염증반응 조절' 퇴행성 질환 예방·치료 기대 도대체 염증이 무엇이라고?

[한방생약]

염증반응 조절' 퇴행성 질환 예방·치료 기대

도대체 염증이 무엇이라고? <8>

평균수명이 계속 증가하는 추세다. '장수의 보편화'라는 말이 나올 정도로 우리나라 역시 급속한 고령화가 진행중이다. 건강한 노년에 대한 관심도 커지고 있다. 노인환자 가운데 약물을 한꺼번에 4가지 이상 복용하는 비율도 상당히 높다. 이른바 100세 시대에 약사가 주목해야 할 역할은 어떤 것이 있을까? 고령화시대 약사가 주목해야 할 주요 내용을 시리즈로 다루고자 한다. [편집자 주]

<지난호에 이어서>
5. 만성 염증 질환 치료의 새로운 패러다임
(2) 뇌에서의 염증유발 물질 및 염증신호
뇌에서의 염증·면역반응에 대한 연구는 말초의 염증반응에 기초하여 연구되어 왔다. 특히, 뇌의 염증·면역반응의 내인적 유발인자가 확인되지 않아 말초의 대식세포(macrophage)와의 대한 연구를 벤치마크하여 진행돼 왔다.
 
즉 대식세포를 활성화 시킨다고 알려진 박테리아나 진균 세포막 성분인 lipopolysaccharides(LPS)나 zymosan 또는 염증성 사이토카인인 tumor necrosis factor(TNF)-α나 interferon(IFN)-γ를 이용하여 신경교세포를 활성화 시켜 연구를 진행했다. 그러나 이러한 물질들은 미생물에 감염되지 않은 상태에서 뇌에 존재하기 어려우므로 질환의 병태생리의 연구를 위한 적절한 모델은 되지 못하고 있다. 

따라서 연구자들은 뇌질환의 모델로 사용할 수 있는 내인적 활성물질을 찾고자 했으며 대상물질로 생각된 것이 신경세포 손상 시세포막이나 세포의 성분이 유리되어 염증을 유발할 수 있는 물질로 신경세포막 성분인 gangliosides, cromogranin 등이 보고되어 사용되고 있다. 

또한 최근의 연구결과 퇴행성 뇌질환의 경우, 장기적인 뇌혈관장벽의 누수(blood-brain barrier leakage)가 보고됨에 근거하여 혈액 내의 일부 성분이 뇌 실질 내로 들어오게 되면 이들 물질이 뇌의 염증반응을 유발할 것이라고 생각되어 혈액성분 중 신경교세포 활성 유발 물질을 찾는 연구가 진행됐다. 

그 결과 thrombin, prothrombin, plasminogen, tissue plasminogen activator6 등이 신경교세포를 활성화 시키는 물질로 보고됐다. 또한 대표적인 퇴행성 뇌질환인 알츠하이머병과 파킨손병의 공통인자로 생각되는 응집단백(aggregated protein), 또한 신경교세포를 활성화시키는 주요 물질로 작용한다는 연구결과들이 다수이다. 어떤 이유에서든지 서서히 장기적으로 염증반응이 유발 진행되고 정상적으로 종결되지 않아 병태생리로 작용한다면 이를 억제하여 질환을 예방 또는 진행을 막을 수 있을 것이라는 생각을 할 수 있다.

특히 염증반응이 퇴행성 질환들의 직접적인 원인을 아닐지라도 주요 진행인자로 작용한다는 최근의 연구결과들은 염증반응의 조절을 통하여 퇴행성 질환의 예방이나 치료에 응용할 수 있으리라는 기대를 갖게 한다.

(3) Jak-STAT, 뇌의 염증신호
그렇다면 이러한 활성물질들에 의해 신경교세포가 활성화되고 뇌의 염증반응이 유도된다면 어떤 신호전달계를 경유해 염증반응이 일어나게 되는 가하는 의문이 생기게 된다.

뇌에서의 염증신호에 대한 연구 역시 말초의 염증세포에서의 신호전달계를 기반으로 진행됐다. 대표적인 염증신호로 알려진 nuclear factor kappa B(NFκB) 와 mitogenactivated protein kinases(MAPKs)가 신경교세포에서도 LPS 등에 의해 활성화됨이 보고됐고 뇌의 내인적 염증유발물질로 보고된 gangliosides, chromogranin 및 thrombin 등이 NFκB, MAPKs를 경유하여 염증반응을 유발한다는 것이 보고됐다. 

활성제와 세포 종류에 따른 뇌염증 반응의 로드맵을 작성하려는 시도에서 새로운 염증신호를 찾으려는 노력이 경주되고 있으며 이는 염증신호가 자극이나 조직-특이적인 특징을 나타내므로 이를 특이적으로 조절하거나 교차신호를 차단함으로써 상승효과를 얻을 수 있으리라는 의도에 기반을 두고 있다. 

뇌에서의 새로운 염증신호로 본 연구자들도 Janus kinase-Signal Transducers and activators of transcription (Jak-STAT) signal을 확인했으며 LPS, IFN-γ뿐 아니라 gangliosides, thrombin 등에 의해서도 Jak-STAT 염증신호가 활성화 된다는 것을 확인했다. 

사이토카인이나 기타 활성제에 의해 각각의 수용체가 활성화되면 활성화 된 수용체는 세포막 근처의 Jak을 활성화시켜 수용체로 끌어오게 된다. 수용체로 이동해 작용하게 되면 더욱 활성화되며 인근의 STAT 분자를 활성화시키게 된다. 

활성화된 STAT은 전사인자로 작용해 STAT 결합부위를 가진 염증성 유전자의 발현을 유발하여 염증매개물의 생성을 촉진시켜 염증반응을 활성화하게 된다. <다음호