phytoestrogen 한약재의 섬유화(대장증식) 방지 효과 탐구!! 2019 논문...

[문형철]

Phytoestrogens: Dietary Intake, Bioavailability, and Protective Mechanisms against Colorectal Neoproliferative Lesions

by 

Maria Teresa Viggiani

Gastroenterology Unit, Department of Emergency and Organ Transplantation (D.E.T.O.), University of Bari, Policlinic University Hospital, Piazza G. Cesare 11, 70124 Bari, Italy

*

Author to whom correspondence should be addressed.

Nutrients 2019, 11(8), 1709; https://doi.org/10.3390/nu11081709

Submission received: 28 June 2019 / Revised: 22 July 2019 / Accepted: 23 July 2019 / Published: 24 July 2019

Downloadkeyboard_arrow_down 

Browse Figure

Versions Notes

Abstract

Phytoestrogens are natural substances that have been extensively studied for their beneficial effect on human health. Herein, we analyzed the data of the literature on the role of phytoestrogens in the prevention of colorectal neoproliferative lesions (CNL). Both in vitro and in vivo studies suggest that the beneficial effects of phytoestrogens on CNL mainly depend on their ability to bind estrogen receptor beta (ERβ) in the intestinal mucosa and counter ER-alpha (ERα) activity. Epidemiological data demonstrate a correlation between the low preval‎ence of CNL in Eastern populations and the consumption of soy products (phytoestrogen-enriched diet). However, both observational and interventional studies have produced inconclusive results. In our opinion, these discrepancies depend on an inadequate eval‎uation of phytoestrogen intake (dietary questionnaires were not aimed at establishing phytoestrogen intake) and absorption (depending mainly on the intestinal microbiota of the analyzed subjects). For this reason, in the present review, we performed an overview of phytoestrogen dietary intake and metabolism to offer the reader the opportunity for a better interpretation of the literature. Future prospective trials focusing on the protective effect of phytoestrogens against CNL should take into account both their dietary intake and absorption, considering the effective role of the intestinal microbiota.

식물성 에스트로겐은 

인체 건강에 유익한 영향을 미치는 것으로 광범위하게 연구되어 온 

천연 물질입니다. 

여기에서는 

대장암의 신생 증식성 병변(CNL) 예방에 있어서 

식물성 에스트로겐의 역할에 관한 문헌의 데이터를 분석했습니다. 

체외 및 체내 연구 모두 

CNL에 대한 식물성 에스트로겐의 유익한 효과가 

주로 장 점막의 에스트로겐 수용체 베타(ERβ)에 결합하는 능력과 

ER-알파(ERα)의 활성을 억제하는 능력에 달려 있다는 것을 시사합니다. 

역학 데이터는 

동양 인구 집단의 CNL 발병률이 낮고, 

콩 제품(식물성 에스트로겐이 풍부한 식단)을 섭취하는 것과 

상관관계가 있음을 보여줍니다. 

그러나 관찰 연구와 중재 연구 모두 결정적인 결과를 얻지 못했습니다. 

저희의 견해로는, 이러한 불일치는 식물성 에스트로겐 섭취량에 대한 부적절한 평가(식사 설문지는 식물성 에스트로겐 섭취량을 측정하는 데 목적이 없었습니다)와 흡수(주로 분석 대상자의 장내 미생물총에 의존)에 달려 있습니다. 이러한 이유로, 본 리뷰에서는 독자들이 문헌을 더 잘 해석할 수 있도록 식물성 에스트로겐의 식이 섭취량과 대사에 대한 개요를 작성했습니다. 

장내 미생물의 효과적인 역할을 고려하여 

식물성 에스트로겐의 CNL에 대한 보호 효과를 중심으로 한 

향후 임상시험에서는 식이 섭취와 흡수 모두를 고려해야 합니다.

Keywords: 

estrogen receptors; intestinal microbiota; familial adenomatous polyposis; colon adenomas; colorectal cancer

1. Introduction

Phytoestrogens are natural substances that are able to exert estrogen-like activity thanks to their chemical structure similar to 17-β-estradiol. In particular, they have some typical beneficial properties of estrogens without producing their classical side effects (cerebral and cardiovascular accidents, higher incidence of endometrial and breast cancer). Global research over the last four decades has identified several benefits of food containing phytoestrogens. In fact, phytoestrogens have been used in the prevention of cardiac disease and menopausal symptoms, with an overall positive effect in subjects consuming moderate amounts of soy foods [1,2,3], while less conclusive results have been obtained in the treatment of osteoporosis [2]. For this reason, there has been an increase in soy products containing large amounts of dietary phytoestrogens in the human food market [1].

In addition to the previously mentioned health benefits of phytoestrogens, several studies support their protective effects against some hormone-sensitive cancer [4,5,6] and colorectal neoproliferative lesions [7]. This biological effect is mainly related to the ability of phytoestrogens to bind the estrogen receptor-beta, which is responsible for inhibitory activity on estrogen receptor-alpha related functions, including the stimulation of cell proliferation, and their ability to promote apoptosis [7].

In regard to colorectal neoproliferative lesions, while experimental studies strongly support the protective effect of phytoestrogens, clinical studies have produced conflicting results. This apparent discrepancy could be due to several reasons including the fact that these clinical studies have not been conceived to take adequate account of phytoestrogen intake (dietary questionnaires were not always aimed at establishing phytoestrogen intake) and absorption (phytoestrogen bioavailability is variable, depending mainly on the intestinal microbiota of the individuals). In order to better explain these aspects, in the present review, we will discuss the classification of phytoestrogens and their content in diet and biological mechanisms, provide a detailed description of their bioavailability, and finally examine their involvement in the different stages of colorectal neoproliferative lesions.

1. 서론

식물성 에스트로겐은

17-β-에스트라디올과 유사한 화학 구조 덕분에

에스트로겐과 유사한 작용을 할 수 있는 천연 물질입니다.

특히,

이 물질은

에스트로겐의 전형적인 유익한 특성을 가지고 있지만,

에스트로겐의 전형적인 부작용(뇌 및 심혈관 질환, 자궁내막암과 유방암의 발병률 증가)은

일으키지 않습니다.

지난 40년 동안 전 세계적으로 진행된 연구에서

식물성 에스트로겐이 함유된 식품의 여러 가지 이점이 밝혀졌습니다.

사실,

식물성 에스트로겐은 심장 질환과 폐경기 증상 예방에 사용되어 왔으며,

적당량의 콩 음식을 섭취하는 사람들에게

전반적으로 긍정적인 효과를 가져다 줍니다 [1,2,3],

골다공증 치료에 대해서는 덜 결정적인 결과가 나왔습니다 [2].

이러한 이유로,

인간 식품 시장에서 식물성 에스트로겐을

다량 함유한 콩 제품이 증가하고 있습니다 [1].

앞서 언급한 식물성 에스트로겐의 건강상의 이점 외에도,

여러 연구에서 식물성 에스트로겐이 일부 호르몬에 민감한

암[4,5,6]과 대장암의 증식성 병변[7]에 대한 보호 효과가 있다는 것을 뒷받침하고 있습니다.

이러한 생물학적 효과는

주로 식물성 에스트로겐이 에스트로겐 수용체-베타에 결합하는 능력과 관련이 있는데,

이 수용체는 세포 증식 자극을 포함한 에스트로겐 수용체-알파 관련 기능에 대한 억제 활성을 담당하고,

세포 사멸을 촉진하는 능력도 가지고 있습니다[7].

대장암의 증식성 병변과 관련하여, 실험적 연구는

식물성 에스트로겐의 보호 효과를 강력하게 뒷받침하지만,

임상 연구는 상반된 결과를 보여주고 있습니다.

이러한 명백한 불일치는

식물성 에스트로겐 섭취량(식사 설문지가 식물성 에스트로겐 섭취량을 확인하는 데 항상 적절하게 사용되지 않았음)과

흡수(식물성 에스트로겐의 생체 이용률은 주로 개인의 장내 미생물총에 따라 달라짐)를 적절하게 고려하도록

설계되지 않았다는 사실 등 여러 가지 이유 때문일 수 있습니다.

이러한 측면을 더 잘 설명하기 위해,

이번 리뷰에서는 식물성 에스트로겐의 분류와 식이 및 생물학적 메커니즘에서의 함량에 대해 논의하고,

생체 이용률에 대한 자세한 설명을 제공하며,

마지막으로

대장암의 신생 증식성 병변의 여러 단계에서의

식물성 에스트로겐의 관련성을 검토할 것입니다.

2. Phytoestrogen Classification

Phytoestrogens are classified into (1) isoflavones (genistein, daidzein, glycitein, biochanin A, and formononetin); (2) coumestans (coumestrol, wedelolactone, plicadin); (3) lignans (plant lignans: pinoresinol, lariciresinol, secoisolariciresinol, matairesinol, and enterolignans: enterodiol, enterolactone) [8,9,10,11]. They are also included in the larger structural class of polyphenols for the presence of phenolic groups in their structure [12]. Phytoestrogens mostly found in diet are isoflavones and lignans, and their main food sources are legumes, particularly soy, and in smaller quantities, they are contained in fruits, vegetables, and cereals [13,14].

2. 식물성 에스트로겐 분류

Phytoestrogens can be classified into several categories based on their chemical structure and their mechanism of action in the body. The main classes of phytoestrogens include:

1. Isoflavones

• Structure: Isoflavones have a chemical structure similar to the estrogen hormone and are part of the flavonoid family of compounds.
• Sources: Found primarily in soybeans and soy products (such as tofu, tempeh, soy milk), as well as in red clover and chickpeas.
• Examples:
  • Genistein: One of the most studied isoflavones, known for its antioxidant and anti-inflammatory properties.
  • Daidzein: Another major isoflavone that exhibits similar estrogenic activity.
  • Glycitein: Found in smaller amounts in soy and also thought to have estrogen-like effects.
• Effects: Isoflavones act as selective estrogen receptor modulators (SERMs), binding to estrogen receptors in various tissues, such as the bone and breast, where they may exert beneficial effects, particularly in postmenopausal women.

2. Lignans

• Structure: Lignans are phenolic compounds with two aromatic rings joined by a carbon-carbon bond.
• Sources: Found in high concentrations in flaxseeds, sesame seeds, whole grains, fruits, and vegetables.
• Examples:
  • Secoisolariciresinol: Present in flaxseeds and sesame seeds.
  • Matairesinol: Another lignan found in flax and whole grains.
• Effects: Lignans are metabolized by gut bacteria into enterolignans (such as enterodiol and enterolactone), which then act as weak phytoestrogens. They have been shown to have antioxidant, anti-inflammatory, and potential anticancer properties, particularly in hormone-related cancers like breast cancer.

3. Coumestans

• Structure: Coumestans have a structure similar to isoflavones but contain two benzene rings that are fused together.
• Sources: Found in clover, alfalfa, and soybean sprouts.
• Examples:
  • Coumestrol: The most studied coumestan, found in soybeans and alfalfa.
• Effects: Coumestans are potent phytoestrogens and have shown estrogenic effects in various tissues. They have been studied for their potential effects on bone health and cancer prevention.

4. Flavonoids

• Structure: Flavonoids are a large group of polyphenolic compounds found in many plants and are characterized by a structure with two phenyl rings and a 3-ring C6-C3-C6 skeleton.
• Sources: Common in many fruits, vegetables, grains, herbs, and beverages like tea and wine.
• Examples:
  • Kaempferol: Found in apples, onions, and kale.
  • Quercetin: Found in apples, onions, and citrus fruits.
• Effects: While flavonoids are not as estrogenic as isoflavones, some, like kaempferol and quercetin, have been shown to have weak estrogenic activity and can also modulate the estrogen receptors, contributing to antioxidant and anti-inflammatory benefits.

5. Stilbenes

• Structure: Stilbenes are aromatic compounds with two benzene rings connected by an ethylene bridge.
• Sources: The most well-known stilbene is resveratrol, found in grapes, red wine, and berries.
• Examples:
  • Resveratrol: Known for its antioxidant properties and potential cardiovascular benefits.
• Effects: Resveratrol has some weak estrogenic activity and can activate estrogen receptors, but its primary effects are through anti-inflammatory, antioxidant, and anticancer mechanisms.

6. Terpenoids

• Structure: Terpenoids are a large class of compounds made from isoprene units, often with a wide range of structures.
• Sources: Found in herbs such as sage, thyme, and peppermint.
• Examples:
  • Saponins: Found in soybeans and other legumes, saponins may have estrogen-like activity.
• Effects: Some terpenoids have been shown to interact with estrogen receptors, although their estrogenic effects are not as strong as other phytoestrogens.

식물성 에스트로겐은 화학 구조와 체내 작용 메커니즘에 따라 여러 가지 범주로 분류할 수 있습니다. 식물성 에스트로겐의 주요 종류는 다음과 같습니다.

1. 이소플라본

• 구조: 이소플라본은 에스트로겐 호르몬과 유사한 화학 구조를 가지고 있으며, 플라보노이드 화합물 계열의 일부입니다.
• 출처: 주로 콩과 콩 제품(두부, 템페, 두유 등)과 레드클로버, 병아리콩에 함유되어 있습니다.
• 예:
• 효과: 이소플라본은 선택적 에스트로겐 수용체 조절제(SERM)의 역할을 하며, 뼈와 유방과 같은 다양한 조직의 에스트로겐 수용체에 결합하여 특히 폐경 후 여성에게 유익한 효과를 발휘할 수 있습니다.

2. 리그난

• 구조: 리그난은 두 개의 방향족 고리가 탄소-탄소 결합으로 연결된 페놀 화합물입니다.
• 출처: 아마씨, 참깨, 통곡물, 과일, 채소에 다량 함유되어 있습니다.
• 예:
• 효과: 리그난은 장내 세균에 의해 엔테롤리난(엔테로디올과 엔테롤락톤 등)으로 대사되어 약한 식물성 에스트로겐으로 작용합니다. 특히 유방암과 같은 호르몬 관련 암에 항산화, 항염증, 항암 효과가 있는 것으로 나타났습니다.

3. 쿠메스탄

• 구조: 쿠메스탄은 이소플라본과 비슷한 구조를 가지고 있지만, 서로 융합된 두 개의 벤젠 고리를 포함하고 있습니다.
• 출처: 클로버, 알팔파, 콩나물에서 발견됩니다.
• 예:
• 효과: 쿠메스탄은 강력한 식물성 에스트로겐이며, 다양한 조직에서 에스트로겐 효과를 나타냅니다. 그들은 뼈 건강과 암 예방에 미치는 잠재적 영향에 대해 연구되어 왔습니다.

4. 플라보노이드

• 구조: 플라보노이드는 많은 식물에서 발견되는 폴리페놀 화합물의 큰 그룹이며, 두 개의 페닐 고리와 3고리 C6-C3-C6 골격 구조를 특징으로 합니다.
• 출처: 많은 과일, 채소, 곡물, 허브, 차와 와인과 같은 음료에 흔히 함유되어 있습니다.
• 예:
• 효과: 플라보노이드가 이소플라본만큼 에스트로겐 활성을 나타내지는 않지만, 일부 플라보노이드(캠페롤과 케르세틴 등)는 약한 에스트로겐 활성을 나타내며, 에스트로겐 수용체를 조절하여 항산화 및 항염증 효과를 나타낼 수 있습니다.

5. 스틸벤

• 구조: 스틸벤은 두 개의 벤젠 고리가 에틸렌 다리로 연결된 방향족 화합물입니다.
• 출처: 가장 잘 알려진 스틸벤은 포도, 적포도주, 베리류에 함유되어 있는 레스베라트롤입니다.
• 예:
• 효과: 레스베라트롤은 약한 에스트로겐 활성을 가지고 있으며, 에스트로겐 수용체를 활성화시킬 수 있지만, 그것의 주요 효과는 항염증, 항산화, 항암 메커니즘을 통해서 나타납니다.

6. 테르페노이드

• 구조: 테르페노이드는 이소프렌 단위로 만들어진 화합물의 큰 종류이며, 종종 다양한 구조를 가지고 있습니다.
• 출처: 세이지, 타임, 페퍼민트와 같은 허브에서 발견됩니다.
• 예:
• 효과: 일부 테르페노이드가 에스트로겐 수용체와 상호 작용하는 것으로 나타났지만, 그 에스트로겐 효과는 다른 식물성 에스트로겐만큼 강하지는 않습니다.

식물성 에스트로겐은

(1) 이소플라본(제니스테인, 다이제인, 글리시테인, 바이오카닌 A, 포르모노네틴),

(2) 쿠메스탄(쿠메스트롤, 웨델락톤, 플리카딘),

(3) 리그난(식물성 리그난: 피노레시놀, 라리시레시놀, 세코이소라리시레시놀, 마타이레시놀, 그리고 엔테롤리난: 엔테로디올, 엔테롤락톤) [8,9,10,11].

이들은 또한

구조 내에 페놀기가 존재한다는 점에서

더 큰 폴리페놀 구조적 부류에 포함됩니다 [12].

식물성 에스트로겐은

주로 이소플라본과 리그난으로,

콩과 식물, 특히 콩에 많이 함유되어 있으며,

그 외 과일, 채소, 곡물에도 소량 함유되어 있습니다 [13,14].

3. Phytoestrogens and Diet

The data shown in Table 1 summarize the results obtained in five large epidemiological studies on the dietary intakes of isoflavones and lignans in various countries [15,16,17,18,19]. Subjects from European Mediterranean countries report the lowest average intake of phytoestrogens, whereas in Northern European countries the intake rises to 0.76 mg/day, with the exception of the United Kingdom where it reaches the amount of 4.04 mg/day [15]. However, in a more recent study conducted by Godos et al. [20] in a population from southern Italy, the mean intake of isoflavones and lignans was 4.0 ± 14 and 2.8 ± 2.6 mg/day, respectively. Nevertheless, Chinese and Japanese populations still have the highest isoflavone intakes worldwide due to their large consumption of soy products.

3. 식물성 에스트로겐과 식단

표 1에 나타난 데이터는 여러 나라에서 이소플라본과 리그난의 식이 섭취에 관한 다섯 가지 대규모 역학 연구에서 얻은 결과를 요약한 것입니다 [15,16,17,18,19]. 유럽 지중해 연안 국가의 피토에스트로겐 평균 섭취량은 가장 낮은 반면, 북유럽 국가에서는 섭취량이 0.76mg/일로 증가합니다. 영국을 제외한 모든 국가에서 섭취량은 4.04mg/일입니다 [15]. 그러나 Godos 등이 이탈리아 남부 주민을 대상으로 실시한 최근 연구에 따르면, 이소플라본과 리그난의 평균 섭취량은 각각 4.0 ± 14mg/일과 2.8 ± 2.6mg/일이었습니다. 그럼에도 불구하고, 중국과 일본은 대두 제품 소비량이 많기 때문에 여전히 전 세계에서 이소플라본 섭취량이 가장 많은 국가입니다.

Table 1. Comparison of dietary isoflavone and lignan intakes in various countries.

As regards the Mediterranean diet, it allows a low intake of isoflavones (predominantly through vegetables, legumes, sugar, coffee, and soy products) and a low intake of coumestrol (mainly through the consumption of coffee). On the other hand, lignans are assumed mainly through vegetables, fruit, and wine, and since these foods are well represented in the Mediterranean diet, lignans become the most abundant contributors of phytoestrogens [15].

Processed soy-based food products have been an integral part of regular diets in many countries of the Asia–Pacific region. However, in the last two decades, there have been concerted efforts to introduce soy products in Western diets, because of their potential health benefits [1]. On the contrary, Westernization of diet, with a dietary pattern shift towards increased intake of fat, sugar, and animal-source foods has been observed in Asian countries [21,22], probably causing a progressive reduction in traditional food intake.

지중해식 식단은 이소플라본(주로 채소, 콩류, 설탕, 커피, 콩 제품에서 섭취)과 쿠메스트롤(주로 커피를 통해 섭취)의 섭취를 줄여줍니다. 반면, 리그난은 주로 채소, 과일, 와인을 통해 섭취하는 것으로 추정되며, 이러한 식품은 지중해식 식단에 많이 포함되어 있기 때문에 리그난은 식물성 에스트로겐의 가장 풍부한 공급원이 됩니다 [15].

가공된 콩 식품은 아시아 태평양 지역의 많은 국가에서 일상적인 식단의 필수적인 부분이었습니다. 그러나 지난 20년 동안 서양식 식단에 콩 제품을 도입하려는 노력이 집중적으로 이루어졌습니다. 그 이유는 콩 제품이 건강에 유익할 수 있다는 사실 때문입니다[1]. 반대로, 아시아 국가들에서는 식습관이 서구화되면서 지방, 설탕, 동물성 식품의 섭취가 증가하는 식습관 패턴의 변화가 관찰되고 있으며, [21,22] 이로 인해 전통적인 식품의 섭취가 점차 감소하고 있는 것으로 추정됩니다.

4. Mechanism of Action of Phytoestrogens

Phytoestrogens may act by estrogen receptor (ER)-mediated genomic and non-genomic mechanisms. In general, phytoestrogens bind to estrogen receptors (ERs) and behave like weak agonists. However, though their affinity to ERs is 1/100 to 1/10,000 that of 17-β-estradiol, they may reach micromolar concentrations in the bloodstream, and this explains why they can act as both agonists and antagonists [23,24]. In addition, phytoestrogen biological activity can also be influenced by the level of endogenous estrogens and the type of ER receptor [25]. In fact, there are two distinct ERs named ER-alpha (ERα) and ER-beta (ERβ) (for a more comprehensive review see [7]). In vitro and in vivo studies conducted in ERβ knock out mice indicate that ERβ is a modulator of ERα activity since it is able to reverse the effects of ERα. The opposite biological role of the two receptors is described as the yin/yang relationship. In addition, it is known that ERα and ERβ have a different distribution in the various organs and systems, with ERβ being the preval‎ent form in the gut [7,26].

The isoflavone genistein has a 20- to 30-fold higher binding affinity for ERβ than for ERα, but the removal of one hydroxyl group from genistein results in daidzein, which has a much lower binding affinity for both ERs [27]. The conversion of the latter, indeed, leads to the formation of equol, which has a 10- to 100-fold greater estrogenic affinity than daidzein and a 10-fold greater estrogenic activity than genistein [24]. The greater binding affinity of phytoestrogens for ERβ compared to ERα explains why the administration of phytoestrogens does not produce the classic side effects associated with the administration of estrogens (cerebro/cardio-vascular events, increased risk of endometrial and breast cancer) [7]. For all these activities on ERs, phytoestrogens are defined as selective estrogen receptor modulators (SERMs) [28,29].

As ER-ligands, phytoestrogens can induce effects that do not depend on gene transcription or protein synthesis but are mediated by the modulation of membrane regulatory proteins, such as heterotrimeric G proteins and other transmembrane-spanning receptors, which involve second messengers and ultimately intracellular signals via epidermal growth factor (EGF) receptors [30,31]. Other non-genomic effects can involve mitogen-activated protein kinase, phosphatidylinositol trisphosphate kinase, and ion channel fluxes [32,33].

Using other mechanisms that are independent of their binding to ERs, phytoestrogens can also promote apoptosis and prevent the reproduction of malignant cells by blocking neoangiogenesis, tyrosine-kinase, and topoisomerase proteins. In addition, phytoestrogens have antioxidant activity, i.e., another biological activity that could indirectly exert an anticancer action [34,35]. However, these results were obtained, in most cases, using human cancer cell lines.

4. 식물성 에스트로겐의 작용 기전

식물성 에스트로겐은

에스트로겐 수용체(ER) 매개 유전적 및 비유전적 기전을 통해 작용할 수 있습니다.

일반적으로

식물성 에스트로겐은

에스트로겐 수용체(ER)에 결합하여 약한 작용제처럼 작용합니다.

그러나 ER에 대한 친화도는

1/100에서 1/10,000 정도이지만,

혈류에서 마이크로몰 농도에 도달할 수 있으며,

이것이 작용제와 길항제 역할을 모두 할 수 있는 이유를 설명해 줍니다 [23,24].

또한,

식물성 에스트로겐의 생물학적 활동은

내인성 에스트로겐의 수준과 ER 수용체의 유형에 의해 영향을 받을 수 있습니다 [25].

실제로,

ER-alpha(ERα)와 ER-beta(ERβ)라는

두 개의 뚜렷한 ER이 있습니다(보다 포괄적인 검토는 [7] 참조).

ERβ를 제거한 생쥐를 대상으로 한 시험관 내 및 생체 내 연구에 따르면,

ERβ는 ERα의 효과를 역전시킬 수 있기 때문에

ERα의 조절자 역할을 한다고 합니다.

두 수용체의 반대되는 생물학적 역할은

음양 관계로 설명됩니다.

또한,

ERα와 ERβ는 다양한 기관과 시스템에 다른 분포를 가지고 있으며,

ERβ가 장에서 더 많이 존재하는 것으로 알려져 있습니다 [7,26].

이소플라본 제니스테인은

ERα보다 ERβ에 대한 결합 친화도가 20~30배 더 높지만,

제니스테인에서 하나의 수산기가 제거되면 다이드제인이 생성되는데,

이 다이드제인은 두 ER 모두에 대한 결합 친화도가 훨씬 낮습니다 [27].

후자의 전환은

실제로 에쿠올의 형성을 유도하는데,

에쿠올은 다이제인보다 10~100배 더 큰 에스트로겐 친화성을 가지고 있으며,

제니스테인보다 10배 더 큰 에스트로겐 활성을 가지고 있습니다 [24].

ERα에 비해 ERβ에 대한 식물성 에스트로겐의 결합 친화도가 더 크기 때문에

식물성 에스트로겐을 투여해도

에스트로겐 투여와 관련된 전형적인 부작용(뇌혈관/심혈관 질환, 자궁내막암과 유방암의 위험 증가)이

나타나지 않습니다 [7]. 이러한 모든 ER 관련 활동에 대해 식물성 에스트로겐은 선택적 에스트로겐 수용체 조절제(SERM)로 정의됩니다 [28,29].

ER-리간드로서,

식물성 에스트로겐은 유전자 전사나 단백질 합성에 의존하지 않고,

이종 삼량체 G 단백질과 같은 막 조절 단백질과 2차 메신저를 포함하는 막 횡단 수용체,

그리고 궁극적으로 표피 성장 인자(EGF) 수용체를 통한

세포 내 신호를 조절함으로써 효과를 유도할 수 있습니다 [30,31].

그 밖의 비유전적 효과로는

미토겐 활성화 단백질 키나아제, 포스파티딜이노시톨 트리스포스페이트 키나아제, 이온 채널 플럭스 등이

있습니다 [32,33].

에스트로겐 수용체와의 결합과는 무관한 다른 메커니즘을 이용하는 식물성 에스트로겐은

또한 신생혈관형성, 티로신 키나아제, 토포이소머라제 단백질을 차단함으로써

세포 사멸을 촉진하고

악성 세포의 번식을 방지할 수 있습니다.

또한,

식물성 에스트로겐은

항산화 작용을 합니다.

즉, 간접적으로 항암 작용을 발휘할 수 있는

또 다른 생물학적 작용을 합니다 [34,35].

그러나 이러한 결과는 대부분의 경우 인간 암세포주를 사용하여 얻은 것입니다.

5. Intestinal Absorption and Metabolism of Phytoestrogens

To describe the intestinal absorption and metabolism of phytoestrogens, in Figure 1 we report, as an example, the absorption, metabolism, and excretion of the daidzin (the main component of soybeans), which belongs to the subgroup of phytoestrogens named isoflavones. Most phytoestrogens are present in diet as inactive glycoside conjugates (i.e., they are bound to glycidic molecules). Once ingested, these molecules are hydrolyzed only in a minimal part by the beta-glucosidase of the small intestine while bacterial beta-glucosidase of the colonic flora almost completes hydrolyzation, thus forming the so-called aglycones (primary metabolites) [8,9].

5. 식물성 에스트로겐의 장내 흡수 및 대사

식물성 에스트로겐의 장내 흡수 및 대사를 설명하기 위해,

그림 1에서는 예를 들어,

이소플라본이라는 식물성 에스트로겐의 하위 그룹에 속하는

다이진(대두의 주성분)의 흡수, 대사, 배설을 보여줍니다.

대부분의 식물성 에스트로겐은

비활성 글리코사이드 결합체(즉, 글리코사이드 분자에 결합된 형태)로

존재합니다.

일단 섭취된 후,

이 분자들은 소장의 베타-글루코시다아제에 의해 최소한의 부분만 가수분해되는 반면,

결장 내 세균의 베타-글루코시다아제는

거의 가수분해를 완료하여 소위 아글리콘(1차 대사 산물)을 형성합니다 [8,9].

Figure 1. Absorption, metabolism, and excretion of phytoestrogens. Daidzin, contained in soy products, is hydrolyzed by the bacterial beta-glucosidase generating aglycones (primary metabolites). In addition, the colonic microflora is capable of transforming aglycones into secondary metabolites and bacterial end-products that are eliminated with feces. Both primary and secondary metabolites undergo either glucuronidation or sulfidation by intestinal epithelial cells and hepatocytes. Once in the bloodstream, these conjugated products reach target tissues and later on are excreted in urine or bile. In the latter case, they can be absorbed again by the intestine (enterohepatic circulation) or are excreted in feces as bacterial end-products or unconjugated forms.

그림 1. 식물성 에스트로겐의 흡수, 대사, 배설.

대두 제품에 함유된 다이진(Daidzin)은 세균의 베타-글루코시다아제에 의해 가수분해되어 아글리콘(aglycones, 1차 대사산물)을 생성합니다. 또한, 결장 미생물총은 아글리콘을 2차 대사산물과 세균의 최종 생성물로 전환하여 대변으로 배설할 수 있습니다. 1차 대사산물과 2차 대사산물은 모두 장 상피세포와 간세포에 의해 글루쿠로니드화 또는 설파이드화 과정을 거칩니다. 일단 혈류에 들어가면, 이 결합된 물질들은 목표 조직에 도달한 다음 소변이나 담즙으로 배설됩니다. 후자의 경우, 장에서 다시 흡수될 수 있습니다(장간 순환). 또는 세균의 최종 생성물 또는 비결합 형태로 대변으로 배설됩니다.

Thanks to the loss of their polar head, aglycones become liposoluble and are absorbed by the intestinal mucosa [10]. Lactobacilli, Bacteroides, and Bifidobacteria play an important role in the hydrolysis of isoflavones [36]. Moreover, the intestinal flora is capable of transforming aglycones into secondary metabolites that are more similar to estrogens and therefore have a higher affinity for ERs. A part of aglycones is catabolized by the intestinal flora generating end-products that are eliminated with feces [37,38].

After being absorbed by the intestinal mucosa, both primary and secondary aglycones are conjugated mainly with glucuronic acid and in part with sulfates through the action of UDP-glucuronyltransferase and sulfotransferases that operate at the level of the intestinal epithelium and the liver. These conjugated products are free to circulate in the bloodstream and exert their biological activity until they are excreted in urine and bile as conjugated glucuronides. When excreted in bile, they can be absorbed again by the intestine and enter enterohepatic circulation or are excreted in feces as unconjugated forms and bacterial end-products [10,39].

The urinary dosage of conjugated metabolites is used to determine the real absorption of phytoestrogens [10]. However, to find a detectable concentration of metabolites, the intake of a certain amount of phytoestrogens in the diet is needed, as observed in Eastern populations that traditionally eat soy and its derivatives. Moreover, the absorption, plasma concentration, and urinary excretion of phytoestrogens depend on the administered dose as well as on the relative bioavailability which, in turn, is influenced by sex (phytoestrogen metabolism is more efficient in women than in men), the intestinal transit time, and intestinal flora [40,41,42]. In fact, it has been found that the bioavailability of isoflavones varies from 13% to 35%, depending on the intestinal flora, and only 30%–40% of individuals, mostly Asians, and vegetarians, metabolize daidzein into equol [37,43,44], which is the phytoestrogen derivative with the highest affinity for ERs [41].

The importance of intestinal flora in the metabolism of phytoestrogens is based on the following observations: (1) the administration of antibiotics prevents the formation of active metabolites; (2) the presence of ileostomy determines low plasma and urinary levels of phytoestrogens; (3) infants fed with soy-enriched formulas during the first four months of life, when the intestinal flora is poorly developed, do not produce appreciable amounts of equol (active metabolite of daidzein) [10].

극성 머리의 손실로 인해 아글리콘은

지용성이 되어 장 점막에 흡수됩니다 [10].

락토바실러스, 박테로이드, 비피도박테리아는

이소플라본의 가수분해에 중요한 역할을 합니다 [36].

또한,

장내 세균총은

아글리콘을 에스트로겐과 더 유사한 2차 대사물질로 전환할 수 있으므로,

에스트로겐 수용체에 대한 친화성이 더 높습니다.

아글리콘의 일부는

장내 세균총에 의해 분해되어 최종 생성물이 생성되고,

이 최종 생성물은 대변으로 배설됩니다 [37,38].

장 점막에 흡수된 후,

1차 및 2차 아글리콘은 장 상피와 간에서 작용하는

UDP-글루쿠로닐트랜스퍼라제 및 설프트랜스퍼라제의 작용을 통해

주로 글루쿠론산과 일부 황산염과 결합됩니다.

이러한 복합체 제품은

혈류를 통해 자유롭게 순환할 수 있으며,

소변과 담즙으로 배설될 때까지 생물학적 활성을 발휘합니다.

담즙으로 배설되면 장에서 다시 흡수되어 장간 순환계로 들어가거나,

배설물에서 비결합 형태로 배설되어

세균의 최종 생성물로 남게 됩니다 [10,39].

결합 대사 산물의 소변 내 농도는

식물성 에스트로겐의 실제 흡수율을 결정하는 데 사용됩니다 [10].

그러나,

검출 가능한 농도의 대사 산물을 찾으려면,

전통적으로 콩과 그 파생물을 섭취하는 동양인 집단에서 관찰되는 것처럼,

식이 요법에서 일정량의 식물성 에스트로겐을 섭취해야 합니다.

또한,

식물성 에스트로겐의 흡수, 혈장 농도, 그리고

소변 배설은 투여된 용량뿐만 아니라 상대적 생체 이용률에 따라 달라지며,

상대적 생체 이용률은 성별(여성의 식물성 에스트로겐 대사 능력이 남성보다 더 높음),

장 통과 시간,

장내 세균총에 의해 영향을 받습니다 [40,41,42].

실제로, 이소플라본의 생체 이용률은

장내 세균총에 따라 13%에서 35%까지 다양하며,

아시아인이나 채식주의자 등 30%에서 40%의 사람들만이

다이제인을 에쿠올로 대사합니다[37,43,44].

에쿠올은

ER에 대한 친화성이 가장 높은

식물성 에스트로겐 유도체입니다[41].

식물성 에스트로겐 대사에 있어 장내 세균총의 중요성은 다음과 같은 관찰에 근거합니다.

(1) 항생제 투여는 활성 대사 산물의 형성을 방지한다.

(2) 회장루의 존재는 혈장 및 소변 내 식물성 에스트로겐 수치를 낮춘다.

(3) 생후 4개월 동안 장내 세균총이 잘 발달되지 않은 상태에서 콩이 풍부한 분유를 먹인 유아는 상당한 양의 에쿠올(다이제인의 활성 대사 산물)을 생성하지 않는다[10].

6. Equol

As already reported in Figure 1, equol is a daidzein metabolite derived essentially by the enzymatic activity of intestinal bacteria. In addition, to its high affinity for ERs, equol also has anti-androgenic properties and an antioxidant activity superior to all the phytoestrogens contained in the diet [45]. However, not all individuals who consume food containing daidzin produce equol. In fact, only 30–50% of the population is able to convert daidzein (the primary metabolite of daidzin) into equol, depending on intestinal flora composition [46]. Equol is only produced by anaerobic bacteria, among which are Eggerthella, Adlercreutzia, Asaccharobacter, Slackia, and Lactococcus [47].

Women with breast cancer presented lower, though not significant, urinary excretion of equol compared to healthy controls that consumed similar amounts of fibers within their diet [48]. The clinical efficacy of isoflavones, therefore, can depend on the ability to transform dietary isoflavones into equol.

6. 에쿠올

그림 1에서 이미 언급한 바와 같이,

에쿠올은 장내 세균의 효소 작용에 의해 생성되는

다이제인의 대사 산물입니다.

또한, 에쿠올은

ER에 대한 친화성이 높을 뿐 아니라,

항안드로겐 성질과 식이성 식물성 에스트로겐보다

월등한 항산화 작용을 가지고 있습니다 [45].

그러나,

다이제인이 함유된 식품을 섭취하는 모든 사람이

에쿠올을 생성하는 것은 아닙니다.

사실, 장내 세균총의 구성에 따라

인구의 30~50%만이 다이제인(다이진의 주요 대사 산물)을

에쿠올로 전환할 수 있습니다 [46].

에쿠올은

혐기성 세균에 의해서만 생성되는데,

그 중에는 에거르텔라, 아델크로이츠아, 아사카로박터, 슬랙시아, 락토코커스 등이 있습니다 [47].

유방암 여성들은

식이섬유를 비슷한 양 섭취한 건강한 대조군에 비해

에쿠올의 소변 배설량이 낮았지만,

유의미한 차이는 아니었습니다 [48].

따라서

이소플라본의 임상적 효능은

식이 이소플라본을 에쿠올로 전환하는 능력에 달려 있습니다.

7. Phytoestrogens and Sporadic Colon Adenomas

A study conducted by us on colon biopsies showed an ERβ reduction in adenomatous polyps as compared to the healthy mucosa [49]. This suggests that ERβ agonists may play a role in preventing adenomas and therefore colorectal cancer (CRC). In a Japanese case-control study (721 cases and 697 controls), lower dietary isoflavone intakes were associated with an increased risk of colon adenoma [50]. On the other hand, when an American population of patients with a history of colon adenomatous polyps (1905 patients) was studied, a reduction in the risk of advanced adenoma recurrence was demonstrated in those subjects with higher consumption of flavonols and not of all flavonoids [51]. Finally, our group carried out an interventional study on 60 patients with previous sporadic colon adenomas. In this study, we eval‎uated the effect of the administration of a compound (Eviendep®, Biohealth Italia srl, Rivoli, Italy) having as active ingredients two phytoestrogens (secoisolariciresinol and silymarin), on the ability to stimulate the expression‎ of ERβ in colonic epithelial cells. Our findings confirmed our hypothesis since a significant increase of ERβ in colonic mucosal biopsies after two months of treatment was observed, suggesting a potential use of this phytoestrogen mixture in the prevention of adenoma recurrence [52].

7. 식물성 에스트로겐과 산발성 대장 선종

대장 생검에 대한 저희의 연구에 따르면, 건강한 점막에 비해 선종성 용종에서 ERβ가 감소하는 것으로 나타났습니다 [49]. 이것은 ERβ 작용제가 선종과 대장암(CRC)을 예방하는 데 중요한 역할을 할 수 있음을 시사합니다. 일본의 사례-대조군 연구(721명의 사례와 697명의 대조군)에서, 식이 이소플라본 섭취량이 적을수록 대장 선종의 위험이 증가하는 것으로 나타났습니다 [50]. 반면에, 대장 선종성 용종 병력이 있는 미국인 환자 집단(1905명)을 대상으로 한 연구에서는, 플라보놀 섭취량이 높고 모든 플라보노이드 섭취량이 낮은 피험자에서 진행성 선종 재발 위험이 감소하는 것으로 나타났습니다 [51]. 마지막으로, 저희 그룹은 이전에 산발성 대장 선종이 있었던 환자 60명을 대상으로 중재 연구를 수행했습니다. 이 연구에서 저희는 두 가지 식물성 에스트로겐(세코이솔라리시레시놀과 실리마린)을 활성 성분으로 함유한 화합물(Eviendep®, Biohealth Italia srl, Rivoli, Italy)을 투여했을 때 대장 상피 세포에서 ERβ의 발현을 자극하는 능력에 미치는 영향을 평가했습니다. 저희의 가설은 2개월간의 치료 후 대장 점막 생검에서 ERβ의 상당한 증가가 관찰되어 입증되었으며, 이는 이 식물성 에스트로겐 혼합물이 선종 재발 예방에 잠재적으로 사용될 수 있음을 시사합니다 [52].

8. Phytoestrogens and Familial Adenomatous Polyposis

Mice with a heterozygote mutation for the Apc gene (ApcMin/+) represent the most widely used animal model for experimental studies on familial adenomatous polyposis (FAP).

ApcMin/+ mice fed with a Western-type diet (at high risk for colorectal cancer onset due to the high-fat content and low fiber and calcium content) did not show a significant reduction in the number and size of polyps after administration of isoflavones [53]. However, in this study, all ApcMin/+ mice were obtained from mothers that were already kept on isoflavone-enriched diets from mating, throughout gestation and lactation (in-utero exposure), probably reducing the effect of the dietary treatment started at four weeks of age. Similarly, ovariectomized ApcMin/+ mice fed with a standard mouse diet did not show a significant reduction in the number and size of polyps after administration of genistein [54]. In this case, the lack of a beneficial effect was due in part to the use of genistein as the only bioactive compound, and in part to the use of a standard diet, which is not able to promote intestinal neoproliferative lesions as occurs after the administration of a high-fat/low-fiber diet. However, in this animal model, coumestrol showed a reduction in the number of polyps [54]. The mechanism by which coumestrol could reduce the formation of colon polyps is believed to be related to its higher affinity for binding to ERβ compared to ERα [27]. In fact, of the two known ERs, ERα is thought to have an estrogen-mediated proliferative activity, whereas ERβ is thought to be the antiproliferative form. ERβ is the predominant form in the gut, supporting ERβ as the most probable mediator of estrogenic antiproliferative effects in the colon [7,55]. ERβ deficiency enhances small intestinal tumorigenesis in ApcMin/+ mice [56]. As proof of concept, the administration of estrogens or the β-selective agonist coumestrol similarly blocked increased intestinal neoplasm development in ovariectomized ApcMin/+ mice [54]. Also, the phytoestrogens silymarin and lignin have also been shown to reduce polyp formation and determine an up-regulation of ERβ in ApcMin/+ mice treated with a high-fat/low-fiber content diet [57]. The peculiarity of this study consists in the use of male ApcMin/+ mice that did not undergo any surgical or hormonal manipulation, suggesting the possibility of a protective effect also in men. Ovariectomized ApcMin/+ mice have a lower ERα expression‎ and a higher ERβ expression‎ with 77% more intestinal tumors than non-ovariectomized ApcMin/+ mice. When 17-β-estradiol was administered, the number of intestinal tumors of the ovariectomized ApcMin/+ mice became similar to that of non-ovariectomized ApcMin/+ mice and the expression‎ of ERα was further reduced [54]. Phytoestrogens with a higher affinity for ERβ, therefore, could decrease the formation of intestinal tumors when endogenous estrogens are deficient [58].

The importance of ERβ in the development of intestinal neoproliferative lesions in the ApcMin/+ model is confirmed by the antiproliferative effect of omega-3 and olive oil. In fact, their administration determined a reduction of intestinal polyp number and size that was associated with the significant increase of the ERβ/ERα ratio [59]. A further finding supporting the role of estrogen receptors in neoproliferative processes of colonic mucosa comes from our studies in patients with FAP [60]. FAP represents a model that summarizes the natural history of CRC since the simultaneous presence of “normal” mucosa, dysplastic lesions, and cancer can be detected in the same subject, excluding inter-individual biological variability [60]. In this study, there was a progressive and significant reduction of the ERβ/ERα ratio from normal mucosa to low-grade dysplasia, high-grade dysplasia, and finally, CRC [60], a finding observed also in humans with duodenal lesions in the course of FAP [61]. In another study carried out in humans with FAP, three month administration of Eviendep® resulted in a reduction in the number (32%) and size (51%) of duodenal polyps in 11 patients that had undergone colectomy and ileal pouch construction [62].

8. 식물성 에스트로겐과 가족성 선종성 용종증

Apc 유전자(ApcMin/+)에 대한 이형접합체 돌연변이를 가진 생쥐는 가족성 선종성 용종증(FAP)에 대한 실험 연구에 가장 널리 사용되는 동물 모델입니다.

서양식 식단(지방 함량이 높고 섬유질과 칼슘 함량이 낮아 대장암 발병 위험이 높은)을 섭취한 ApcMin/+ 마우스는 이소플라본 투여 후 폴립의 수와 크기가 유의미하게 감소하지 않았습니다 [53]. 그러나 이 연구에서 모든 ApcMin/+ 마우스는 교배부터 임신과 수유(자궁 내 노출) 기간 동안 이미 이소플라본이 풍부한 식단을 섭취한 어미로부터 얻어졌기 때문에, 생후 4주부터 시작된 식이 요법의 효과가 감소했을 가능성이 있습니다. 마찬가지로, 난소 절제술을 받은 ApcMin/+ 마우스에게 표준 마우스 사료를 먹인 경우, 제니스테인 투여 후에도 폴립의 수와 크기에 큰 변화가 나타나지 않았습니다 [54]. 이 경우, 유익한 효과가 나타나지 않은 이유는 부분적으로는 제니스테인이라는 생체 활성 화합물을 단독으로 사용했기 때문이고, 부분적으로는 고지방/저섬유질 식단을 섭취한 후 발생하는 장의 증식성 병변을 촉진할 수 없는 표준 식단을 사용했기 때문입니다. 그러나 이 동물 모델에서 쿠메스트롤은 폴립의 수를 감소시키는 것으로 나타났습니다 [54]. 쿠메스트롤이 대장 폴립의 형성을 감소시킬 수 있는 메커니즘은 ERα에 비해 ERβ에 대한 결합 친화도가 더 높기 때문인 것으로 여겨집니다 [27]. 실제로, 알려진 두 가지 ER 중, ERα는 에스트로겐 매개 증식 활성을 갖는 것으로 여겨지는 반면, ERβ는 항증식 형태인 것으로 여겨집니다. ERβ는 장에서 우세한 형태이며, 대장 내 에스트로겐의 항증식 효과를 나타내는 가장 가능성이 높은 매개체로 ERβ를 지지합니다 [7,55]. ERβ 결핍은 ApcMin/+ 마우스에서 소장 종양 발생을 촉진합니다 [56]. 개념 증명의 증거로서, 에스트로겐 투여 또는 β-선택적 작용제 쿠메스트롤 투여는 난소 절제된 ApcMin/+ 마우스에서 장내 종양 발생 증가를 유사하게 차단했습니다 [54]. 또한, 식물성 에스트로겐인 실리마린과 리그닌은 고지방/저섬유질 식이요법을 받은 ApcMin/+ 마우스에서 폴립 형성을 감소시키고 ERβ의 상향 조절을 결정하는 것으로 나타났습니다 [57]. 이 연구의 특징은 수술이나 호르몬 조작을 받지 않은 수컷 ApcMin/+ 마우스를 사용했다는 점에 있습니다. 이는 남성에게도 보호 효과가 있을 가능성을 시사합니다. 난소 절제술을 받은 ApcMin/+ 마우스는 비절제 마우스에 비해 ERα 발현이 낮고 ERβ 발현이 높으며, 장 종양 발생률이 77% 더 높습니다. 17-β-estradiol을 투여했을 때, 난소 절제된 ApcMin/+ 마우스의 장 종양 수는 난소 절제되지 않은 ApcMin/+ 마우스와 비슷해졌고, ERα의 발현은 더욱 감소했습니다 [54]. 따라서 ERβ에 대한 친화성이 더 높은 식물성 에스트로겐은 내인성 에스트로겐이 부족할 때 장 종양의 형성을 감소시킬 수 있습니다 [58].

ApcMin/+ 모델에서 장의 신생 증식성 병변의 발생에 있어서 ERβ의 중요성은 오메가-3와 올리브 오일의 항증식 효과에 의해 확인되었습니다. 실제로, 이들의 투여는 장의 폴립 수와 크기의 감소를 가져왔고, 이는 ERβ/ERα 비율의 현저한 증가와 관련이 있었습니다 [59]. 대장 점막의 증식 과정에 있어서 에스트로겐 수용체의 역할을 뒷받침하는 또 다른 발견은 FAP 환자들에 대한 우리의 연구에서 비롯되었습니다 [60]. FAP는 “정상적인” 점막, 이형성 병변, 암이 같은 대상체에서 동시에 존재할 수 있다는 것을 제외하면, 개인 간의 생물학적 다양성을 배제할 수 있기 때문에, 대장암의 자연사를 요약하는 모델입니다 [60]. 이 연구에서 정상 점막에서 저등급 이형성증, 고등급 이형성증, 그리고 최종적으로 CRC[60]에 이르기까지 ERβ/ERα 비율이 점진적으로 유의미하게 감소하는 것을 관찰했는데, 이는 FAP[61] 과정에서 십이지장 병변이 있는 인간에게서도 관찰된 결과입니다. FAP를 가진 인간을 대상으로 한 또 다른 연구에서, 대장절제술과 회장루 수술을 받은 11명의 환자들에게 3개월 동안 에비엔뎁®을 투여한 결과, 십이지장 폴립의 수(32%)와 크기(51%)가 감소하는 결과가 나타났습니다 [62].

9. Phytoestrogens and Colorectal Cancer (CRC)

Colorectal cancer (CRC) is the second most common cause of cancer death in Europe [63] and is more common in Western as compared to Eastern countries [13]. Epidemiological studies have correlated the low preval‎ence of CRC in Eastern populations with a diet rich in soy [13]. However, a more recent meta-analysis has reported that a dietary intake of isoflavones does not decrease the risk of colorectal cancer when prospective studies are considered, while it is significantly associated to reduced risk in case-control studies. In addition, the same authors reported that case-control studies on dietary lignan intake showed a significant lower risk for colorectal cancer [64].

A rapid increase in CRC incidence is now observed in Eastern Europe, Asia, and South America, while the incidence rate is stable or even declining in USA, Australia, New Zealand, and several Western European countries [21]. This shift in CRC trends has been interpreted as a consequence of the introduction of soy products in Western diets and the increase in fat, sugar, and animal-source food intake in Eastern countries and South America [1,21,22].

The previous epidemiological considerations justify the various studies on the effect of soy components, including phytoestrogens, on CRC carcinogenesis. In vitro and in vivo studies on the antitumor effect of phytoestrogens have produced promising results, suggesting the intervention of different biological mechanisms. One of these mechanisms consists in their binding with ERβ. It has been shown that the interaction of isoflavones with the ERβ induces antiproliferative and pro-apoptotic effects in the small intestine and colon [65,66], reducing CRC rates by 70–80% in ovariectomized female mice [67]. A further demonstration of the primary role of ERβ in CRC has been found in studies on animals in which the silencing of this receptor abolished the antiproliferative effect of isoflavones [65]. In contrast, the silencing of ERα produced anti-proliferative effects [67]. The inhibition of cell proliferation and the induction of apoptosis of intestinal cells mediated by genistein also occurs through mechanisms other than interaction with ERβ. In fact, genistein inhibits epidermal growth factor (EGF) activity while it activates the FOXO3 tumor suppressor gene and inhibits the insulin-like growth factor-I receptor (IGF-I) [68,69]. Moreover, phytoestrogen metabolites increase the activity of vitamin D that has well known antineoplastic and pro-differentiating effects [70].

Using the azoxymethane (AOM)/dextran-sulfate-sodium (DSS) animal model, which is widely used to study inflammation-associated colorectal cancer, we recently demonstrated that a diet enriched with phytoestrogens (the flavonolignan silymarin) and anti-inflammatory compounds (boswellic acids) exerts significant chemo-prevention due to inflammation reduction, epithelial turnover/apoptosis increase, and ERβ stimulation [71].

Numerous studies in humans have demonstrated a reduction of ERβ expression‎ in CRC, which also correlated with the stage of the tumor [54,72,73,74]. These findings further supported the possible role of ERβ modulators in CRC prevention.

Several studies have eval‎uated the relationship between dietary intake of phytoestrogens and CRC in humans. Most of these data are summarized in some systematic reviews and meta-analyses. Jin et al. [75] analyzed eight studies on the role of flavonoids in the prevention of CRC, including four studies on isoflavones. A similar study was later performed by Woo et al. [76], who analyzed 23 primary studies, 9 of which were focused on isoflavones. Both studies concluded that no reliable implications for practice could be determined. Two more recent studies (a systematic review and a meta-analysis) focusing on phytoestrogens alone, found an association between isoflavone or lignin dietary intake, especially in Asian populations, with a reduced risk of CRC risk [77,78]. However, due to either the limited number of studies or their heterogeneity, all authors have concluded that the dietary intake of phytoestrogens in the prevention of CRC cannot be considered as a recommendation for public health [75,76,77,78].

Several reasons could explain why these reviews did not lead to conclusive results: (1) the difficulties in eval‎uating the intake of the compounds under investigation (some studies, especially on Western populations, did not estimate phytoestrogen intake through dietary questionnaires specifically aimed at establishing this aspect); (2) the wide qualitative and quantitative variations of the dietary intake in the studies; (3) the study design including different primary studies (case-control, cohort studies, clinical trials); (4) the populations considered (Asian or Western); (5) the type of subjects enrolled (both genders, wide age ranges, pre- and post-menopausal women), and the different length of the follow-up in the studies. In addition, it should be considered that the eval‎uation of the actual absorption of these nutrients (using plasma, serum, or urinary levels of phytoestrogen metabolites) is an essential datum considering that phytoestrogen bioavailability is variable (isoflavone absorption ranges from 13% to 35%, depending on the intestinal microflora of the subjects analyzed) [37]. Finally, CRC incidence in a population with a similar dietary pattern is influenced by the intestinal microbiota, an aspect that was not considered in these studies, although, together with the individual genetic background, it plays a pivotal role in the difference between responders and non-responders to dietary manipulation.

Before drawing the final conclusion, it is worth reporting the results of a case-control study that eval‎uated plasma phytoestrogen levels in two distinct Asian populations. In this study, an inverse relationship between isoflavone plasma levels and CRC risk, regardless of sex and anatomical subtype was found (P for trend = 0.043 and 0.001 for Korean and Vietnamese populations, respectively) [79].

9. 식물성 에스트로겐과 대장암(CRC)

대장암(CRC)은 유럽에서 암으로 인한 사망 원인 중 두 번째로 흔한 원인이며[63], 서양 국가에서 동양 국가에 비해 더 흔합니다[13]. 역학 연구에 따르면, 동부 인구에서 대장암의 낮은 유병률은 콩이 풍부한 식단과 관련이 있는 것으로 나타났습니다 [13]. 그러나, 최근의 메타 분석에 따르면, 장래성 연구의 경우, 이소플라본의 섭취가 대장암의 위험을 감소시키지 않는 것으로 나타났습니다. 그러나, 사례-대조군 연구의 경우, 이소플라본의 섭취가 대장암의 위험을 감소시키는 것과 상당한 관련이 있는 것으로 나타났습니다. 또한, 같은 저자들은 식이 리간인의 섭취에 대한 사례-대조군 연구에서 대장암의 위험이 상당히 낮은 것으로 나타났다고 보고했습니다 [64].

현재, CRC 발병률이 급격히 증가하고 있는 지역은 동유럽, 아시아, 남미 지역이며, 미국, 호주, 뉴질랜드, 그리고 몇몇 서유럽 국가에서는 발병률이 안정적이거나 심지어 감소하는 추세입니다 [21]. 이러한 CRC 발병률의 변화는 서구식 식단에 콩 제품이 도입되고, 동유럽 국가와 남미 지역의 지방, 설탕, 동물성 식품 섭취가 증가했기 때문으로 해석되고 있습니다 [1,21,22].

이전의 역학 연구 결과는 CRC 발암에 대한 식물성 에스트로겐을 포함한 콩 성분의 영향에 대한 다양한 연구의 정당성을 입증합니다. 식물성 에스트로겐의 항암 효과에 대한 시험관 내 및 생체 내 연구는 다양한 생물학적 기전의 개입을 시사하는 유망한 결과를 도출했습니다. 이러한 메커니즘 중 하나는 ERβ와의 결합에 있습니다. 이소플라본과 ERβ의 상호 작용이 소장과 결장에서 항증식 및 세포자멸사 효과를 유도하는 것으로 나타났습니다[65,66], 난소 절제된 암컷 생쥐에서 CRC 발생률을 70-80% 감소시킵니다[67]. CRC에서 ERβ의 주요 역할에 대한 추가적인 증거는 이 수용체의 침묵이 이소플라본의 항증식 효과를 없애는 동물 연구에서 발견되었습니다 [65]. 반대로, ERα의 침묵은 항증식 효과를 만들어 냈습니다 [67]. 제니스테인(genistein)에 의해 매개되는 세포 증식 억제 및 장 세포의 세포자멸사 유도도 ERβ와의 상호작용 이외의 메커니즘을 통해 발생합니다. 실제로, 제니스테인은 표피 성장 인자(EGF)의 활성을 억제하는 동시에 FOXO3 종양 억제 유전자를 활성화하고 인슐린 유사 성장 인자-I 수용체(IGF-I)를 억제합니다 [68,69]. 또한, 식물성 에스트로겐 대사 산물은 항암 및 분화 촉진 효과가 잘 알려진 비타민 D의 활성을 증가시킵니다 [70].

염증과 관련된 대장암을 연구하는 데 널리 사용되는 아족시메탄(AOM)/덱스트란-설페이트-나트륨(DSS) 동물 모델을 사용하여, 최근에 저희는 식물성 에스트로겐(플라보놀리간 실리마린)과 항염증 화합물(보스웰산)이 풍부한 식단이 염증 감소, 상피세포 교체/세포자멸 증가, 그리고 ERβ 자극 [71].

인간을 대상으로 한 수많은 연구에서 CRC에서 ERβ 발현이 감소하는 것으로 나타났으며, 이는 종양의 단계와도 상관관계가 있었습니다 [54,72,73,74]. 이러한 연구 결과는 CRC 예방에 있어 ERβ 조절제의 가능한 역할에 대한 추가적인 근거를 제공합니다.

여러 연구에서 식이성 식물성 에스트로겐 섭취와 인간 CRC의 관계에 대해 평가했습니다. 이러한 데이터의 대부분은 체계적인 검토와 메타 분석에 요약되어 있습니다. Jin et al. [75]은 CRC 예방에 있어서 플라보노이드의 역할에 관한 8개의 연구를 분석했는데, 그 중 4개는 이소플라본에 관한 것이었습니다. 비슷한 연구가 나중에 Woo et al. [76]에 의해 수행되었는데, 그들은 23개의 1차 연구를 분석했고, 그 중 9개는 이소플라본에 초점을 맞춘 것이었습니다. 두 연구 모두 실천에 대한 신뢰할 만한 결론을 도출할 수 없다고 결론지었습니다. 최근에 발표된 두 개의 연구(체계적 고찰과 메타 분석)에서는 식물성 에스트로겐에만 초점을 맞추어, 특히 아시아 인구의 경우, 이소플라본 또는 리그닌의 식이 섭취와 대장암 발병 위험 감소 사이의 연관성을 발견했습니다 [77,78]. 그러나 연구의 수가 제한적이거나 이질적이라는 이유로, 모든 저자들은 CRC 예방에 있어서 식물성 에스트로겐의 식이 섭취가 공중 보건을 위한 권고 사항으로 간주될 수 없다고 결론을 내렸습니다 [75,76,77,78].

이러한 연구 결과가 결정적인 결과를 얻지 못한 데에는 몇 가지 이유가 있을 수 있습니다: (1) 연구 대상 화합물의 섭취량을 평가하는 데 어려움이 있음(일부 연구, 특히 서구 인구에 대한 연구는 이 측면을 확립하기 위한 특별히 고안된 식이 설문지를 통해 식물성 에스트로겐 섭취량을 추정하지 않음); (2) 연구에서 식이 섭취량의 질적, 양적 차이가 큼; (3) 다양한 1차 연구(대조군-대조군, 코호트 연구, 임상 시험)를 포함하는 연구 설계. (4) 고려 대상 인구(아시아 또는 서양); (5) 등록된 피험자의 유형(남녀 모두, 넓은 연령 범위, 폐경 전후 여성), 그리고 연구에서 추적 관찰 기간이 다른 점. 또한, 식물성 에스트로겐의 생체 이용률이 다양하다는 점을 고려할 때(이소플라본의 흡수율은 분석 대상자의 장내 미생물총에 따라 13%에서 35%까지 다양함) [37], 이러한 영양소의 실제 흡수 평가(혈장, 혈청 또는 소변 내 식물성 에스트로겐 대사 산물 수준을 이용한)가 필수적인 데이터라는 점을 고려해야 합니다. 마지막으로, 비슷한 식습관을 가진 집단에서 CRC 발생률은 장내 미생물총의 영향을 받는데, 이 연구는 개별적인 유전적 배경과 함께 식이 조절에 대한 반응자와 비반응자의 차이를 결정하는 데 중요한 역할을 하는 측면을 고려하지 않았습니다.

최종 결론을 내리기 전에, 두 개의 다른 아시아 인구 집단의 혈장 식물성 에스트로겐 수치를 평가한 사례-대조군 연구 결과를 보고할 가치가 있습니다. 이 연구에서, 성별과 해부학적 아형에 관계없이 이소플라본 혈장 수치와 CRC 위험 사이의 역관계가 발견되었습니다(한국인과 베트남인 집단의 추세에 대한 P값은 각각 0.043과 0.001) [79].

10. Conclusions

Experimental in vitro and in vivo studies on the influence of phytoestrogens on CRC have been very promising. However, these results have not been fully confirmed by clinical studies which have produced some conflicting results. In our opinion, these apparent discrepancies are due, at least in part, to inadequate eval‎uation of phytoestrogen intake and absorption, since the latter depends on the intestinal microflora of the analyzed subjects. Future studies aimed to better clarify the potential protective effect of phytoestrogens against colorectal neoproliferative lesions should take into account both the intake and the absorption of these natural compounds.

10. 결론
식물성 에스트로겐이 대장암에 미치는 영향에 대한 체외 및 체내 실험적 연구는 매우 유망한 것으로 나타났습니다. 그러나 이러한 결과는 임상 연구에서 완전히 확인되지 않았고, 일부 상충되는 결과가 나왔습니다. 저희의 견해로는, 이러한 명백한 불일치는 적어도 부분적으로는 식물성 에스트로겐 섭취량과 흡수율에 대한 부적절한 평가 때문이라고 생각합니다. 왜냐하면 후자는 분석 대상자의 장내 미생물총에 의존하기 때문입니다. 대장암의 증식성 병변에 대한 식물성 에스트로겐의 잠재적인 보호 효과를 더 명확하게 밝히기 위한 향후 연구는 이러한 천연 화합물의 섭취와 흡수를 모두 고려해야 합니다.

Author Contributions

Conceptualization: M.T.V. and M.B.; acquisition and analysis of the data: L.P. and M.T.V., interpretation of data: M.T.V., M.B., and A.D.L.; original draft preparation: M.T.V. and M.B.; writing and review: M.T.V., A.D.L., and M.B. All authors approved the submitted version and agree to be personally accountable for the author’s own contributions and for ensuring that questions related to the accuracy or integrity of any part of the work, even ones in which the author was not personally involved, are appropriately investigated, resolved, and documented in the literature.

Funding

This manuscript did not receive any specific grant from funding agencies in the public, commercial, or not-for-profit sectors.

Acknowledgments

None.

Conflicts of Interest

Viggiani Maria Teresa and Polimeno Lorenzo have no conflicts of interest to declare and no financial or personal interests that may have a real or apparent effect on the review process. Di Leo Alfredo received a research grant and serves as a consultant to THD S.p.A., Correggio (RE), Italy. Di Leo Alfredo and Barone Michele have the patent # BA2008A000008 licensed.

References

1. Zaheer, K.; Humayoun Akhtar, M. An updated review of dietary isoflavones: Nutrition, processing, bioavailability and impacts on human health. Crit. Rev. Food Sci. Nutr. 2017, 57, 1280–1293. [Google Scholar]
2. Messina, M. Soy foods, isoflavones, and the health of postmenopausal women. Am. J. Clin. Nutr. 2014, 100, 423S–430S. [Google Scholar] [PubMed] [Green Version]
3. Chen, M.N.; Lin, C.C.; Liu, C.F. Efficacy of phytoestrogens for menopausal symptoms: A meta-analysis and systematic review. Climacteric 2015, 18, 260–269. [Google Scholar] [PubMed]
4. Leclercq, G.; Jacquot, Y. Interactions of isoflavones and other plant derived estrogens with estrogen receptors for prevention and treatment of breast cancer-considerations concerning related efficacy and safety. J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 2014, 139, 237–244. [Google Scholar] [PubMed]
5. Touillaud, M.S.; Thiébaut, A.C.; Fournier, A.; Niravong, M.; Boutron-Ruault, M.C.; Clavel-Chapelon, F. Dietary lignan intake and postmenopausal breast cancer risk by estrogen and progesterone receptor status. J. Natl. Cancer Inst. 2007, 99, 475–486. [Google Scholar] [PubMed]
6. Cross, H.S.; Kallay, E.; Lechner, D.; Gerdenitsch, W.; Adlercreutz, H.; Armbrecht, H.J. Phytoestrogens and vitamin D metabolism: A new concept for the prevention and therapy of colorectal, prostate, and mammary carcinomas. J. Nutr. 2004, 134, 1207S–1212S. [Google Scholar]
7. Barone, M.; Tanzi, S.; Lofano, K.; Scavo, M.P.; Guido, R.; Demarinis, L.; Principi, M.B.; Bucci, A.; Di Leo, A. Estrogens, phytoestrogens and colorectal neoproliferative lesions. Genes Nutr. 2008, 3, 7–13. [Google Scholar] [Green Version]
8. Cos, P.; De Bruyne, T.; Apers, S.; Vanden Berghe, D.; Pieters, L.; Vlietinck, A.J. Phytoestrogens: Recent developments. Planta Med. 2003, 69, 589–599. [Google Scholar]
9. EFSA Panel on Food Additives and Nutrient Sources added to Food (ANS). Risk assessment for peri- and post-menopausal women taking food supplements containing isolated isoflavones. EFSA J. 2015. [Google Scholar] [CrossRef]
10. Lampe, J.W. Isoflavonoid and lignan phytoestrogens as dietary biomarkers. J. Nutr. 2003, 133, 956S–964S. [Google Scholar]
11. Chen, Z.; Sun, X.; Shen, S.; Zhang, H.; Ma, X.; Liu, J.; Kuang, S.; Yu, Q. Wedelolactone, a naturally occurring coumestan, enhances interferon-γ signaling through inhibiting STAT1 protein dephosphorylation. J. Biol. Chem. 2013, 288, 14417–14427. [Google Scholar] [PubMed]
12. Kennedy, D.O. Polyphenols and the human brain: Plant “secondary metabolite” ecologic roles and endogenous signaling functions drive benefits. Adv. Nutr. 2014, 5, 515–533. [Google Scholar] [PubMed]
13. Lechner, D.; Kállay, E.; Cross, H.S. Phytoestrogens and colorectal cancer prevention. Vitam. Horm 2005, 70, 169–198. [Google Scholar] [PubMed]
14. Assessment of dietary phytoestrogen intake via plant-derived foods in China. Food Addit. Contam. Part A Chem. Anal. Control Expo. Risk Assess. 2014, 31, 1325–1335.
15. Zamora-Ros, R.; Knaze, V.; Luján-Barroso, L.; Kuhnle, G.G.; Mulligan, A.A.; Touillaud, M.; Slimani, N.; Romieu, I.; Powell, N.; Tumino, R.; et al. Dietary intakes and food sources of phytoestrogens in the European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition (EPIC) 24-h dietary recall cohort. Eur. J. Clin. Nutr. 2012, 66, 932–941. [Google Scholar] [PubMed]
16. Yang, G.; Shu, X.O.; Jin, F.; Zhang, X.; Li, H.L.; Li, Q.; Gao, Y.T.; Zheng, W. Longitudinal study of soy food intake and blood pressure among middle-aged and elderly Chinese women. Am. J. Clin. Nutr. 2005, 81, 1012–1017. [Google Scholar] [PubMed] [Green Version]
17. Assessment of dietary isoflavone intake among middle-aged Chinese men. J. Nutr. 2007, 137, 1011–1016.
18. Iwasaki, M.; Hamada, G.S.; Nishimoto, I.N.; Netto, M.M.; Motola, J., Jr.; Laginha, F.M.; Kasuga, Y.; Yokoyama, S.; Onuma, H. Isoflavone, polymorphisms in estrogen receptor genes and breast cancer risk in case-control studies in Japanese, Japanese Brazilians and non-Japanese Brazilians. Cancer Sci. 2009, 100, 927–933. [Google Scholar]
19. Hirose, K.; Imaeda, N.; Tokudome, Y.; Goto, C.; Wakai, K.; Matsuo, K.; Ito, H.; Toyama, T.; Iwata, H.; Tokudome, S.; et al. Soybean products and reduction of breast cancer risk: A case-control study in Japan. Br. J. Cancer 2005, 93, 15–22. [Google Scholar]
20. Godos, J.; Marventano, S.; Mistretta, A.; Galvano, F.; Grosso, G. Dietary sources of polyphenols in the Mediterranean healthy Eating, Aging and Lifestyle (MEAL) study cohort. Int. J. Food Sci. Nutr. 2017, 68, 750–756. [Google Scholar]
21. Arnold, M.; Sierra, M.S.; Laversanne, M.; Soerjomataram, I.; Jemal, A.; Bray, F. Global patterns and trends in colorectal cancer incidence and mortality. Gut 2017, 66, 683–691. [Google Scholar] [PubMed]
22. Popkin, B.M.; Adair, L.S.; Ng, S.W. Global nutrition transition and the pandemic of obesity in developing countries. Nutr. Rev. 2012, 70, 3–21. [Google Scholar] [PubMed] [Green Version]
23. Gencel, V.B.; Benjamin, M.M.; Bahou, S.N.; Khalil, R.A. Vascular effects of phytoestrogens and alternative menopausal hormone therapy in cardiovascular disease. Mini Rev. Med. Chem. 2012, 12, 149–174. [Google Scholar] [PubMed]
24. Picherit Coxam, V.; Bennetau-Pelissero, C.; Kati-Coulibaly, S.; Davicco, M.J.; Lebecque, P.; Barlet, J.P. Daidzein is more efficient than genistein in preventing ovariectomy-induced bone loss in rats. J. Nutr. 2000, 130, 1675–1681. [Google Scholar]