만성 염증 잡는 새 타깃, 'STAT'과 '핵수용체' 도대체 염증이 무엇이라고? ＜9＞

[한방생약]

만성 염증 잡는 새 타깃, 'STAT'과 '핵수용체'

도대체 염증이 무엇이라고? <9>

평균수명이 계속 증가하는 추세다. '장수의 보편화'라는 말이 나올 정도로 우리나라 역시 급속한 고령화가 진행중이다. 건강한 노년에 대한 관심도 커지고 있다. 노인환자 가운데 약물을 한꺼번에 4가지 이상 복용하는 비율도 상당히 높다. 이른바 100세 시대에 약사가 주목해야 할 역할은 어떤 것이 있을까? 고령화시대 약사가 주목해야 할 주요 내용을 시리즈로 다루고자 한다. [편집자 주]

<지난호에 이어서>
5. 만성 염증 질환 치료의 새로운 패러다임
(4) Jak-STAT, 항염증 타겟
이와 같이 Jak-STAT 신호전달계가 염증신호로 작용할 수 있다는 것이 신경교세포를 이용한 세포모델에서 확인되었으므로 다음으로 Jak-STAT signal 활성을 억제할 수 있는 타겟을 발굴하고자 했다. 이를 위한 첫 단계로 기존의 항염증작용이 보고된 약물이나 물질 중 Jak-STAT 신호 전달계의 단백이나 효소에 작용하여 억제작용을 나타낼 수 있는 물질을 확인하고 그 자세한 기전을 밝히는 연구를 진행했다. 여러 가지 물질과 약물들을 스크리닝한 결과, 항염·항암작용이 보고된 커리의 주성분인 curcumin 이나 항염 프로스타글란딘인 15-deoxy-delta, prostaglandin J2(15d-PGJ2)의 항염증작용이 STAT 염증신호를 억제하여 염증반응을 억제함을 확인했다. 

Jak-STAT신호는 생체 내에서 여러 가지 성장인자, 사이토카인들의 작용을 매개하는 매우 중요한 신호계이므로 체내에서 네가티브 피드백이 잘 발달되어 조절되고 있다. 내인적으로 작동하는 네가티브피드백으로는 탈인산효소인 포스파타제와 SOCS(suppressor of cytokine signaling)와 같은 억제단백이 있으며 curcumin이나 15d-PGJ2의 억제효과 역시 이러한 탈인산효소의 활성이나 억제단백을 유도하여 나타나는 효과임을 확인할 수 있었다. 

특히 SOCS 단백군에는 많은 단백이 서로 다른 Jak-STAT 신호전달계를 조절하므로 이들이 관여하는 생리현상을 선택적으로 또는 시너지를 가지고 조절할 가능성이 높다. 아직 많은 연구가 뒷받침되어야 하겠지만 아스피린과 같은 이미 사용 중인 항염증 약물들의 약리작용의 하나의 기전으로 억제단백인 SOCS가 매개하는 작용들이 보고되어 있으며 이를 응용하여 SOCS단백을 발현시켜 염증반응을 억제하고자 하는 약물의 개발이 시도되고 있다.

(5) 핵수용체, 항염증 타겟
대표적인 항염증작용을 가진 약물의 하나가 glucocorticoid 수용체(GR)을 통해 작용하는 스테로이드이다. 많은 약물의 개발에도 불구하고 치료가 잘되지 않는 자가면역질환이나 염증성 질환의 치료에 사용되는 약물이다. 놀라운 임상효과에도 불구하고 그 정확한 작용기전이 알려진 것은 최근의 일이다. 

특히 분자적 수주에서의 항염증기전인 transrepression에 대한 연구는 최근의 전사조절기전에 대한 새로운 사실들이 밝혀지면서 탄력을 받고 있다. 
GR은 대표적인 핵수용체로 스테로이드의 대표적 작용인 다당류와 지질대사 조절은 스테로이드에 의해 활성화된 GR이 다이머를 이루어 전사조절인자(transcription factor, TF)로 작용, 관련 유전자의 발현을 유도한다. 항염증작용의 경우는, 대사관련 작용과는 달리 염증관련 매개물의 유전자들은 GR이 결합할 수 있는 시퀀스(GRE, GR-responsive element)를 가지고 있지 않으므로 간접적으로 작용하게 된다. 

즉 전사인자와 함께 전사를 촉진시키는 전사보조인자(coactivator)의 결합을 억제하거나 전사억제인자(corepressor)와의 결합을 유도하여 전사를 억제하는 방법을 통해 전사조절에 관여하며 이러한 기전을 transrepression이라고 한다. 

스테로이드 수용체 이외에 다른 핵수용체들도 transrepression에 의해 항염작용을 나타내는 것이 보고돼 있다. 지질대사나 지방세포의 분화에 관여하는 대표적인 핵수용체인 peroxisome proliferator-activated receptor(PPAR) α와 γ, 역시 항염작용을 가지고 있음이 확인되었으며 cholesterol 의 운반에 중요한 역할을 담당하는 liver X receptor (LXR)의 항염증작용이 대식세포, 혈관 내피세포 등에서 보고됐다. 

특히 GR, PPAR과 LXR에 의한 transrepression 과정에는 sumoylation과 같은 단백 번역 후 조절과정(posttranslational modification)이 관여되어 신호나 조직에 따라 다르게 염증반응을 조절함이 보고되었다. 말초의 염증세포에서 뿐 아니라 중추 신경계에서도 핵수용체들이 항염증작용을 나타낸다. 

신경교세포인 성상세포가 IFN-γ에 의해 활성화되면 염증반응을 유발하게 되는데, 이때 oxysterol이 LXR를 통해 항염증작용을 나타내어 염증성 매개물질과 사이토카인의 발현을 억제하게 된다. 

대부분의 염증성 매개물질이나 사이토카인은 그 promoter region에 핵수용체가 결합할 수 있는 부위를 가지지 못하므로 억제작용은 직접적인 작용이 아니라 LXR이 STAT 전사인자와 결합하여 STAT이 염증매개물의 발현을 억제함으로써 나타나는 현상이며 이러한 STAT과 LXR의 결합에는 SUMOylation이 결정적 역할을 담당한다는 것을 확인했다. <다음호에 계속>