유럽에서의 혈액제제 안전을 확보하기 위한 대책

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유럽에서의 혈액제제 안전을 확보하기 위한 대책

- 출처 : 血液製劑調査機構だより No 62, 2001




1. 유럽에서의 혈액제제의 안전을 확보하기 위한 승인 전후의 대책

(European Pre- and Post-approval Measures to ensure Safety of Blood Products)




Dr. Gabriele Schaffner

Paul-Ehrlich-Institut




혈액제제에 대하여는 품질 변화, 안전성 및 유효성을 확보하기 위해, 여러 가지의 대책이 전세계적으로 강구되어 실시되어 왔다. 1975년 5월 20일 위원회 지령 75/319/EEC와 1989년 위원회 지령 89/381/EEC에 의해 규정된 의약품 판매 승인이 알부민제제, 글로불린제제 및 응고인자제제와 같은 혈액제제에 필요하도록 하였다. 한편, 신선동결혈장제제, 적혈구제제, 또는 혈소판제제와 같은 혈액성분에 대하여는 사정이 달라, 현재, 혈액성분을 관리하는 법률이 유럽에 존재하지 않는다. 그러나 독일 등 소수의 국가에서는 이들에 관해서도 자국에서의 의약품 판매 판매 승인이 필요하도록 하였다.

EU에서는 의약품 위원회(CPMP : Committee for Proprietary Medicinal Products)와 작업반(Working Party)에 의해 규정되어 온 여러 가지의 규제와 가이드라인 및 권고가 국내 및 EU 전역에 있어서의 혈액제제 승인 안내의 규정으로 사용되고 있다.




승인 전의 대상과 관련된 규제는 모두 인가수속에 공통적이며, 아래의 사항을 대상으로 한다.

-원료의 규정(소위 “혈장 master file")

-제조법의 규정(예를 들면, 바이러스 불활화제거하는 제조법의 능력평가)

-혈장 donor center와 혈액제제 제조시설의 사찰 등 일반 GMP 규정

-혈액제제의 유효성과 안전성을 나타내는 임상시험의 규정




승인 후의 대상과 관련된 규제는 모두 인가수속에 공통적이며, 아래의 사항을 대상으로 한다.

-공적(公的) 의약품 관리기관(Official Medical Control Authorities)에 의한 lot 출하

-혈액제제에 대한 일반적인 의약품 감시 경계 체제(Pharmacovigilance)

-국가 별 혈액제제 감시 경계 체제(Haemovigilance)




현시점에서, 높은 수준의 완벽성과 적합성이 달성되어 있다고 생각되지만, 새로 떠오르는 문제를 대상으로 추가된 혈액제제의 품질과 안전성에 관한 규정을 개선해 갈 필요가 크다. 전파성 해면상 뇌병증(TSE : Transmissible Spongiform Encephalopathy), 신변이형 크로이츠펠트 야콥병(nvCJD : new variant Creutzfeldt-Jakob Disease) 및 파르보 바이러스 B19 등의 nonenvelope virus가 당면 과제로 되어 있다.

혈액제제에 대하여는 CPMP가 채택하여 1998년 7월에 개정된 “혈액 유래 의약품에 관한 안내서(Note for Guidance on Plasma-Derivated Medicinal Products)가 관계부처 및 기업에 의해 기본적인 가이드라인으로 이용되고 있다. 혈액제제의 pooling 혈장에 대한 PCR검사 도입의 항목이 1998년 3월 CPMP에 의해 채용된 가이드라인 ”Nucleic Acid Amplification Technology(NAT) for the Detection of Hepatitis C Virus RNA in Plasma Pools"에 첨부 문서를 근본으로 1999년 7월에 발효되었다.




승인 전의 대책




<원료 designtimesp=14463>

원료의 관리가, 혈액제제의 바이러스 안전성을 확보하기 위해 중요한 분야의 하나인 것은 잘 알려져 있다. 개정된 위원회 지령 75/318/EEC의 첨부문서에 따라, 의약품 판매 승인을 위한 관련 서류 part IIC2는 사람 혈액 또는 혈장 유래의 의약품에 대한 초기원료로서의 특별한 정의를 명확히 하여, 일반적인 의약품과 구분하고 있다. 사람 혈액을 초기 원료로 이용하는 경우는, 위원회 지령 75/318/EEC의 첨부 문서에 기술되어 있는 필요조건을 상세히 정의하여야 한다. 이 권고에 따라, 의약품 판매 승인 관련 서류의 일부로 “원료의 유래 및 기준과 채집, 운반, 보존의 순서를 기록한 문서를 작성할 것”이 요구된다. 상세한 data의 문서화를 필요로 하는 가이드라인인 “의약품 판매 승인 신청에 필요한 서류 구축에 대하여 Part II-혈액 유래 제제 제조에 사용되는 초기 원료의 관리”(ECIII/5272/94, 소위 혈장 마스터 파일(Plasma Master File : PMF)가, 1994년에 규정되었다. PMF는 초기 원료의 유래 및 기준과 채집, 운반, 보존의 순서에 관한 기본적인 문서를 모든 혈액과 혈장분획제제에 적용할 수 있도록 고안된 것이다.

PMF의 data는 승인 순서에 있어서 평가의대상으로 된다. 게다가 lot 출하 수속의 일환으로, 어느 특정 lot에 대하여 보고된 원료에 관한 data가 PMF에 나타난 승인 data와 비교된다.




<바이러스 불활화/제거 공정을 포함한 제조법 designtimesp=14473>

혈액제제와 같은 생물학적 제제의 품질을 정의하는 것은 복잡하면서 어렵다. 생물학적 제제는 그의 제조 공정이 제품의 품질에 큰 영향을 미치기에 일반 의약품과는 다르다. 혈액제제의 품질을 결정하는 필요조건은 전체적으로 관계되며, 여러 가지의 측면이 내포된다. 이 중에는 제조 공정 뿐아니라, 개발의 배경과 원료의 유래(PMF), 제조 시설과 제조 기구, 출발원료?중간분획물?최종제제의 관리, 관리법 및 규격의 설정, 바이러스?validation을 포함한 validation 시험, 안정성의 실증, GMP 등이 해당된다. 따라서 혈액제제의 품질에는 최종제제의 검사와 승인 규격이 준수되는 경우의 출하 승인만으로 좋다고 하는 것이 아닌 그 이상의 것이다.

최근 15년 간, 혈액제제의 바이러스 안정성을 향상시키기 위해, 관계당국과 기업이 바이러스를 효과적으로 불활화/제거하는 공정을 혈액제제의 제조법에 도입함으로써 최대한 노력을 치뤄온 것이다. 1990년대에 들어서 C형간염 바이러스(HCV)항체와 HCV-RNA가 존재하지 않다는 것을 실증해야 하는 검사의 도입 등을 꾀하고 있다.

전체적인 품질과 특히, 바이러스 불활화/제거 공정 능력에 대한 validation 및 HCV NAT의 도입 등, 제조법에 대하여 만족되어야만 하는 필요조건이 다음의 유럽의 가이드라인에 나타나있다.




-혈장분획제제에 관한 안내서(Note for Guideline in Plasma-Derived Medicinal Products)

-Virus validation 시험에 관한 안내서 : 바이러스 불활화/제거의 validation 시험의 디자인, 기여 및 해석(Note for Guidance on Virus Validation Studies : The Disign, Contribution and Interpretation of Studies validating the inactivation and Removal of Viruses)

-혈장 pool 중 C형간염 바이러스 RNA를 검출하기 위한 핵산증폭시험법(NAT)의 도입, 혈장분획제제에 관한 안내서의 개정(The Introduction of Nucleic Acid Amplifivcation Technology(NAT) for the Detection of Hepatitis C Virus RNA in Plasma Pools, Addendum to Note for Guidance on Plasma derived Medical Products)




이들은 유럽 의약품검사청(EMEA : European Medicines Eval‎uation Agency)의 web site(www.eudra.org/emea.html)로부터 다운로드 받을 수 있다.




요약하면, 혈액제제 제조업자에게는 donor를 엄중히 선택하고, donor로부터 얻은 혈액에 대하여 HBsAg, C형간염 바이러스항체 및 HIV 1+2 항체 시험을 포함한 검사를 행하며, 규제에 따라 적절한 불활화/제거법을 적용함으로서 바이러스에 대한 안전성을 확보할 것이 부과되어 있다. 그리고 혈액제제에 대한 바이러스의 오염을 방지하기 위해 3가지의 보조적인 방법이 주어져 있다. 다시 말하면, 원료의 선택과 시험, 바이러스 제거 또 불활화에 대한 제조공정 능력 시험, 핵산증폭검사에 의한 원료혈장 pool의 HCV RNA 시험을 포함한, 제조 상 적절한 단계에서의 바이러스 없음을 확인하기 위한 시험이다.




<일반 GMP designtimesp=14504>

혈액제제의 제조공정에 관여되는 모든 시설에 적용되는 GMP는 제제의 품질을 결정하는 내적 요인이다. 즉, 품질평가에 있어서 초기 원료, 활성 성분 및 최종 제제에 관한 GMP를 고려하여야만 한다는 점에서, 일반제제에 비해 상황은 다르다고 생각된다. 승인에 앞서, 유럽 연합 가맹국의 사찰부문이 혈액제제 제조에 사용되는 초기 원료의 품질과 안전성을 향상시키기 위해, 혈액원과 제조시설을 사찰한다. 우리의 경험에서는 PEI의 전문가를 포함한 독일 사찰관에 의해 행해지는 혈액원 사찰로, 혈액제제 제조원료에 사용되는 초기 원료의 품질 및 안전성 향상에 기여하여 왔다.




<혈액제제의 임상시험 designtimesp=14512>

CPMP는 혈액제제 특별작업부회(Blood Products Working Group)를 설립하여, 혈액제제의 승인에 필요한 임상 data에 대한 가이드라인을 제정하도록 지령하였다. 이 가이드라인은 정주용 글로불린제제, 항D면역글로불린제제에 대하여는 이미 현재 적용되고 있다. 유전자 조합 응고인자제제를 포함한 기타 제제의 가이드라인이 준비 중이다. 모든 혈액제제에 적용되는 전반적인 원칙은 이미 확립되어 있는 적응에 대한 약물동태학적 연구를 포함한 기본적 임상개발계획을 받아들이는 것이다. 그리고 새로운 적응에 있어서는 임의의 적절하게 관리되는 임상시험에서의 조사가 실시될 필요가 있다.

이미 있는 임상 가이드라인의 개정 중, 바이러스 안전성의 평가를 목적으로 정식 임상 연구의 실시 규정을 삭제하였다. 이는 앞서 말한 방법이 현재 envelope virus에 대해 매우 효과적이라고 생각되고 있어, 제제의 바이러스 안전성이 분명하기 때문이다. 따라서 envelope virus에 관한 바이러스 안전성을 조사하기 위해 임상시험을 실시하는 것은 이제와서는 적당하지 않다고 생각되기 때문이다.

현재의 방법이 A형간염 바이러스(HAV)와 파르보 바이러스 B19 등의 nonenvelope virus에 대하여 유효성이 적어, 임상시험에서는 nonenvelope virus에 관한 제제의 안전성이 적절하게 평가될 수 없다고 인식되고 있다.

그러나 기업이 제제를 투여한 환자에 관한 정보를 수집하거나 감염에 관한 모든 보고를 상세히 조사하여 신속하게 대응하기 위해서는 적절한 시스템이 임상시험에 갖추어져 있다는 것을 실증할 필요가 있다. 주목해야 할 것은 임상시험에서 제제를 투여한 환자에 관해 수집된 모든 자료의 제출을 기업에 의무화 되어 있다는 것이다.

새로운 제조공정을 지닌 제품을 위해서는 다른 원칙이 적용될지도 모른다. 이들의 적용은 제출 전에 규제 당국과의 교섭이 필요하다.




승인 후의 대책




<공적 의약품 검사관리 기관(Official Medical Control Laboratories : OMCL)에 의한 lot 출하 designtimesp=14533>

Lot 출하의 승인에 대하여는 모든 혈액제제에 대해 확립되어 있지만, lot에 대한 실제 시험에 대하여는 반드시 EU 모든 동맹국에 요구되지 않는다. 독일에서는 영국, 네덜란드, 오스트리아, 이탈리아 및 벨기에와 같은 타 국가와 같이 lot 출하 승인에 각 lot의 sample과 제품 lot에 사용된 각각의 pooling 원료혈장 검체의 시험을 필요로 한다. Pooling 원료혈장에 대하여는 OCML에서 바이러스 마커와 HCV-RNA가 존재하지 않는다는 것을 시험으로 확인시킨다. 게다가 제조 protocol, 관리순서, 초기 원료(donor 혈액 및 pooling 혈장)의 유래와 검사에 관한 자료도 관리 대상이 된다. OCML이 lot 출하 과정에서 사용하는 방법은 유럽연합 가입 동맹국간에 통일되어 면역글로불린제제, 알부민제제 및 응고인자제제와 같은 제제 별로 분류되어 정해진 가이드라인에 기재되어 있다. Lot 출하 증명서가 발행되어 pooling 혈장의 검사가 아울러 실시될 경우의 pooling 혈장의 검사증명서도 함께 발행된다.

만일, lot 회수라고 하는 사태가 발생하는 경우는 OCML 간에 정보를 즉시 교환한다. OCML은 정기적으로 회의를 열어, 사용 방법, 일반 lot 검사 결과, 이상유무, 그리고 그 해에 lot 출하가 실시된 신규제제에 대한 연간보고서에 관하여 검토한다.

하나의 검사기관에서 실시된 검사는 상호간에 승인된다. 따라서 해당 lot를 다른 나라에 판매하도록 하는 경우에도 별도의 검사기관에서 검사를 다시 행할 필요는 없다. 이와 같이 서로 간에 검사 결과를 인정하는 신속한 lot 출하 과정에 의해 기업은 제품이 승인된 모든 나라에 해당 lot 판매를 바로 실시할 수 있다.




<의약품 감시 경계 체제(Pharmacovigilance) 및 혈액 감시 경계 체제(Haemovigilance) designtimesp=14545>

혈액제제에 대해서도 일반 의약품에 대한 pharmacovigilance에 적용되어 일반 원칙을 적용한다. 유럽에서의 pharmacovigilance의 원칙은 1975년 5월 20일 위원회 지령 75/319/EEC에 의해 규정되어 있다. 이 원칙에 따르면, 중증의 부작용이 의심되는 경우에 대하여 인지하면서 15일 이내에 보고하여야 한다.

그러나 혈액제제의 경우는 부작용, 특히 혈액제제를 매개로 전파될 가능성이 있는 바이러스 감염에 대해서는 특별한 방법을 이용한 평가가 필요하다. 즉, 의심되는 바이러스 감염에 관한 보고를 평가하기 위한 알고리즘이 필요하게 된다. 바이러스 감염과 혈액제제의 관계를 평가하기 위해서는 증례의 자세한 설명, 철저한 감별진단 및 모든 대상에 관한 시계열적(時系列的) 조사를 필요로 한다. 최후에 모든 대상에 관한 시계열적 조사는, 혈액제제의 투여와 바이러스 감염의 발증의 관계를 특정하기 위해 중요하다. 역학적 상황과 제조 공정에 새로운 변화가 가해진 혈액제제의 제조법 등을 검토하는 것도 불가결하다. 감염원의 조사는, 동시에 실시된 모든 치료법과 증상을 고려하여 행해져야만 한다. 어떠한 경우에 있어서도, 환자의 혈액 또는 혈청의 시료와 치료에 사용된 모든 혈액제제의 시료를 채집해 두는 것이 중요하다. 이들 시료는, 유전자 배열의 상동성(相同性)에 대하여 검사할 필요가 있다. 그 결과에 따라, 혈액제제와 감염과의 인과 관계가 추측된다.

　Pharmacovigilance에서 공통적으로 사용되는 것은, 정기적 안전성 최신 보고(PSUR; Periodic Safety Update Report)이다. 의약품 판매 승인 보유자는, 그 제제가 유통되면서 예기치 않은 중증의 부작용을 기술한 표를 포함한, Pharmacovigilance 의 분야에 관한 모든 정보를 보고한다. 의약품 판매 승인 보유자는 또한, 임상적으로 효과가 없었던 경우도 보고하는 것이 요구되고 있다. PSUR의 내용 및 형식과 PSUR의 평가 순서는, CPMP/ICH/288/95에서 시행되고 있는 ICH 가이드 라인 EC2에 의해 규정되어 있다.

　Pharmacovigilance의 추가적인 사항으로서 소위 긴급 안전성 제한(Urgent Safety Restriction)이, 중증의 부작용에 관한 새로운 보고에 대응하기 위해 설치되었다. 이에 의해, 의약품 판매 승인 보유자가 제약 정보에 잠정적 변경을 가하는 경우에 즉석에서 수속이 취해지도록 하였다. 다만, 이 경우의 변경은, 의약품의 적응, 용량에 관한 변경과, 금기 또는 경고에 추가하는 것으로 한정된다.

　혈장분획제제에 대한 Pharmacovigilance의 원칙은 명확하게 규정되어 있지만, 혈액성분에 대해서는, 사용 후에 발생한 부작용을 평가하는 시스템은 유럽에는 존재하지 않는다. 그렇지만, 이른바 Haemovigilance 요건을 규정하도록 하는, 어느 정도의 움직임을 볼 수 있다.

　예를 들어, 혈액성분의 인가가 의무화되어 있는 독일에서는, Haemovigilance 시스템이 정비되어 있다. 이 시스템의 기초를 이룬 것이, 독일 약사법, 1998년 7월 수혈법, 및 최근에 개정된 독일 의학 협회 및 PEI의 혈액형 판정 및 수혈의 가이드 라인(?Guidline for blood grouping and blood transfusion of the German Medical Association and the Paul-Ehrlich-Institut?)이다.

　또, 이 역할을 담당하는 것은, 다음의 기관이다.

-의약품 판매 승인, Pharmacovigilance, 사찰관을 위한 과학적 조언, 혈액의 공급과 사용에 대해 통지를 하는 시스템에 관한 권위자로서의 PEI

-의료용구의 권위자로서의 의약품 및 의료용구를 위한 연방 기관(BfArM; Bundesinstitut fur Arzneimittel und Medizinprodukte)

-헌혈 서비스

-주(州)의 사찰기관

-수혈법에 따라 혈액 치료를 위한 품질 보증 시스템을 갖춘 병원

-가이드 라인에 대한 책임을 갖고 있는 독일 의학 협회 및 PEI

-헌혈자의 역학적 조사를 담당하는 RKI

-과학적 위원회로서의 혈액 작업 위원회, 권위의 조언 및 보건성




　병원에서의 품질 보증 시스템에는, 수혈 담당자, 수혈 조정 책임자, 수혈 위원회의 지명이 포함된다. 이들의 지명에 의해, 관련 법률, 지령, 가이드 라인 및 권고에 따르는 것이 확실한 것이 됨과 동시에, 조정을 취할 수 있는 통일성 있는 조직이 되어, 품질 보증 시스템이 항상 발전을 지속하게 된다. 게다가 이들 지명자는, 확립된 표준적인 치료법에 관한, 현재의 지견의 범위 내에서의 혈액 치료법이 확실히 실시 할 수 있도록 해야 한다.




Dr. Gabriele Schaffner의 소개：

박사는, 1991년 이래, PEI에 근무하였고, 현재는, 혈액제제, 치료용 단클론 항체 및 사람 면역 혈청 등의 허가와 인가에 관련되는 책임자의 지위에 있다. 전공은 면역학으로, PEI 전에, 2년간, 임상 면역학에 종사 한 후, 1985년에 동독의 감독 관청에서 혈청 및 백신에 관계하고 있었다.

박사는 현재, 유럽국 쪽에서 프로젝트 리더로서 관계하여, 유럽 의약품 위원회(CPMP; Committee for Proprietary Medicinal Products)의 대리 member 및 CPMP내의 혈액제제 작업 위원회(Blood Products Working Party)의 member이기도 하다. 게다가 CPMP내의 생물 공학 작업 위원회(Biotechnology Working Party)에도 관계하고 있다.










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