우울증 치료에서 밀려난 TCA, 현재 임상 활용은?

우울증 치료에서 밀려난 TCA, 현재 임상 활용은?[한현지 약사(약토피아)] TCA 작용기전, 부작용, 주요 약물별 특성 및 오프라벨 사용TCA, 변화한 임상적 역할 삼환계 항우울제(TCA, tricyclic antidepressants)는 세 개의 고리(tricyclic) 구조를 가진 약물군이다. 처음에는 조현병 치료를 목표로 개발되었으나, 우울증 치료에 효과가 있음을 발견하며 1세대 항우울제로 자리잡았다. TCA는 우울증 치료에 뛰어난 효과를 보임에도 불구하고, 여러 부작용으로 인해 현재는 우울증 치료에서 보통 3차 치료 이후로 고려되며 종종 오프라벨로 사용된다. TCA의 작용기전 TCA는 SERT(serotonin transporter, 세로토닌 수송체)와 NET(norepinephrine transporter, 노르에피네프린 수송체)를 차단해 시냅스 내 세로토닌과 노르에피네프린 농도를 증가시킨다. 약물마다 NET과 SERT에 대한 선택성은 다르다. 일부 TCA는 5HT2A, 5HT2C 수용체 길항작용도 나타내며, 이는 항불안이나 수면 개선 효과에 기여할 수 있다.  한편 TCA는 치료 효과 외에도 여러 비표적 수용체에 작용하는데, 이는 부작용의 주요 원인이 된다. 대표적으로 M1 무스카린성 아세틸콜린 수용체 차단, H1 히스타민 수용체 차단, α1 아드레날린 수용체 차단 및 고용량에서의 전압 의존성 나트륨 채널 차단 등이 있다. TCA의 부작용과 주의사항 TCA의 대표적인 부작용은 항콜린성 부작용(구강 건조, 변비, 시야 흐림, 배뇨 장애 등)으로, 이는 M1 수용체를 차단하는 것에 기인한다.  또한 H1 수용체 차단으로 인한 졸음 및 체중 증가, α1 수용체 차단으로 인한 기립성 저혈압 및 어지럼증이 흔히 보고된다. 고용량에서는 전압 의존성 나트륨 채널을 차단하는데, 심할 경우 혼수 상태에 빠지거나 심정지가 발생할 수 있어 고용량 사용은 특히 주의가 필요하다. TCA는 혈중 농도-독성 관계가 뚜렷해 치료 농도 범위가 좁고, 일부 환자에서는 혈중 농도 모니터링이 필요하다. 자살 위험성이 높은 환자에게는 처방 용량을 제한하거나, 대체 약물을 고려하는 것이 권장된다. 주요 TCA별 특성과 오프라벨 사용 △아미트립틸린(Amitriptyline) 아미트립틸린은 SERT와 NET를 모두 억제하는 3차 아민으로, 항우울 효과 외에도 강한 항콜린성 작용과 진정 효과를 보인다. 국내에서는 야뇨증 치료에도 허가를 받았다. 우울증 외에 불면증, 편두통 예방, 신경병성 통증, 신경성 기침, 과민성 대장 증후군, 간질성 방광염, PTSD 등 다양한 질환에 오프라벨로 사용되기도 한다.  △노르트립틸린(Nortriptyline) 노르트립틸린은 아미트립틸린의 활성 대사체로, NET 차단 효과가 상대적으로 우세하다. 2차 아민인 노르트립틸린은 3차 아민 TCA에 비해 항콜린 및 항히스타민 작용이 적게 나타나는 경향이 있다.  항우울 효과 외에도 대상포진 후 신경통, 편두통 예방 등 다양한 질환에 오프라벨로 사용된다. 또한 금연 보조요법으로도 오프라벨로 사용되는데 사용되는데, 이는 NET 억제를 통해 시냅스 내 노르에피네프린 농도를 증가시켜 니코틴이 유발하는 각성 및 강화 효과를 일부 모방하는 것으로 추정된다. △이미프라민(Imipramine) 이미프라민은 SERT와 NET를 모두 억제하는 3급 아민 TCA로, 세로토닌 재흡수 억제 효과가 상대적으로 강하다. 국내에서는 우울증뿐만 아니라 유뇨증(소변을 가릴 나이가 되었는데도 소변을 가리지 못하는 현상) 치료에도 허가를 받았다. 신경병성 통증과 공황장애에도 오프라벨로 활용된다.  △클로미프라민(Clomipramine) 클로미프라민은 세로토닌 재흡수 억제 효과가 강력한 TCA로, 강박장애 치료제로 FDA 승인을 받은 약물이다. 국내에서는 용량에 따라 적응증이 구분되어 있다.  클로미프라민 10mg, 25mg 제형은 진정이 요구되는 우울증, 강박 상태, 공포 상태, 수면발작과 관련된 급발작 치료에 허가를 받았으며, 15mg 제형은 조루증(premature ejaculation) 치료에 허가를 받았다. 클로미프라민의 강한 세로토닌 재흡수 억제 작용이 사정 지연 효과를 나타내는 것으로 알려져 있다.  결론 삼환계 항우울제(TCA)는 노르에피네프린과 세로토닌 신경전달을 동시에 강화해 강력한 항우울 효과를 나타낸다. 그러나 다양한 비표적 수용체를 차단하는 특성으로 인해 부작용이 많아, 현재는 우울증 치료의 1, 2차 선택약으로는 권장되지 않는다. 대신 일부 TCA들은 야뇨증, 조루증 등 우울증 외 다른 적응증에 사용되며, 편두통 예방, 만성 통증 등 오프라벨로도 선택적으로 활용되고 있다. TCA의 작용기전, 약물별 특성, 오프라벨 사용을 이해하면, 환자의 상태에 따라 보다 전문적이고 맞춤화된 복약상담과 약물 관리가 가능할 것이다. 참고자료 1) Stahl’s Essential Psychopharmacology. 5th Edition. Chapter 7: Treatments for Mood Disorders. 2) Thour A, et al. Amitriptyline. In: StatPearls. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; July 18, 2023. 3) Merwar G, et al. Nortriptyline. In: StatPearls. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; June 5, 2023. 4) Fayez R, et al. Imipramine. In: StatPearls. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; May 22, 2023. 5) Wilson M, et al. Clomipramine. In: StatPearls. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; August 16, 2024.