.[39] Dopaminergic agonists need to cross the blood-brain barrier to relieve RLS symptoms, suggesting that dopamine plays a role in the CNS rather than in the peripheral nervous system in the pathophysiology of RLS.[40] However, most preclinical and clinical evidence suggests that the dopaminergic system is highly active, with highly sensitive corticocerebral pathways. RLS includes both motor and sensory symptoms. Both sensory and motor circuits and their interactions in sensorimotor integration are under descending control of the monoaminergic population in the brain. These clusters with spinal projections are the dorsal area (serotonin), thalamic area (norepinephrine), and A11 area behind the hypothalamus (dopamine).[16] Some researchers have hypothesized that dopaminergic A11 cells play an important role in RLS pathophysiology. In mice, bilateral damage to the A11 nucleus results in hyperactivity.[41]

However, this hypothetical basis for RLS has not been shown to exist directly in humans, as anatomical studies of patients with RLS have shown no abnormalities in the A11 dopaminergic system.[42]

Although treatment with an evidential dopaminergic agonist may initially alleviate RLS symptoms, given the frequency of potentiating syndromes, these agents may not be a long-term solution. Enhancement syndrome is often seen in patients with RLS who are receiving long-term dopamine agonist therapy. It is characterized by a worsening of RLS symptoms, usually associated with an increase in the dose of dopamine agonists.[43] Enhancement syndrome has the following criteria.

• (1) A temporal relationship was observed between the increase in the overall intensity of the moving impulse or sensation and the increase in the daily dose of medication.

• (2) There was a temporal relationship between the decrease in the overall intensity of the impulse to move or sensation and the decrease in the daily dose of medication.

• (3) The latency to develop symptoms of RLS at rest was shorter than the latency to respond to the initial treatment or before starting treatment.

• (4) Impulse or sensation of movement extends to a previously unaffected limb or body part.

• (5) The duration of treatment effect was shorter than that of the initial treatment response.

• (6) Periodic limb movements in wakefulness for the first time or more severe than in response to initial treatment or prior to initiation of treatment.

Alterations in the dopaminergic system, that is, the presynaptic hyperdopaminergic state, appear to be involved in causing PLMS, and alterations in the glutamate neurotransmitter, that is, the presynaptic hyperglutamate state, are involved in causing excessive anxiety and PLMS.[41,44,45]

Furthermore, it has been shown in animal models that iron deficiency in the brain leads to downregulation of adenosine A1 receptors in the striatum and cortex and, secondarily, to a decrease in adenosinergic extracellular content.[46,47] Ultimately, decreased adenosinergic activation may lead to increased intercortical dopaminergic and glutamatergic activity in RLS[6,46] This hypoadenylic state provides a mechanism to explain PLMS, that is, hypersensitivity secondary to cortical terminals.[47] However, it may also explain excessive anxiety secondary to A1 receptor downregulation in the cortex, basal forebrain, or hypothalamus.[48] The therapeutic efficacy of dipyridamole, a drug that blocks the balanced nucleoside transporter 1 (Equilibrium Nucleoside Transporter 1, ENT-1) reuptake mechanism in humans, thereby increasing extracellular adenosine, lends plausibility to this hypothesis.[49]

4.3. 신경전달물질 기능 장애

대부분의 도파민성 약물을 소량 투여하면

RLS 증상이 거의 즉각적으로 개선되는 것은

도파민 시스템의 병리 생리학적 역할을 뒷받침하지만,

도파민 길항제를 사용하면 반대 효과인 증상 악화가 발생합니다[38].

이러한 결과를 초래하는 병리 생리 학적 메커니즘은 알려져 있지 않으며,

도파민 제제는 도파민 결핍을 교정하기보다는

신경 네트워크에 미치는 영향으로 인해 RLS 증상을 개선 할 수 있습니다. [39]

도파민 작용제는

RLS 증상을 완화하기 위해 혈액-뇌 장벽을 통과해야 하는데,

이는 도파민이 RLS의 병리 생리학에서 말초 신경계가 아닌

중추 신경계에서 역할을 한다는 것을 시사합니다.[40]

그러나

대부분의 전임상 및 임상 증거에 따르면

도파민 시스템은 매우 민감한 피질 대뇌 경로를 통해 매우 활성화되어 있다고 합니다.

RLS에는

운동 및 감각 증상이 모두 포함됩니다.

감각 및 운동 회로와 감각 운동 통합에서의 상호 작용은

모두 뇌의 단일 아민성 집단에 의해 하강 제어를 받습니다.

척추 돌기가 있는 이러한 클러스터는 등쪽 영역(세로토닌), 시상 영역(노르에피네프린), 시상하부 뒤쪽의 A11 영역(도파민)입니다.[16] 일부 연구자들은 도파민성 A11 세포가 RLS 병리 생리학에서 중요한 역할을 한다는 가설을 세웠습니다. 생쥐에서 A11 핵의 양측 손상은 과잉 활동을 초래합니다.[41]

그러나 RLS 환자의 해부학 적 연구에서 A11 도파민 시스템에 이상이없는 것으로 나타 났기 때문에 RLS에 대한이 가설 적 근거는 인간에게 직접 존재하는 것으로 밝혀지지 않았습니다.

증거가 있는 도파민 작용제로 치료하면

처음에는 RLS 증상이 완화될 수 있지만,

강화 증후군의 빈도를 고려할 때 이러한 약제는 장기적인 해결책이 되지 못할 수 있습니다.

강화 증후군은

장기 도파민 작용제 치료를 받는

RLS 환자에게서 종종 나타납니다.

강화 증후군은 일반적으로 도파민 작용제의 용량 증가와 관련된 RLS 증상의 악화를 특징으로 합니다.[43] 강화 증후군의 기준은 다음과 같습니다.

• (1) 움직이는 충동 또는 감각의 전반적인 강도의 증가와 일일 약물 복용량의 증가 사이에 시간적 관계가 관찰되었습니다.
• (2) 이동 충동 또는 감각의 전반적인 강도의 감소와 약물 일일 복용량의 감소 사이에 시간적 관계가 있었습니다.
• (3) 안정 시 RLS 증상이 나타나는 지연 시간이 초기 치료 또는 치료 시작 전의 반응 지연 시간보다 짧았습니다.
• (4) 운동 충동 또는 감각이 이전에 영향을 받지 않았던 사지 또는 신체 부위로 확장되는 경우.
• (5) 치료 효과의 지속 기간이 초기 치료 반응의 지속 기간보다 짧았습니다.
• (6) 깨어 있는 상태에서 처음으로 또는 초기 치료 반응 또는 치료 시작 전보다 더 심한 주기적 사지 움직임.

도파민 시스템의 변화, 즉 시냅스 전 도파민 과다 상태는 PLMS 유발에 관여하는 것으로 보이며, 글루타메이트 신경전달물질의 변화, 즉 시냅스 전 글루타메이트 상태는 과도한 불안과 PLMS 유발에 관여하는 것으로 보입니다[41,44,45].

또한, 동물 모델에서 뇌의 철분 결핍은 선조체와 피질에서 아데노신 A1 수용체의 하향 조절을 초래하고, 이차적으로 아데노신성 세포 외 함량의 감소를 초래하는 것으로 나타났습니다. [46,47] 궁극적으로 아데노시네르 활성 감소는 RLS에서 피질 간 도파민 및 글루탐산 활성 증가로 이어질 수 있습니다[6,46] 이 저아데닐산 상태는 PLMS, 즉 피질 말단에 이차적인 과민증을 설명할 수 있는 메커니즘을 제공합니다. [47] 그러나 피질, 기저 전뇌 또는 시상하부의 A1 수용체 하향 조절에 이차적으로 과도한 불안을 설명할 수도 있습니다.[48] 인간의 균형 뉴클레오사이드 수송체 1(평형 뉴클레오사이드 수송체 1, ENT-1) 재흡수 메커니즘을 차단하여 세포 외 아데노신을 증가시키는 약물인 디피리다몰의 치료 효능은 이 가설에 타당성을 부여합니다[49].

5. Therapeutics

5.1. Overall management principles and methods

For patients with intermittent or mild symptoms of RLS, non-pharmacological treatment is required, which may be the only treatment necessary. However, for patients with other types of RLS, non-pharmacological measures should also be considered and recommended as complementary treatment to prescription medication. Non-pharmacological treatments that can be helpful for RLS include massage, stretching, walking, cognitive distraction, or warm or cold baths.[50] Although these measures are generally tolerable and safe for all patients with RLS, the benefits of non-drug treatments are often short-lived and lack conclusive evidence. There are low-level evidence trials on measures such as exercise,[51] yoga,[52] and lavender oil massage.[53] These non-pharmacological treatments may also be recommended as adjunctive therapies, possibly helping to avoid higher doses of medication.

In addition, the general principle of the initial RLS treatment approach, especially for those with intermittent or mild disease, is to select an appropriate monotherapy strategy to treat RLS, which may help avoid adverse effects and reduce the possibility of drug-drug interactions.

Patients with chronic refractory RLS symptoms should take prescription medication daily, and the choice of medication should consider that comorbidities and symptoms precede the patient’s habitual RLS symptoms. In general, a single daily dose is sufficient, but some patients need to take the medicine in divided doses in advance to fully cover the disturbing symptoms during the day. This is more common in the later stages of chronic refractory RLS, especially in patients whose symptoms evolve earlier.

Patients with sufficiently mild symptoms can often be effectively managed with alpha-2-delta ligand drugs (e.g., gabapentin and pregabalin), while those with moderate or severe symptoms may require dopaminergic therapy or consideration of opioids. In the case of refractory RLS, sequential rotation of monotherapy using different drug classes should be attempted. In the case of augmentation, dose reduction or complete reduction of dopaminergic drugs is helpful.[7]

Treatment with alternative drug classes, such as alpha-2-delta ligand drugs or opioids, for those patients who appear to have developed resistance to a drug, one way to consider this is a “drug holiday,”[54] that is, to try to reduce the current drug therapy because the apparent resistance to this drug has developed and the relief effect on RLS symptoms has diminished. It may be substituted with or without another class of drugs, and a previously effective drug may be restored or reintroduced. However, to the best of our knowledge, there is no evidence to guide this practice, and further detailed management methods and algorithms are found in the RLS/WED Foundation consensus statement on RLS management.[1]

5. 치료

5.1. 전반적인 관리 원칙 및 방법

간헐적이거나 경미한 RLS 증상을 보이는 환자의 경우

비약물적 치료가 필요하며,

이것이 유일한 치료법일 수 있습니다.

그러나

다른 유형의 RLS 환자의 경우 처방약에 대한 보완적 치료로

비약물적 치료도 고려하고 권장해야 합니다.

RLS에 도움이 될 수 있는 비약물적 치료법에는

마사지, 스트레칭, 걷기, 인지적 주의 분산, 냉온욕 등이 있습니다.[50]

이러한 조치는 일반적으로

모든 RLS 환자에게 내약성이 있고 안전하지만

비약물적 치료의 효과는 단기간에 그치고

결정적인 증거가 부족한 경우가 많습니다.

운동,[51] 요가,[52] 및 라벤더 오일 마사지와 같은 조치에 대한

낮은 수준의 증거 시험이 있습니다.[53]

이러한 비약물 치료법은

보조 요법으로 권장 될 수도 있으며

고용량의 약물을 피하는 데 도움이 될 수 있습니다.

또한, 특히 간헐적이거나 경미한 질환을 가진 환자의 경우 초기 RLS 치료 접근법의 일반적인 원칙은 부작용을 피하고 약물 간 상호 작용 가능성을 줄이는 데 도움이 될 수 있는 적절한 단일 요법 전략을 선택하여 RLS를 치료하는 것입니다.

만성 난치성 RLS 증상이 있는 환자는 매일 처방 약물을 복용해야 하며, 약물을 선택할 때는 동반 질환과 증상이 환자의 습관성 RLS 증상보다 우선한다는 점을 고려해야 합니다. 일반적으로 매일 한 번 복용하면 충분하지만, 일부 환자는 낮 동안의 불안한 증상을 완전히 커버하기 위해 미리 나누어 복용해야 하는 경우도 있습니다. 이는 만성 난치성 RLS의 후기 단계, 특히 증상이 조기에 진행되는 환자에서 더 흔합니다.

증상이 충분히 경미한 환자는 알파-2-델타 리간드 약물(예: 가바펜틴 및 프레가발린)로 효과적으로 관리할 수 있는 반면, 중등도 또는 중증 증상이 있는 환자는 도파민성 치료 또는 오피오이드의 고려가 필요할 수 있습니다. 불응성 RLS의 경우 다른 약물 계열을 사용하는 단일 요법을 순차적으로 순환하여 시도해야 합니다. 증량의 경우 도파민성 약물의 용량을 줄이거나 완전히 줄이는 것이 도움이 됩니다[7].

약물에 내성이 생긴 것으로 보이는 환자의 경우

알파-2-델타 리간드 약물 또는

오피오이드와 같은 대체 약물 계열로 치료할 때

고려할 수 있는 한 가지 방법은 “

“drug holiday 약물 휴가”,[54] 즉,

이 약물에 내성이 생겨 RLS 증상 완화 효과가 감소하여

현재 약물 치료를 줄이려고 시도하는 것입니다.

다른 종류의 약물로 대체하거나 다른 종류의 약물로 대체할 수 있으며, 이전에 효과적이었던 약물을 다시 복용하거나 재도입할 수 있습니다. 그러나 저희가 아는 한 이 관행을 안내하는 증거는 없으며, 보다 자세한 관리 방법과 알고리즘은 RLS 관리에 대한 RLS/WED 재단 합의문에서 확인할 수 있습니다[1].

5.2. Iron therapy

The iron deficiency hypothesis remains the most important in the pathophysiology of RLS, although oral and intravenous iron therapies have different efficacies in the treatment of RLS. Peripheral iron storage should be eval‎uated at the time of the initial diagnosis of RLS and later during long-term treatment whenever there is a change in symptom control, particularly if the frequency or severity of symptoms is characterized by an increase or an overall clinical deterioration, or if the response to previously effective therapy is diminished. If iron stores are low, iron replacement therapy should generally be used either as monotherapy (if symptoms are relatively mild) or in combination with another RLS treatment.

If iron replacement therapy is required in patients with RLS, the first-line approach is oral iron replacement therapy. Currently, the most common oral iron supplementation therapy is ferrous sulfate. Supplementary vitamin C contributes to the absorption of iron in the digestive tract and often minimizes adverse reactions. Alternatively, a ferrous fumarate preparation may be considered, with a dose of 65 mg of elemental iron administered approximately 1 h before a meal to promote optimal absorption.

Intravenous iron supplementation may be considered if oral iron is not tolerated or effectively absorbed, and in patients with severe RLS symptoms, there are currently several formulations with the best evidence supporting the use of carboxymethyl iron, with a total dose of 1000-1500 mg in single or fractional infusions.[55]

5.2. 철분 요법

철

분 결핍 가설은 경구 및 정맥 철분 요법이 RLS 치료에서 서로 다른 효능을 가지고 있지만,

RLS의 병태 생리학에서 가장 중요한 가설로 남아 있습니다.

말초 철분 저장량은 RLS를 처음 진단할 때와

이후 장기 치료 중 증상 조절에 변화가 있을 때마다,

특히 증상의 빈도나 중증도가 증가하거나 전반적인 임상 악화를 특징으로 하는 경우 또는

이전에 효과적인 치료에 대한 반응이 감소하는 경우 평가해야 합니다.

철분 저장량이 낮은 경우,

철분 보충 요법은 일반적으로 단독 요법(증상이 비교적 경미한 경우)으로 사용하거나

다른 RLS 치료와 병용해야 합니다.

RLS 환자에게 철분 보충 요법이 필요한 경우,

일차적인 접근법은 경구 철분 보충 요법입니다.

현재 가장 일반적인 경구 철분 보충 요법은

황산제철입니다.

비타민 C를 보충하면 소

화관에서 철분의 흡수를 돕고

부작용을 최소화할 수 있습니다.

또는,

최적의 철분 흡수를 촉진하기 위해

식사 약 1시간 전에 65mg의 철분을 투여하는 푸마르산 철 제제를 고려할 수 있습니다.

경구 철분이 내약성이 없거나 효과적으로 흡수되지 않는 경우

정맥 철분 보충제를 고려할 수 있으며,

중증 RLS 증상이 있는 환자의 경우 현재 카복시메틸 철의 사용을 뒷받침하는 가장 좋은 증거가 있는 여러 제제가 있으며, 총 용량은 1000-1500mg으로 단일 또는 부분 주입합니다[55].

5.3. The gabapentin/α-2-δ ligand drug

Gabapentin[56] and related drugs have recently become the first-line agents of choice for the treatment of RLS. The mechanism of action of alpha-2-delta drugs is to affect the release of neurotransmitters by binding to alpha-2-delta calcium channel receptors in presynaptic neurons. Gabapentin is named after its structural similarity to the gamma-aminobutyric acid (GABA) neurotransmitter, although there is no direct effect of gabapentin or related compounds on GABA receptor regulation. Gabapentin was later used to treat RLS, although it was not approved by the Food and Drug Administration for this disease. Moreover, relatively few trials have specifically tested gabapentin for RLS, although small randomized trials have demonstrated its efficacy.[57]

Gabapentin can be started at a dose of 100 to 300 mg and taken 1 to 2 hours before the onset of evening symptoms. And may be administered in divided doses throughout the day depending on whether the patient has evening or morning symptoms (i.e., twice daily, 3 times daily, or 4 times daily depending on the patient’s symptoms and perceived time of action) and then incrementally at a rate of 100 to 300 mg as needed and tolerated, usually once every 3 to 7 days, to a broad target dose of 600 to 2400 mg per night, This was rigorously analyzed in an earlier proof-of-concept, randomized, double-blind, and placebo-controlled crossover trial, which showed a mean effective dose of gabapentin of 1855 mg/day and an effective dose of 1391 to 2400 mg/day.[58]

Lyrica[59] may be of particular consideration in patients who respond to and tolerate gabapentin but require a higher dose to achieve efficacy, as there is no dose limit for its absorption, and its mechanism of action is similar to that of gabapentin. There is ample evidence that pregabalin has therapeutic effects on RLS. A pivotal RCT compared the efficacy of pregabalin and pramipexole and found that a daily dose of 300 mg pregabalin provided comparable or better efficacy than pramipexole.[60]

5.3. 가바펜틴/α-2-δ 리간드 약물

가바펜틴[56] 및 관련 약물은

최근 RLS 치료를 위한 1차 약제로 선택되고 있습니다.

알파-2-델타 약물의 작용 메커니즘은

시냅스 전 뉴런의 알파-2-델타 칼슘 채널 수용체에 결합하여

신경 전달 물질의 방출에 영향을 미치는 것입니다.

가바펜틴은

감마 아미노부티르산(GABA) 신경전달물질과의 구조적 유사성에서 이름이 붙여졌지만,

가바펜틴 또는 관련 화합물이 GABA 수용체 조절에 직접적인 영향을 미치지는 않습니다.

가바펜틴은 나중에 RLS 치료에 사용되었지만, 이 질환에 대해 미국 식품의약국(FDA)의 승인을 받지는 못했습니다. 또한, 소규모 무작위 시험에서 가바펜틴의 효능이 입증되었지만 가바펜틴을 RLS에 대해 구체적으로 테스트한 시험은 상대적으로 거의 없습니다.[57]

가바펜틴은

100~300mg의 용량으로 시작하여

저녁 증상이 시작되기 1~2시간 전에 복용할 수 있습니다.

그리고

환자의 저녁 또는 아침 증상 여부에 따라

하루 종일 나누어 투여할 수 있습니다(예, 환자의 증상과 인지된 작용 시간에 따라 1일 2회, 1일 3회 또는 1일 4회),

그 후 필요하고 내약성이 있는 경우

100~300mg씩 증량하여 보통 3~7일에 한 번씩 600~2400mg의 광범위한 목표 용량까지 투여할 수 있으며,

이는 이전의 개념 증명, 무작위, 이중맹검, 위약 대조 교차 시험에서 엄격하게 분석되어 가바펜틴의 평균 유효 용량은 1일 1855mg, 유효 용량은 1일 1391~2400mg으로 나타났습니다. [58]

리리카[59]는 가바펜틴에 반응하고 내성이 있지만 효과를 얻기 위해 더 높은 용량이 필요한 환자에게 특히 고려할 수 있는데, 흡수에 용량 제한이 없고 작용 메커니즘이 가바펜틴과 유사하기 때문입니다. 프레가발린이 RLS에 치료 효과가 있다는 증거는 충분합니다. 프레가발린과 프라미펙솔의 효능을 비교한 한 중추적 RCT에 따르면 프레가발린 300mg을 매일 복용하면 프라미펙솔과 비슷하거나 더 나은 효능을 보이는 것으로 나타났습니다[60].

5.4. Dopaminergic therapy

Dopamine agonists (pramipexole, ropinirole, and rotigotine) are the traditional mainstay of treatment for RLS. Initially, carbidopa/levodopa was found to be effective in relieving restless leg symptoms, which inspired the dopamine hypothesis for RLS. Subsequently, through a series of randomized controlled trials of specialized clinical development programs, the food and drug administration made dopamine agonists suitable drugs for the treatment of RLS.[61]

However, over the past decade, there has been a growing body of evidence suggesting that dopaminergic therapy has several drawbacks owing to its potential for adverse events. Most importantly, enhancement syndrome occurs in a significant proportion of RLS patients treated with excessive dopaminergic therapy, with a morbidity rate of approximately 8% per year.[50] As previously mentioned, potentiation syndrome represents the progression of RLS symptoms in time and space, with symptoms occurring earlier and tending to last a day; symptoms of increasing intensity occur at shorter latencies, become highly sleep disordered, and involve varying degrees of spread of symptoms from the legs to other areas of the body, particularly the arms. Another important concern with dopamine drugs is the frequency of impulse control disorder symptoms, which occur in approximately 15% of patients (compared to 6%–8% in patients with sleep disorders not treated with dopamine agonists), including a range of undesirable behaviors, such as compulsive and financially disruptive shopping, gambling, mischief, and other quasi-addictive behaviors.[62] A common theme in impulse control disorder spectrum behaviors is the inability to control impulses toward undesirable behaviors, often leading to socially destructive consequences.

In addition, adverse dose-related effects, such as dizziness, drowsiness, nausea, or headache, may occur with dopamine agonists and can usually be relieved by reducing the dose or discontinuing medication. A rare but potentially serious adverse effect of dopamine agonists is excessive daytime drowsiness with sleep episodes, leading to harmful consequences, such as drowsy driving or motor vehicle crashes.[63]

Pramipexole (Mirapex) starts at 0.125 mg and is taken approximately 1 to 2 hours before bedtime. It can then be increased by 0.125 mg every 3 to 7 days to achieve the target dose in the range of 0.375 to 0.5 mg, with the lowest effective dose to control symptoms. The maximum dose of pramipexole is in the range of 0.5 mg/day for some patients and should only be exceeded in rare cases because of the increased risk of potentiation syndrome at higher doses.[64]

Another option is ropinirole (Requip), with an initial dose of 0.25 mg, in increments of 0.25 to 0.5 mg, and a maximum daily dose range of 3.0 to 4.0 mg. However, some experts have considered more aggressive use of the drug in the 4.0 to 6.0 mg per day dose range, with similar careful observation and adequate counseling of patients.

Rotigotine (Neupro) patches can provide patients with round-the-clock symptom control because of their continuous, progressive, all-day release.[65] This extended duration of action and sustained release of dopamine into the blood may minimize dopamine fluctuations at the receptor and may be associated with a low propensity to evolve into potentiation syndrome.[65] The dose of rotigotine can be started at a patch strength of 1.0 mg and increased weekly to a maximum daily dose of 2.0 or 3.0 mg.[66] Clinical trials of rotigotine have shown that a further dose increase to 4.0 mg per day could be considered, but this high dose may carry a greater risk of enhancement.[67] Rotigotine, as a transdermal patch, may cause skin reactions, such as excessive itching or redness of the skin at the application site. However, this could be avoided or minimized by rotating the patch position daily.

5.4. 도파민 치료

도파민 작용제(프라미펙솔, 로피니롤, 로티고틴)는

RLS 치료의 전통적인 주류를 이루고 있습니다.

처음에는

카비도파/레보도파가

하지 불안 증상을 완화하는 데 효과적인 것으로 밝혀져

RLS에 대한 도파민 가설에 영감을 주었습니다.

그 후, 전문 임상 개발 프로그램에 대한 일련의 무작위 대조 시험을 통해

식품의약국은 도파민 작용제를

RLS 치료에 적합한 약물로 만들었습니다[61].

그러나

지난 10년 동안

도파민 작용제 치료에는 부작용의 가능성으로 인해

몇 가지 단점이 있다는 증거가 점점 더 많아지고 있습니다.

가장 중요한 것은

강화 증후군이 과도한 도파민 치료로 치료받은 RLS 환자의 상당수에서 발생하며,

이환율은 연간 약 8%에 달한다는 것입니다.[50]

앞서 언급했듯이

강화 증후군은 시간과 공간적으로 RLS 증상이 진행되는 것을 의미하며,

증상이 더 일찍 발생하고

하루 동안 지속되는 경향이 있고,

증상이 더 짧은 시간에 발생하며,

수면 장애가 심해지고

다리에서 다른 신체 부위,

특히 팔로 증상이 다양하게 퍼지는 것을 포함합니다.

도파민 약물의 또 다른 중요한 문제는 충동 조절 장애 증상의 빈도로,

약 15%의 환자(도파민 작용제로 치료하지 않은 수면 장애 환자의 6~8%에 비해)에서

강박적이고 재정적으로 파괴적인 쇼핑, 도박, 장난 및 기타 준 중독성 행동과 같은

다양한 바람직하지 않은 행동을 포함합니다.[62]

충동 조절 장애 범위 행동의 공통 주제는

바람직하지 않은 행동에 대한 충동을 통제하지 못해

종종 사회적으로 파괴적인 결과를 초래하는 것입니다.

또한 도파민 작용제에서는 어지러움, 졸음, 메스꺼움 또는 두통과 같은 용량 관련 부작용이 발생할 수 있으며 일반적으로 복용량을 줄이거나 약물을 중단하면 완화될 수 있습니다. 드물지만 잠재적으로 심각한 도파민 작용제의 부작용은 수면 에피소드를 동반한 과도한 주간 졸음으로, 졸음 운전이나 자동차 사고와 같은 해로운 결과를 초래할 수 있습니다[63].

프라미펙솔(미라펙스)은 0.125mg부터 시작하여 취침 약 1~2시간 전에 복용합니다. 그런 다음 3~7일마다 0.125mg씩 증량하여 0.375~0.5mg 범위의 목표 용량에 도달할 수 있으며, 증상 조절에 가장 효과적인 최저 용량을 사용합니다. 프라미펙솔의 최대 용량은 일부 환자의 경우 1일 0.5mg/일 범위이며, 고용량 투여 시 강화 증후군의 위험이 증가하므로 드문 경우에만 초과해서는 안 됩니다[64].

또 다른 옵션으로는 로피니롤(Requip)이 있으며, 초기 용량은 0.25mg, 0.25~0.5mg 단위로 증량하고 최대 일일 용량 범위는 3.0~4.0mg입니다. 그러나 일부 전문가들은 유사한 주의 깊은 관찰과 환자에 대한 적절한 상담을 통해 하루 4.0~6.0mg의 용량 범위에서 더 공격적인 사용을 고려하고 있습니다.

로티고틴(뉴프로) 패치는 하루 종일 지속적이고 점진적으로 방출되기 때문에 환자에게 24시간 증상 조절을 제공할 수 있습니다.[65] 이렇게 작용 시간이 길고 혈중으로 도파민이 지속적으로 방출되면 수용체에서 도파민 변동을 최소화할 수 있으며 강화 증후군으로 발전할 가능성이 낮습니다.[65] 로티고틴의 용량은 패치 강도 1에서 시작할 수 있습니다. 0 mg으로 시작하여 매주 최대 일일 용량 인 2.0 또는 3.0 mg까지 증량합니다.[66] 로티고틴의 임상 시험에 따르면 하루 4.0 mg까지 용량을 추가로 늘릴 수 있지만 이러한 고용량은 강화 위험이 더 클 수 있습니다.[67] 경피 패치 인 로티고틴은 적용 부위의 피부가 과도하게 가렵거나 발적되는 등 피부 반응을 일으킬 수 있습니다. 그러나 매일 패치 위치를 바꾸면 이러한 반응을 피하거나 최소화할 수 있습니다.

4.5 Opioid therapy

Evidence-based opioid therapy is effective for the treatment of RLS, particularly long-acting oxycodone-naloxone. Opioids are often reserved for patients who have failed other medications.[68] With careful supervision and appropriate counseling, chronic opioid therapy is appropriate for selected RLS.

In the treatment of chronic severe RLS symptoms, an initial dose of opioids followed by an escalation to a higher dose is the preferred approach, unless the patient has particularly severe symptoms or late enhancement syndrome, which may require an escalation to a higher dose of opiates. Tramadol, 50 to 200 mg per night must not exceed and be further escalated to a maximum daily dose of 300 to 400 mg, usually an initial low-dose opioid for the treatment of RLS.

The next intermediate-acting opioid to treat RLS is oxycodone, starting at 5 to 10 mg and increasing in doses of 5 to 10 mg every night, 1 h before the onset of symptoms. In addition, patients with early daytime symptoms can take it 2 to 3 times a day according to a schedule of once every 6 to 12 hours.

4.5 오피오이드 요법

증거 기반 오피오이드 요법,

특히 장기 지속성 옥시코돈-날록손은 RLS 치료에 효과적입니다.

오피오이드는 종종 다른 약물 치료에 실패한 환자를 위해 예약되어 있습니다.[68] 신중한 감독과 적절한 상담을 통해 만성 오피오이드 요법은 선택된 RLS에 적합합니다.

만성 중증 RLS 증상을 치료할 때, 환자가 특히 증상이 심하거나 후기 강화 증후군이 있어 더 많은 양의 오피오이드로 증량해야 하는 경우를 제외하고는 초기 용량의 오피오이드를 투여한 후 고용량으로 증량하는 것이 바람직한 접근법입니다. 트라마돌은 일반적으로 RLS 치료를 위한 초기 저용량 오피오이드인 1일 최대 용량인 300~400mg을 초과해서는 안 되며, 더 이상 증량해서는 안 됩니다.

RLS 치료를 위한 다음 중간 작용성 오피오이드는

옥시코돈으로, 증상이 시작되기 1시간 전부터

매일 밤 5~10mg으로 시작하여 용량을 5~10mg씩 증량합니다.

또한 낮에 증상이 일찍 나타나는 환자는 6~12시간에 한 번씩 일정에 따라 하루에 2~3회 복용할 수 있습니다.

6. Discussion and future outlook

The past 5 years have seen a remarkable convergence of clinical and laboratory research on RLS. Clinical studies have shown the need for refinement of the diagnostic criteria and definition of motor signs of RLS and have provided relevant data, namely PLMS. The observation of iron deficiency in the brains of patients with RLS provides a basis for exploring several areas of research. Studies of the effects of iron deficiency on the spinal dopamine system and brain have suggested that adenosine may play an important role in the disease. Clinical and animal studies have demonstrated a putative link between RLS risk alleles and iron[69] and basal ganglia development.[29] Despite the remarkable convergence phenomena,

The biggest challenge is finding new treatments, as most patients report inadequate long-term treatments. More immediately, commonly used combination therapies should be eval‎uated. Clinical trials of combination therapy are needed that take into account knowledge of the pathophysiology of the spine and metabolic pathways, as well as known drug side effects.

Therefore, there is still a long way to go in researching RLS.

6. 논의 및 향후 전망

지난 5년 동안 RLS에 대한 임상 및 실험실 연구가 괄목할 만한 발전을 이루었습니다. 임상 연구는 RLS의 진단 기준과 운동 징후에 대한 정의를 개선할 필요성을 보여주었고 관련 데이터, 즉 PLMS를 제공했습니다. RLS 환자의 뇌에서 철분 결핍을 관찰하는 것은 여러 연구 분야를 탐구하는 데 기초를 제공합니다. 철분 결핍이 척추 도파민 시스템과 뇌에 미치는 영향에 대한 연구에 따르면 아데노신이 이 질환에서 중요한 역할을 할 수 있다고 합니다. 임상 및 동물 연구에서 RLS 위험 대립유전자와 철[69] 및 기저핵 발달[29] 사이의 추정적 연관성이 입증되었습니다[29] 주목할 만한 융합 현상에도 불구하고,

대부분의 환자가 장기 치료가 부적절하다고 보고하는 만큼 새로운 치료법을 찾는 것이 가장 큰 과제입니다. 보다 즉각적으로는 일반적으로 사용되는 병용 요법을 평가해야 합니다. 척추의 병태생리 및 대사 경로에 대한 지식과 알려진 약물 부작용을 고려한 병용 요법의 임상 시험이 필요합니다.

따라서 RLS에 대한 연구는 아직 갈 길이 멀다고 할 수 있습니다.

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Author contributions

Conceptualization: Zhao Liu.

Data curation: Zhao Liu, Ruiqian Guan, Limin Pan.

Formal analysis: Zhao Liu.

Funding acquisition: Zhao Liu.

Investigation: Zhao Liu.

Methodology: Zhao Liu.

Project administration: Zhao Liu.

Resources: Zhao Liu.

Software: Zhao Liu.

Supervision: Zhao Liu.

Validation: Zhao Liu.

Visualization: Zhao Liu.

Writing – original draft: Zhao Liu.

Writing – review & editing: Zhao Liu.

Abbreviations:BID = brain iron deficiencyCNS = central nervous systemGABA = gamma-aminobutyric acidIRLSSG = International restless leg syndrome research groupPLMD = periodic limb movement disorderPLMS = periodic leg movement in sleepRLS = restless legs syndromeWED = Willis-Ekbom disease

Heilongjiang Provincial Key R & D Plan (No.: GZ21C001); Special Project of Popularization of Traditional Chinese Medicine Classics in Heilongjiang Province (No.: 2022001798).

All procedures performed in this study involving human participants were in accordance with the ethical standards of the institutional and/or national research committee and with the 1964 Helsinki Declaration and its later amendments or comparable ethical standards.

The authors have no conflicts of interest to disclose.

The datasets generated during and/or analyzed during the current study are publicly available.

How to cite this article: Liu Z, Guan R, Pan L. Exploration of restless legs syndrome under the new concept: A review. Medicine 2022;101:50(e32324).

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References

[1] Gossard T, Trotti L, Videnovic A, et al.. Restless legs syndrome: contemporary diagnosis and treatment. Neurotherapeutics. 2021;18:140–55. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

[2] Mazurie Z, Mayo W, Ghorayeb I. Attention-deficit/hyperactivity and obsessive-compulsive symptoms in adult patients with primary restless legs syndrome. Appl Neuropsychol Adult. 2022;1:8. [PubMed] [Google Scholar]

[3] Jiang Y, Fann C, Fuh J, et al.. Genome-wide analysis identified novel susceptible genes of restless legs syndrome in migraineurs. J Headache Pain. 2022;23:39. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

[4] Trenkwalder C, Tinelli M, Sakkas G, et al.. Socioeconomic impact of restless legs syndrome and inadequate restless legs syndrome management across European settings. Eur J Neurol. 2021;28:691–706. [PubMed] [Google Scholar]

[5] Gonzalez-Latapi P, Malkani R. Update on restless legs syndrome: from mechanisms to treatment. Curr Neurol Neurosci Rep. 2019;19:54. [PubMed] [Google Scholar]

[6] Ferré S, García-Borreguero D, Allen R, et al.. N