Re: 무심코 먹는 항생제때문에 발생하는 질병들!!

[문형철]

beyond reason

귀한 자료(클릭클릭)

국내 5개 병원 3개월간 자료에 대한 분석 결과 항생제 사용 환자의 약 12.4%가 이상반응을, 5.7%가 중등도 이상의 이상반응을 경험하는 것으로 확인. 과용량 사용으로 인한 약물이상사례와 관련될 가능성이 있는 “용량 과다 및 빈도 과다”는 전체 일반 중재의 32.3%로 가장 많은 비중을 차지. 

항생제는 알레르기가 나타나는 가장 일반적인 약물로 이상반응이 예측 가능한 비율로 보고되고 있음. 항생제 알레르기 발병률은 남성보다 여성에서 높으며, 연령이 증가함에 따라 높아지고, 입원 환자 및 항생제를 많이 사용하는 집단에서 더 높음.

많은 현대인들은 편리함과 신속함을 이유로 진통제, 항히스타민제, 항생제, 고혈압치료제, 수면제 등을 장기간 복용한다.

그리고 그 약물은 마그네슘, 아연, 칼슘, 칼륨 등의 미네랄 흡수를 방해하고 전해질 평형을 깨드린다. 

매순간 에너지를 만들어내는 과정에서 필수적으로 필요한 비타민 B의 흡수를 방해하고 작용을 억제하고...

우리 몸에 귀한 영양소의 흡수와 대사이상을 초래한다.

그리고 두통, 어지러움, 갑작스러운 청력소실, 귀울림(이명), 손발저림, 소화불량, 역류성 식도염, 설사, 복통 등을 일으킨다. 

이런 엄청난 부작용이 의사들이 무심코 처방하는 약물을 아무런 대책없이 장기처방하기 때문에 발생한다. 그런데도 환자들은 아무도 이의제기를 하지 않고 또 다른 약물을 찾는다. 이런 악순환으로 자신의 몸이 서서히 망가져 가는데 알아차리지도 못한다. 

몸을 망가뜨리는 약물의 장기복용을 피하고  자신의 치유력, 면역력을 높여가자는 조언은 흔히 무시된다. 

약물 장기복용시 대책의 사례

1) 역류성 식도염, 위궤양 치료 제산제 : 비타민 b12 결핍 야기 - 비타민 b12보충제, 장치유 촉진 보충제 복용

2) 고지혈증 치료 스타틴 : 당뇨, 기억력저하 야기 - 인슐린 저항성을 높이는 비타민 D 복용, 기억개선 보충제(시티콜린 등)

3) 항암약물 - 모든 영양소 결핍 .. 모든 영양소 보충...

오늘 이 순간에도 의사들이 무심코 처방하는 항생제들 때문에 발생하는 부작용을 알아보자

아마도 항생제의 부작용을 제대로 알면 ......

돌발성 난청은 원인을 잘 모른다고 알려져 있지만 .. 우리가 무심코 사용하는 겐타마이신, 항생제 때문이다

연구결과

- 항생제의 예방 가능한 약물이상반응은 부적절한 사용과 관련이 있으며, 이를 예방하기 위해서 항생제 사용의 적절성 향상을 위한 방안이 강구되어야 하며, 문헌고찰 결과 이러한 방안으로 미국, 영국, EU, 일본, 호주 등 대부분의 국가 및 감염관리학회에서 다학제로 구성된, 특히 감염내과 전문의와 감염전문약사가 포함된 항생제 스튜어드십 프로그램 도입을 적극 권고하고, 이에 대한 가이드를 제시하고 있으며, 다양한 연구에서 긍정적인 효과를 입증하였음을 확인하였음.

- 국내 5개 병원, 2017년 1분기 항생제 사용량은 1000환자-일 당, 884 DOT (주사제 724 DOT, 경구 160 DOT) 또는 770 DDD (주사제 659 DDD, 경구 111 DDD)를 보였으며, 세부 계열로는 세팔로스포린 계열 주사 제, 페니실린계열 주사제가 상위로 확인되었으며, 성분으로는 piperacillin+tazobactam 및 ceftriaxone이 상위를 차지하였음을 확인함.

- 국내 5개 병원 3개월간 자료에 대한 분석 결과 항생제 사용 환자의 약 12.4%가 이상반응을, 5.7%가 중등도 이상의 이상반응을 경험하는 것으로 확인되었으며, 항생제 처방 1,000 환자-일 당 17건이 발생하는 것으로 확 인되었음.

- 항생제 유발 이상반응과 관련된 인자는 연령, 재원기간, 중환자 체류, 신질환, 간질환, 암환자 및 평균 항생제 처방일수, 사용 항생제 수로 확인되었음.

- 2017년 1년간 5개 병원에서 약사의 항생제 관련 처방중재 건수는 총 11,950건이었으며, 환자 수 기준으로는 항생제 사용 환자의 평균 6.3% (0.9%-10.4%)에서 약사의 중재가 이루어졌으며, 1000 DOT 당 16건, 1000 DDD 당 17건의 중재가 이루어졌음을 확인할 수 있었으며, 중재 수용률은 평균 96.1%이었음.

- 치료약물 모니터링을 제외한 일반중재의 67.8%는 항생제의 용량에 관한 것이었으며, 과용량 사용으로 인한 약물이상사례와 관련될 가능성이 있는 “용량 과다 및 빈도 과다”는 전체 일반 중재의 32.3%로 가장 많은 비중을 차지함.

- 5개 병원 중 2개 병원이 항생제 스튜어드십 프로그램을 운영하고 있었으며, 항생제 스튜어드십 프로그램 시행 병원은 미시행 병원에 비해서 제한항균제 사용율이 유의하게 낮으며(aOR=0.59, 95% CI, 0.40-0.88), 처방중 재율은 3.58배 높고(aOR=3.58, 95% 신뢰구간 2.55~5.06), 이상반응 발생가능성이 38% 낮은 것으로 확인되 었음(aOR 0.62, 95% CI, 0.50-0.76).

- 본 연구에서는 문헌고찰과 약물 이상반응, 잠재적 약물관련문제 분석을 종합하여 항생제 스튜어드십 프로그램 운영방안, 의료기관 대상: 항생제 스튜어드십 프로그램 도입을 위한 가이드, 처방의사 및 처방검토 약사 대상 항생제 적정 사용 정보 가이드, 환자 대상 복약순응도와 오.남용 관련 주의사항에 대한 교육. 홍보 자료, 이상반 응 발생 시 대처에 대한 가이드를 제시하고, 항생제 안전 사용을 위한 정책 제안을 하였음.

국내에서도 약물 이상반응의 다빈도 원인 약물 중 하나로 항생제가 언급되고 있음.

# 약물 유발 아나필락시스 발생 현황을 조사한 결과, 원인약물로는 조영제(25.7%) 다음으로 항생제(22.8%)가 높은 순위였음

# 중대한 약물 이상반응 양상을 살펴본 연구에서 항생제와 관련한 결과는 아나필락시스의 원인 약물 1순위가 cefaclor였고, 백혈구감소증의 원인약물 2순위가 piperacillin/tazobactam이 었음

항생제 이상반응 발생률에 관한 연구 현황

가) 국외 연구 현황

◯ 부적절한 항생제의 사용은 또한 클로스트리듐디피실(Clostridium difficile)에 의한 장염의 위험성을 증가시키는데 최근 미국에서 이뤄진 C. difficile 장염의 질병부담 연구에서 2011년 한해 에만 약 50만 건의 감염이 발생하고 그 중 29,000명이 30일 이내에 사망하였다고 보고

◯ 사우디의 상급종합병원 1곳의 재원 환자를 대상으로 6개월간 자발보고를 통하여 항생제 사용에 다른 약물이상반응발생을 보고한 문헌에서는 약물이상반응 발생률을 0.3%로 보고하였음. 약물이상반응을 분류하였을 때 위장관(38.77%), 피부(30.61%), 기타(10.20%), 심혈관계 (8.16%), 혈액(6.12%) 등으로 관련되어 있었으며, 세팔로스포린 및 퀴놀론계 항생제가 가장 많은 비중을 차지함. 이 가운데 예방 가능한 약물이상반응은 55.10%에 해당하였음9).

◯ 이란의 상급종합병원 1곳에서 1년 동안 감염 병동에서 최소 1개의 항생제를 사용한 입원한 환 자를 대상으로 항생제에 의한 급성 신손상의 빈도, 특성 및 위험 인자를 평가하여 보고함. 424명의 입원 환자의 17.9%(76명)에서 급성 신손상이 발생하였으며, 아미노글라이코사이드, 암포테리신 B, 반코마이신, 베타락탐 항생제 등이 원인 약제에 해당함. 당뇨, 탈수 및 신독성 약제의 병용이 위험 인자로 확인됨10).

◯ 스페인의 대학병원 1곳에서 6개월간 리네졸리드를 경구 또는 비경구로 투여한 환자를 후향적으로 관찰하여, 혈액학적 이상반응의 발생률을 보고한 바 있음. 38명의 환자가 모집되었으며, 이 가운데 16명(42%)의 환자에서 혈액학적 독성이 확인되었음(2명 헤모글로빈 감소, 9명 혈 소판 감소, 8명 호중구 감소)11)

나) 국내 연구현황

◯ 국내 2400병상의 상급종합 병원에서 2015년 후향적 코호트 연구로 의사, 약사, 간호사가 보고한 자발적 이상반응 중 항균제와 관련된 약물이상반응을 조사하였음. 총 1277명의 환자가 항균제 관련 이상반응과 관련이 있었으며, 3.4%가 중증 이상반응을 경험하였으며, 페니실린과 퀴놀론계 항균제가 가장 흔한 유발약물이었으며, 그 다음으로는 3세대 세파계 항균제였음. 가장 흔한 이상반응 형태는 피부 (45.1%), 위장관 장애(32.6%)이었음. 이 연구는 자발보고에 대한 분석이어서 실제 유병율을 파악하지 못하였으며, 보고되지 못한 이상반응이 포함되지 않 아 과소평가되었을 수 있으며, 예방가능성에 대한 평가는 시행되지 않음,12)

◯ 항생제 사용에 따른 이상반응 전반의 발생률 및 현황에 대한 연구는 극히 제한적이며, 그 또한 자발보고를 기반으로 한 연구로, 실제 항생제 사용과 관련한 이상반응의 발생률, 심각도, 예방 가능성 등의 항생제 안전사용 전반에 관한 연구는 부족한 실정임.

2) 항생제 이상반응 예방방안에 관한 연구현황

가) 항생제 스튜어드십 프로그램(Antimicrobial Stewardship Program, ASP)

◯ 항생제 스튜어드십 프로그램은 ‘환자의 임상적 상황을 고려하여 최적의 항생제를 선택하고, 알 맞은 용량･용법으로 적절한 기간 동안 투여하여 불필요한 항생제의 사용과 약물의 독성을 최 소화하고 최선의 환자치료를 도모하는 의료기관의 감염관리 및 항생제관리 활동 프로그램’임.

◯ 2007년 미국감염질환학회(Infectious diseases society of america, IDSA)와 미국 보건 의료 역학회(society for healthcare epidemiology of America, SHEA)가 발행한 ASP 권고안에서 필요 구성원으로 감염 전문 의사, 감염 전문 약사를 필수로 감염관리, 임상미생 물, 정보관리, 역학 등 각 분야 전문가로 팀의 구성을 권고하고 있음.13)

◯ Waters C.D 의 연구에서 ASP 활동을 통해 33개월 동안 2,457건의 처방 중재를 하였고, 처방 중재 수용률은 91.8%였음. 이러한 활동을 통해 2년여 동안 355,000 달러의 비용 절감 효과를 나 타냄.14)

◯ Fukuda, T. Niwa 등은 일본에서 ASP 활동을 통해 적절한 항생제 사용 도모를 통해 비용 절 감 및 재원기간 감소 효과를 보인 연구를 발표한 바 있음.15)16)

◯ 태국의 Apisarnthanarak A. 의 연구에서는 감염 전문약사 교육 및 자문 업무를 통해, 항생제 사용 관련 자문 실시군에서 부적절한 항생제 사용 감소, 재원기간 감소 결과.17)

나) 항생제 알레르기 관리

◯ 항생제는 알레르기가 나타나는 가장 일반적인 약물로 이상반응이 예측 가능한 비율로 보고되고 있음. 항생제 알레르기 발병률은 남성보다 여성에서 높으며, 연령이 증가함에 따라 높아지고, 입원 환자 및 항생제를 많이 사용하는 집단에서 더 높음.

◯ 약물 이상반응과 관련한 증상의 잠재적인 기전을 확인하는 것이 효과적인 항생제 알레르기 관리의 시작이며, 피부반응 시험은 급성 내성 (acute tolerance)를 확인하는 기본적인 방법임. 탈감작은 면역반응에 의한 급성 반응이 확인되었을 때, 필요한 항생제를 안전하게 투여할 수 있는 방법으로 알려져 있음. 이와 같은 효과적인 항생제 알레르기 관리 역시 포괄적인 ASP 활 동의 주요 영역임. 따라서 ASP 도입은 항생제 알레르기 관리 측면에서도 이점이 있음.18)

◯ 원인 약물에 대한 재노출을 회피하는 것이 약물 알레르기에 의한 약물이상반응의 주요한 예방법임. 환자에게 해당 의심약물을 알리고, 재사용을 피하도록 하기 위한 방안으로, 국 내의 여러 지역의약품안전센터에서 “약물부작용 카드”를 발급하고 있음. 그러나 각 센터 별 그 형식과 내용이 상이할 뿐 아니라, 환자가 카드를 휴대하지 않거나, 의료진에게 알리지 않을 경우 치명적인 약물이상반응 발생 위험이 있음. 

1) 항생제 이상반응에 관한 문헌고찰

가) 항생제 계열 또는 개별 항생제의 주요 이상반응 및 빈도40)41)

① 항진균제: Azole계 항진균제 Azole계 항진균제의 주요 이상반응을 하단의 표에 정리하였음

② 항진균제: Echinocandin계 항진균제

Echinocandin계 항진균제의 주요 이상반응을 하단의 표에 정리하였음

나) 주요 이상반응별 다빈도 항생제, 위험 요인

하단의 문헌 고찰 내용의 전반적인 참고문헌은 제 6장에 기술되어 있음

① 항생제 유발 과민반응, 알레르기 반응

◯ 항생제는 약물알레르기의 가장 중요한 원인 약물 중의 하나로 항생제로 치료받은 환자의 약 25%에서 알레르기 반응을 호소하는 것으로 알려져 있음.

◯ 국내 한 병원에서 입원환자의 면역매개 알레르기 반응에 대한 역학 연구 중 새로운 약물 과민 반응의 다빈도 원인 약물은 항균제로 32%를 차지함.42)

알레르기 반응기전

◯ 약물알레르기 반응은 약물 복용 후 증상발현까지의 시간에 따라 즉시형(약물투여 후 1시간 이 내에 나타나는 반응, Type I)과 지연형 과민반응(Type II-IV)으로 분류됨.

◯ 즉시형 반응은 두드러기, 가려움증, 혈관부종, 비염, 기관지 경련, 아나필락시스의 형태로 나 타나며 주로 IgE 매개 면역반응에 의해 나타나지만 관련성이 낮은 증상도 있음(표 34).

◯ 지연형 반응은 주로 T 세포 등 면역세포 매개반응과 항원항체 복합체 및 보체계 활성화 등에 의해 나타남.

◯ 지연형 반응 중 Type II 반응의 경우 용혈성 빈혈, 호중구감소증 및 혈소판감소증으로 나타 남. 질병의 중증도는 무증상에서부터 간염 및 신장염을 포함한 극심한 질병에 이르기까지 다 양하게 나타날 수 있음.

◯ Type III 반응의 임상 증상은 발열, 두통 또는 발진, 관절통, 림프절 병증 및 급성 사구체신 염), 혈관염 등이 있으며 이러한 증상은 일반적 혈청병과 유사하지만 덜 심각하며 발열 유무에 관계없이 관절통, 림프절 병증 및 두드러기 발진이 포함될 수 있음.

◯ Type IV 형 과민 반응은 전형적으로 피부와 연관되어 있으며 접촉성 피부염, 스티븐스존슨 증후군(Steven-Johnson syndrome, SJS)’ ‘독성표피괴사용해(toxic epidermal necrolysis, TEN)’, ‘호산구증가와 전신반응을 동반한 약발진(drug reaction [or rash] with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS)’ (일본에서는 drug induced hypersensitivity syndrome (DiHS))과 같은 피부 침범이 공통적으로 나타남. 호산구증과 전신 증상 (DRESS)을 동반한 약 물 발진이라고도 부르는 DiHS는 간, 신장, 심장 또는 폐의 발열, 발진 및 다발성 경화증으로 특징지어지는 심각한 과민반응임.

◯ 약물 분자 자체 또는 숙주 단백 또는 다른 거대분자와 약물과의 관계에서 형성된 항원결정기 (epitope)에 대한 면역반응에 의해서 매개됨.

◯ 항생제는 일반적으로 분자크기가 작아서 면역체계를 자극하지 않으며, 이러한 작은 화합물은 큰 분자에 결합하여 합텐-보유 복합체를 형성함.

알레르기 작용기전에 따른 다빈도 항생제

◯ Type I 과민반응을 일으키는 가장 흔한 항생제는 페니실린과 세팔로스포린임.

◯ Type II 과민반응에 해당하는 용혈성 빈혈의 원인으로 가장 흔하게 관여되는 항생제는 페니실 린과 세팔로스포린이고 반코마이신, 리네졸리드 및 설폰아마이드는 약물 유발성 혈소판감소증 과 관련성이 높음.

◯ Type III 혈청병 유사증상과 관련된 항생제로는 아목시실린, 세파클러, trimethoprimsulfamethoxazole 등이 있음. Type III 알레르기 반응인 혈관염은 penicillins, cephalosporins, sulfonamides에서 보고됨. 약물 열(drug fever)은 TMP-SMZ, minocycline에서 흔히 보고됨.

◯ Type IV 알레르기 반응 중 접촉 피부염 관련 항생제는 페니실린과 설폰아마이드이고 SJS와 TEN은 SJS/TEN의 발생과 관련이 높은 항생제에는 sulfonamides, tetracyclines 및 dapsone 이 있음. 특히, trimethoprim-sulfamethoxazole로 인한 SJS / TEN의 위험성이 HIV 환자 에서 흔히 보고됨.

◯ 국내 약물유해사례 자발보고자료에 따르면 중증피부반응 발생 위험이 높은 항생제는 amoxicillin, vancomycin 순이었음(표 35).

ⅲ. 항생제 계열별 알레르기 반응

A. β-Lactam A.1. β-Lactam 항생제의 화학적 구조 및 면역원성

◯ 모든 β-Lactam 항생제는 4개의 면을 가지는 β-Lactam 고리 구조를 가지고 있음(그림 7). [그림 7] β-Lactam 항생제의 구조적 유사성 ◯ penicillin의 경우 thiazolidine 고리가 β-Lactam 고리에 연결되고 cephalosporins의 경우 dihydrothiazine 고리가 부착되어 중심 부위를 형성하게 됨.

◯ β-Lactam 항생제는 R1-측쇄가 β-Lactam 고리에 연결되고 cephalosporins의 경우는 추가 로 R2-측쇄가 dihydrothiazine 고리에 연결됨(그림 10). [그림 8] penicillin과 cephalosporin의 화학구조

◯ β-Lactam 항생제는 체내에서 운반단백(carrier protein)과 결합한 후 항원으로 작용하는데 benzyl penicillin의 경우 carbonyl group과 결합하여 benzyl-penicilloyl determinant를 형성하여 항원으로 작용하게 되는데 이를 주결정소(major determinant)라 함. 이외에도 benzylpenicilloic, benzylpenicillenic, benzylpenamaldate, benzylpenaldate, benzylpenicoil, benzylpenicilanyl 등의 구조가 관찰되는데 임상적인 의미가 분명하지 않으나 Ig E 매개 반 응에 관여하는 것으로 알려져 있으며 이를 부결정소(minor determinant)라 함.

A.2. Penicillin

◯ 항생제 알레르기는 penicillin에서 가장 광범위하게 연구되었으며, β-Lactam 링이 열리면 lysine과 결합하여 알레르기 과민반응의 주요 결정물인 penicilloyl-protein 복합체를 형성함.

◯ β-Lactam 분자가 이성질화를 거쳐서 penicillanic acid로 변화되기 때문에 이 또한 다른 분 자와 결합하여 면역체계를 자극할 수 있음. 이러한 이성질체는 알레르기의 부수적인 결정체가 되고, 이는 덜 우세한 기전임.

◯ penicillin으로 인한 즉시형 알레르기 반응은 전형적으로 홍조, 가려움증, 두드러기, 혈관부종, 기관지 경련, 후두 부종, 저혈압 등을 수반하지만 다른 증상으로 나타날 수 있음.

◯ Cephalosporins, carbapenems 및 monobactams은 penicillin과 유사한 기전으로 알레르기 반응을 유발하나 penicillin 알레르기와의 교차반응에 대해서는 논란이 있음.

A.3. Cephalosporins

◯ 즉시형 및 지연형 알레르기 반응이 모두 나타날 수 있으며 IgE 매개 즉시형 반응뿐만 아니라 지연형 피부 반응이 상당한 비율을 차지함. 다만, 피부반응 중 두드러기, 혈관부종은 Type I 즉시형 반응일 수 있으므로 증상의 시작 시간을 고려해야 하며 기관지 경련, 저혈압 등의 증상 동반여부를 모니터링 해야 함.

◯ 동일 cephalosporins계 내에서도 R측쇄의 유사성과 교차반응에 대하여 지속적으로 보고되고 있음. 즉, ceftriaxone, cefotaxime, cefuroxime, cefepime은 methoxyimino group의 동 일한 R1 측쇄를 가지고 있으나 ceftazidime의 경우 alkoxyimino group을 가지고 있으므로 상대적으로 교차반응의 위험성이 낮음.

A.4. Penicillin과 cephalosporins의 교차반응

◯ Penicillin과 cephalosporins 사이의 교차반응의 빈도는 과거에는 다빈도 발생으로 보고되었 으나 다수의 연구결과 높지 않은 것으로 밝혀졌으며 penicillin에 알레르기 반응을 보였던 환 자에서 cephalosporins을 투여 후 교차반응 및 임상양상에 대한 연구결과는 다음과 같음(표 37). 하지만, 낮은 빈도일지라도 엄연히 존재하므로 과거 penicillin 계열 약물 알레르기 반응 을 보였던 환자에서 cephalosporin을 투여할 때는 항상 교차반응에 대해 먼저 생각하여야 함.

◯ 교차반응은 β-Lactam 고리 구조의 conformation 뿐 아니라 side chain의 특성과 강한 관 련을 가지고 있음

◯ 1세대 cephalosporin은 구조상 penicillin과 유사점이 많아서 2세대 혹은 3세대 cephalosporin 보다 교차반응을 보일 가능성이 높음. 즉 cephalexin과 cefazolin의 경우 ceftriaxone과 cefepime 보다 penicillin에 교차반응의 가능성이 높음.

◯ Ampicillin이나 amoxicillin과 같은 aminopenicillin의 경우 penicillin G, V에서는 발견되지 않은 알레르기가 발생할 수 있으며 이는 R측쇄가 알레르기 항원으로 작용하는 것으로 추정됨. 따라서 유사한 측쇄를 갖는 penicillin과 cephalosporins은 있어서 주의가 필요함 (표 37).

A.５. 기타 β-Lactam 교차반응

◯ Carbapenems은 중심구조에서 페니실린과 유사한 베타락탐 고리를 가지고 있으며, S를 C로 대체하였음. 교차 알레르기 반응율은 1%미만 (문헌에 따라서 최대 10%)으로 보고되었음.

◯ Monobactam은 구조 중 이차 환이 없이 교차 알레르기 반응은 드물며, 증례 보고 정도임.

◯ 모든 교차반응의 임상적 중요성은 다음에 따라 달라짐: 과거 과민반응의 양상(즉, 즉시형 vs. 지연형); 환자의 전반적인 건강 상태; 예상치 못한 전신 반응으로부터의 합병증 정도임.

A.6. Penicillin 피부반응 검사결과에 따른 기타 β-Lactam 항생제 투여

A.6.1. Cephalosporins

◯ Penicillin 피부반응 검사 음성: cephalosporins 투여에 대하여 즉시형 반응의 위험이 낮음. 그러나, 과거에 특정 cephalosporins에 알레르기 증상을 보인 경우 해당 cephalosporins과 유사한 측쇄를 갖고 있는 cephalosporins을 피해야 함.

◯ Penicillin 피부반응 검사 양성: penicillin에 알레르기가 있을 확률이 높으며 이 환자들의 2~3% cephalosporins 알레르기가 나타날 가능성이 있음(1980년대 이후 연구에서는 교차반응 비율이 2%이하로 감소함). penicillin 양성 환자에 대하여서는 윤리적인 문제로 cephalosporins 피부반 응 검사를 시행후 투여하도록 함. 만약 penicillin 검사는 양성, cephalosporins 검사는 음성 일 경우 test dose없이 cephalosporins 투여가 가능함. A.6.2. Carbapenem

◯ Penicillin 피부반응 검사 음성: 안전하게 carbapenem 투여가능

◯ Penicillin 피부반응 검사 양성: 교차반응의 가능성은 1% 미만이지만 carbapenem에 대한 피 부반응 검사 시행 후 음성일 경우 약물투여 A.6.3. Monobactam (aztreonam)

◯ monocyclic β-Lactam 구조로 penicillin 과 교차반응 없음. 따라서 penicillin 알레르기 병 력이 있는 환자 또는 penicillin 피부반응 검사 양성 환자에게 안전하게 투여 가능함.

◯ 다만, 3세대 cephalosporin 중 ceftazidime과 교차반응이 보고되었으며 측쇄에서 기인한 것으로 추정됨.

A.7. Cephalosporin 알레르기 반응이 있는 환자에서 다른 cephalosporin 투여결정을 위한 접근법

◯ R1위치에 다른 측쇄를 갖는 cephalosporin 선택

◯ 해당 cephalosporin에 대하여 피부반응 검사 시행

◯ 결과가 양성일 경우 알레르기 반응 위험성이 높으며 사용해야 할 경우 탈감작 프로토콜 적용, 음성일 경우 원하는 cephalosporin을 2-3단계로 나누어 단계별 투약하거나 탈감작 프로토콜 적용51)

B. Sulfonamide계 항생제

◯ Sulfa계 약물은 sulfanilamide기를 함유하는 약물과 비함유 약물로 구분되는데, 알레르기 반응 은 sulfanilamide기와 상관성이 높음. 안정적인 합텐 보유 복합체(hapten carrier complex)를 형성하여, 아세틸화 또는 산화과정을 거쳐서 N4-sulfonamidol을 형성하며, 이는 더 큰 분자에 결합하여 면역 체계를 자극함.

◯ Sulfa계 약물은 T-세포 수용체에 직접 결합하여 합텐 보유 복합체와 상관없이 면역계를 자극 할 수 있음. 이는 피부반응과 관련이 있으며 아시아 국가의 외래/입원 환자를 대상으로 한 연 구에서 sulfamethoxazole/trimethoprim으로 인한 발진은 일반 인구의 약 3%, 혈액종양환 자의 약 12~40%, AIDS환자의 30~70%에서 발생하는 것으로 추정되고 있음.

◯ 이론적으로는 sulfanilamide기를 함유하지 않은 약물의 경우 교차반응이 없을 것으로 예상되 지만, 일반적으로 sulfanilamide에 알레르기를 나타내는 환자에게 비sulfanilamide계 항생제도 권장되지 않음.

C. Vancomycin

◯ 홍반(erythema)와 소양증과 같은 피부반응을 야기시키는 것으로 알려짐.

◯ 레드맨 증후군과 실제 알레르기 반응을 구분하는 것이 중요함

◯ 레드맨 증후군은 pseudoallergic reaction으로 항체와 관련되지 않고, 비만세포를 직접 자극하여 저혈압과 근육연축을 포함한 중증 반응을 나타냄

◯ 레드맨 증후군은 주입 속도와 관련됨: Vancomycin 1g을 30분간 주입하면 에피소드를 악화 시킬 수 있지만 분당 10 mg을 투여하면 거의 나타나지 않음.

◯ Vancomycin에 의한 IgE-매개 반응 또는 아나필락시스 또한 발생 가능하며, 스티븐-존슨 증 후군(Stevens-Johnson syndrome, SJS) 발생의 잠재력도 있음

◯ 약물 유발 immunoglobulin A–mediated bullous dermatosis이 독성표피괴융해증 (toxic epidermal necrolysis, TEN)과 유사한 vancomycin에 의한 중증 증례의 원인일 수 있음 D. Quinolone, macrolide, aminoglycoside계　항생제

◯ Quinolone: 최근 알레르기 보고가 증가추세이며 maculopapular rash, 아나필락시스 등이 보고되고 있음. moxifloxacin, gemifloxacin 등에서 발병률이 높음.

◯ Macrolides: β-Lactam, 설파계 약물 등에 비하여 알레르기 반응이 드물고 경미함. 그러나, 일부 소아연구에서 SJS/TEN 의 위험이 보고되었음.

◯ Aminoglycosides: 알레르기 반응은 매우 드물지만 낭포성 섬유증 환자 등 일부 환자군에서 보고된 바 있으며 네오마이신의 경우 접촉피부염이 발생할 수 있음.

ⅳ. 알레르기 반응의 위험인자

A. 약물관련 위험인자

◯ 면역반응유발원(immunogenic)이 되려면 충분한 분자량이어야 함(41000 Da, 혈청, 효소, 호 르몬 등)

◯ 분자량이 적은 화합물은 hapten으로 작용

◯ 간헐적인(intermittent), 반복적인 투여가 비간헐 투여 보다 감작을 유발함(greater sensitizing effect)

◯ 감작된 환자는 최소 용량에도 반응함

◯ 비경장(parenteral) 투여경로가 가장 면역원성이 높으나 국소 투여도 면역원성이 있을 수 있 으며, 감작과 반응을 유발할 수 있음(주로 국소 염증)

B. 사람관련 위험인자

◯ 여성 > 남성 (65-70% vs. 30-35%)

◯ 성인 > 소아

◯ 아토피 환자가 더 잘 발생하지는 않으나 반응은 더 중증일 수 있음(논란적임).

◯ 약물알레르기 반응의 기왕력

◯ 가족력, 특정 HLA haplotypes

◯ 특정 대사효소 cytochrome P450 enzymes, N-acetyl-transferases, glutathione-S-transferases의 유전적 변이

◯ Systemic lupus erythematosus 환자: 주로 b-lactams, sulfonamides erythromycin.

◯ AIDS 환자(TMP-SMZ)

◯ β-차단제 사용제: Pseudoallergic reaction 증가

② 항생제 유발 간독성

ⅰ. 간독성의 분류 및 항생제 유발 간독성 개요

◯ 약물에 의한 급성 간부전은 중독성과 특이체질성의 두 부류로 분류되며, 특이체질성은 이에 더해 알레르기성 특이체질과 대사성 특이체질로 나뉨. 약물성 간장애의 경우, 대부분 특이체 질성에 속함.

◯ 약물에 의한 급성 간부전, 즉 약인성 간손상(drug induced liver injury, DILI)에 관한 연 구에서 항생제가 급성 간부전을 초래하는 가장 흔한 약물임을 보여준 바 있음.

◯ 프랑스에서 시행된 인구집단에 기반한 연구에서 DILI의 발생률은 100,000만 명 당 14건, 이 중 25%가 감염치료제(anti-infective agents)와 관련이 있음을 보고하였음.

◯ 일본의 1999년 전국 조사에 의하면 원인 약을 1가지로 확인이 가능하였던 687례(일반용의약품, 건강식품 포함)에서 모든 약물 중 약 22%를 나타냄. 이는 사용빈도를 반영한 것이며, 자주 일어나는 약물로는 비율에 따라 piperacillin Na, cefotiam, cefaclor, minocycline, cefazoline, ampicillin, ceftazole, fosphomycin, clarithromycin, amoxicillin, sulbactam/ampicillin, imipenem/cillastatin, cefteram, cefpodoxime, flomoxef 등을 확인하였음. 임상에서는 간염형이 51.3%, 혼합형이 32.9%, 담즙 정체형이 15.3%, 전격성 간염이 0.6%이었음.

③ 항생제 유발 신독성(신장손상)

ⅰ 항생제에 의한 신장손상 개요

◯ 체내에 들어간 항균제는 주로 신장을 통해 요 중에 배출이 되거나 담즙, 대변에 배설되는데, 대부분의 항균제가 신장에서 배설됨에 따라 몸의 다른 부분보다 신장에 더 모이게 되어, 신장 에 대해 해를 끼칠 수 있음. 이 경우, 화학요법제의 목적이 세포주기를 억제하는 것이기 때문 에 신장 실질을 포함하여 정상 세포가 영향을 받을 수 있음.

◯ 의약품에 의한 급성 신부전은 신전성, 신성, 신후성으로 나눌 수 있으나, 항균제의 경우 대부 분 신성임. 또한 알레르기성, 중독성으로도 나눌 수 있음. 알레르기성은 예측이 어려움.

◯ 신장은 상당량의 심박출량을 받아들이기 때문에 약물이나 이의 대사체에 노출되고, 일부 이들 약물과 대사체는 사구체를 통과할 수 있는 전하와 크기를 가지고 있을 수 있고, 신세뇨관 상피 세포에 도달할 수 있게 됨.

◯ 자각 증상의 경우 초기에는 깨닫기 어려우며, 요량도 별로 변경되지 않는다(비결핍성 신부전). 세뇨관 장애 정도가 심할 경우 요량이 감소하며, 두통, 오심, 구토, 식욕부진, 권태감 등의 요 독증 증상이 출현함.

◯ 흔치않게 세뇨관 장애에 의한 다뇨가 나타나며, 요중의 전해질 상실에 의한 전해질 이상, 아미 노산 소변 등을 나타낼 수 있다. 또한 중독성 없이 알레르기성 기전에 의해 발병하였을 경우 발열, 발진, 관절통 등의 증상이 나타남.

◯ 타각증상의 경우 요량 감소, 핍뇨(400ml/일 이하), (비결핍성도 많음), 무뇨(1일 요량 100mL이 하), 고칼륨혈증, 대사성 산증, 체액과다(폐수종, 흉수, 복수, 부종, 순환기증상, 소화기증상(오 심, 구토, 식욕부진, 소화관 출혈), 신경증상(의식장애 및 경련), 혈뇨, 체중변동 등이 관찰됨.

④ 항생제 유발 혈액학적 독성

ⅰ. 항생제 유발 혈액학적 독성 개요

◯ 약물은 다양한 형태의 혈액세포(적혈구, 백혈구, 혈소판)의 세포 발달 과정 중 다양한 단계에서 영향을 미칠 수 있으며, 흔한 약물유발 혈액학적 질병에는 재생불량성 빈혈, 무과립구증, 거대 적아구성 빈혈, 용혈성 빈혈, 혈소판감소증이 포함됨.

◯ 약물이 골수에 작용하는 영향은 다양하고, 골수세포에 대한 영향으로 말초의 전체 혈구감소증이 나타나는 것은 재생불량성 빈혈(aplastic anemia) 또는 단일세포 범혈구감소증(single cell pancytopenia)로 부르며, 손상은 특정 세포주에 의한 것임. 세포주 생성의 어떠한 지점에 영 향을 미쳤는지에 따라서 잠재적인 혈액질환의 범위는 다양함.

◯ 백혈구 수 단독에만 영향을 미치면 약물유발 무과립구증이며, 적혈구에만 영향을 미치면 면역 용혈성 빈혈, 산화 용혈성 빈혈 또는 거대적아구성 빈혈이 되며, 혈소판에만 영향을 미치면 혈 소판감소증이 나타남

재생불량성 빈혈 유발 원인 항생제

◯ Chloramphenicol

◯ Trimethoprim-Sulfamethoxazole (TMP-SMZ)

◯ Sulphonamides

ⅲ. 약물유발 무과립구증(drug induced agranulocytosis)

A. 진단 기준 및 인과성 평가

◯ 기준: Neutrophil count <0.5 x 109 /L ± 발열 및 감염의 징후 존재

◯ 약물유발의 가능성 확인:  약물에 대한 노출 중 또는 7일 이내에 발현 시작, 중단 후 1개월 이내 1.5 x 109 /L 이상으 로 회복  재노출 시 재발  제외기준: 선천적 호중구감소증, 면역 매개 호중구감소증, 최근의 감염(특히 바이러스 감 염), 최근 항암화학요법 및 방산선치료 또는 면역요법, 기저 혈액학적 질병 존재 B. 무과립구증 유발 항생제

◯ Trimethoprim-sulfametoxazole (TMP-SMZ)의 발생률이 높은 것으로 알려져 있음 ◯ 한 단일기관 코호트 연구에서 무과립구증의 가장 흔한 원인약물이 항생제(49.3%)이었으며, 그리 고 항바이러스제(11.8%)가 있었으며, 항생제 중에서는 특히 베타락탐계 항생제와 TMP-SMZ에 서 발생률이 높았음.

◯ 약물유발 무과립구증/호중금감소증이 보고된 원인 항균제  항바이러스제:　Abacavir, acyclovir, ganciclovir,　flucytosine, zidovudine  항균제:　cephalosporins, chloramphenicol, ciprofloxacin, clindamycin, dapsone, fusidic acid, gentamicin, lincomycin, linezolid, macrolids, metronidazole, minocycline, nitrofurantoin, norfloxacin, penicillins, streptomycin, tetracycline, trimethoprim-sulfametoxazole, vancomycin  항결핵제: ethambutol, isoniazid, rifampicin  항진균제: terbinafine, tinidazole

ⅴ. 약물유발 용혈성 빈혈

A. 발생기전 및 진단 기준

◯ 발생기전  hapten형: 적혈구에 결합하기 쉬운 의약품의 경우 의약품+적혈구에 대해 항체가 생산되 어, 주로 비장에서 파괴됨. 페니실린, 세파로스포린, 테트라사이클린 등의 보고가 있음. 대 량 투여에 의해 발생할 수 있으며, 투여 후 7~10일 후에 발병, 의약품 중지 후 수일~2주 간 정도로 소실.  면역 복합체형: 의약품에 대해 항체가 생기고, 의약품+항체가 적혈구에 결합한 후 이에 더 해 보체가 결합하여 용혈. 혈관내 용혈이 일어나 심한 증상이 발현. 테이코플라닌, 리팜피 신 등에 의한 보고가 있음.  자가 항체형: 의약품에 의해 적혈구에 대한 자가 항체가 생산되어 용혈이 나타남. 레보플록 사신, 플로오로퀴놀론 등에서 수혈이 필요한 심각한 용혈이 보고됨. 자가항체 발생 기전은 적혈구 막에 장애를 나타내고 막에 대한 자가항체가 나타나거나 의약품이 suppressor T세 포 기능을 억제하는 등 추측이 되나 명백하지 않음.

◯ 진단:　용혈성 빈혈이 있음을 검사를 통해 인지하고, 그 원인이 다양한 용혈성 빈혈의 원인 가 운데 유전성인지 후천성인지, 적혈구 자체의 문제인지 적혈구 외적인 문제인지를 구분 후 직 접 항글로불린 검사를 시행하여 용혈성 빈혈이 면역성인지 비면역성인지를 확인해야 함. 그리 고 환자의 약제 투약력 및 임상적 경과를 바탕으로 의심되는 원인 약제를 확증하는 혈청학적 검사를 시행할지 결정하는 등 진단 자체가 복잡함 B. 용혈성 빈혈 유발 항생제

◯ 발생빈도는 백만 명당 1명 정도이나 실제 발생률은 이보다 더 높을 것으로 예상

◯ 국내에서 보고된 약제유발 면역용혈성 빈혈: 1999년부터 2017년까지 총 8예 Cephalosporin 계 항생제가 가장 많은 빈도를 차지하여 4예 보고 됨

◯ 약물유발 용혈성 빈혈과 관련이 있는 것으로 알려진 항생제  Rifampin, Rifabutin  Cefotetan, Ceftriaxone, Ceftizoxime, Cefuroxime, Cephalothin  Clavulanate, Tazobactam, Sulbactam  Teicoplanin  Minocycline  Streptomycin  Sulfonamide  Erythromycin  Ketoconazole  Levofloxacin, Ciprofloxacin  Indinavir  Ampicillin, Penicillin G, Piperacillin

ⅵ. 거대적아구성 빈혈

◯ 기전: 엽산과 vitamin B12 (cobalamin)의 결핍 뿐 아니라 대사 결핍에 의해서도 발생하며, 퓨린, 피리미딘, 단백의 합성 변화로 거대적아구성 빈혈을 초래할 수 있음.

◯ 대표적인 거대적아구성 빈혈을 야기시키는 항생제는 TMP-SMZ 임.

◯ 거대적아구성 빈혈을 야기시키는 것으로 알려진 항생제는 하단의 표 참조.