자가면역 염증 pathology 최신논문, 2024년 기준 FDA 승인 생물학적 제제 약물들!!

[문형철]

논문은 MS, T1D, RA, SLE, 쇼그렌을 중심으로 역학·진단·병인을 정리합니다.

• MS: 중추신경계 수초 공격. EBV와의 연관이 특히 강조됩니다.
• T1D: 췌장 베타세포 파괴. 인슐린 등 특정 항원이 비교적 명확.
• RA: 관절 활막 염증. 시트룰린화 단백질 등.
• SLE: 핵항원(dsDNA, Ro/La 등)에 대한 항체 + 면역복합체. HLA-DRB1이 중요.
• 쇼그렌: 침샘·눈물샘 상피 공격. 상피세포와 면역세포가 서로 자극하는 악순환.

공통적으로 유전 소인 + 환경 자극 + 면역 관용 실패가 겹칩니다.

a. 뇌 — 중추신경 (다발성경화증 패턴)

• 아래 빨간 줄: BBB(혈액뇌장벽)
• 활성화 T세포가 부착분자(Adhesion molecule)로 장벽을 통과
• 노란 신경세포의 Myelin(수초)을 공격
• Microglia(주황), Astrocyte(초록)가 가세
• 빨간 점이 퍼지며 염증

CD4/CD8이 수초 항원을 자기로 오인하고, 소교세포가 불을 키웁니다.

b. 췌장 섬 — 제1형 당뇨 패턴

• 초록 β세포, 노란 δ, 보라 α, 빨간 모세혈관 = Pancreatic islet
• DC가 naive T를 깨워 자가반응 CD4/CD8로
• B세포 → 항체
• 빨간 염증인자가 섬을 때림
• β세포가 파괴되면 인슐린이 끊깁니다

사카구치 실험의 insulitis가 이 칸입니다.

c. 관절강 — 류마티스관절염 패턴

• 위아래 노란 뼈 사이 Joint cavity
• 활막에 DC, T, B, 항체, 보체
• Fibroblasts(분홍 가늘고 긴 세포)가 두꺼워짐
• Osteoclast(주황)가 뼈를 녹임
• 호중구·대식세포가 관절액을 채움

사카구치의 polyarthritis에 해당합니다.

d. 사구체 — 신장 (루푸스신염 등)

• 보라 덩어리 여러 개: 사구체 모세혈관 뭉치
• Podocyte(발세포), Mesangial cell, 내피, 벽측 상피
• 면역복합체·보체·세포가 끼어 필터가 막히고 염증
• 가운데 T세포가 앉아 있음

사카구치의 glomerulonephritis입니다.

e. 침샘·눈물샘 상피 — 쇼그렌 패턴

• 분홍 한 줄: Epithelial cell of the salivary or lacrimal gland
• DC → T → B → 항체
• 상피세포가 Apoptosis
• 샘이 마르면 입·눈이 건조해집니다

사카구치의 sialoadenitis입니다.
(그림 본문에는 갑상선·위가 따로 칸으로 없지만, 같은 논리로 확장됩니다.)

논문 제목: Evolving understanding of autoimmune mechanisms and new therapeutic strategies of autoimmune disorders
Yi Song, Jian Li, Yuzhang Wu. Signal Transduction and Targeted Therapy (Nature 계열), 2024년 10월. 오픈액세스 리뷰.

한 줄로 말하면,

**“면역계가 자기 몸을 공격하는 이유(관용 붕괴)를 최신 지식으로 정리하고,

전신 면역을 억누르지 않고 원인 항원만 참아주게 만드는

새로운 치료(항원 특이적 관용 유도)를 정리한 논문”**입니다.

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1. 자가면역이 뭔가요? (쉽게)

면역세포(특히 T세포·B세포)가

**자기 몸의 성분(자가항원)**을 적으로 오인해 조직을 파괴하는 상태입니다.

다발성 경화증(MS),

1형 당뇨(T1D),

류마티스관절염(RA),

전신홍반루푸스(SLE),

쇼그렌증후군 등이 대표입니다.

약 150종류가 알려져 있고,

인구의 3~10% 정도가 영향을 받습니다.

여성에게 더 많고, 최근 발생이 늘고 있습니다.

정상 면역은 ‘관용(tolerance)’을 유지합니다.

• 중추 관용: 흉선에서 자기 항원을 강하게 인식하는 T세포를 미리 제거(음성 선택).
• 말초 관용: 살아남은 자가반응 세포를 죽게 하거나(클론 삭제), 반응을 멈추게 하거나(아네르기), 조절 T세포(Treg)로 바꿉니다.

이 관용이 깨지면 병이 생깁니다.

말초 관용에 관한 논문

이 논문은
조절 T세포(Treg)의 존재를 처음으로 명확히 보여준 고전입니다.

1995년 사카구치 시몬(Shimon Sakaguchi) 그룹이 Journal of Immunology에 발표했고,
현재까지 1만 회 이상 인용된 면역학의 이정표입니다.

쉽게 말하면:
우리 몸에는 자기 조직을 공격하지 않도록 브레이크를 거는 T세포가 따로 있다.
그 브레이크가 바로 CD25를 표면에 가진 CD4 T세포다.

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면역계는
외부 침입자(세균, 바이러스)는 공격해야 하지만,
자기 장기(갑상선, 위, 췌장, 난소 등)는 건드리면 안 됩니다.
이것을 **자기관용(self-tolerance)**이라고 합니다.

당시에는
“억제 T세포(suppressor T cell)”라는 개념이 있었으나,
세포를 정확히 골라낼 표지가 없어서 연구가 거의 멈춘 상태였습니다.
사카구치는 **IL-2 수용체 α사슬(CD25)**을 그 표지로 잡았습니다.

정상 마우스에서:

• CD4 T세포 중 약 **10%**가 CD25+
• CD8 T세포 중에서는 1% 미만만 CD25+

이 CD4+CD25+ 세포가 “이미 활성화된 것처럼 보이는” 억제 세포라는 가설을 세웠습니다.

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핵심 실험 (아주 직관적)

1. CD25+ 세포를 빼서 넣으면 병이 생긴다
   • 정상 마우스(BALB/c)의 림프절·비장에서 CD4 T세포를 모은 뒤, 항체와 보체로 CD25+ 세포만 제거.
   • 이 “CD25가 빠진 CD4 T세포”만 흉선이 없는 누드마우스(nu/nu)에 주입.
   • 결과: 거의 모든 마우스에서 여러 자가면역병이 동시에 발생.
     • 갑상선염, 위염, 췌장염(인슐린염), 침샘염, 부신염, 난소염, 사구체신염, 다발성 관절염
     • 일부는 GVHD처럼 여위는 병까지.
2. 빠진 세포를 다시 넣어주면 병이 안 생긴다
   • CD4+CD25+ 세포를 일정 기간 안에, 용량에 비례해서 같이 넣으면 자가면역이 막힘.
   • 며칠 늦게 넣거나, CD8 세포를 넣으면 효과가 크게 떨어짐.
3. 자기항원뿐 아니라 외부항원에도 영향을 준다
   • CD25- 세포만 넣은 마우스에 다른 계통 피부 이식이나 이종 단백질을 주면, 면역반응이 더 세게 일어남.
   • CD25+ 세포를 다시 넣으면 반응이 정상 수준으로 돌아옴.

즉, 이 세포들은 자기항원과 비자기항원 모두에 대해 항원 비특이적으로 면역반응을 낮춰 주는 “일반 억제자” 역할을 합니다. 주로 T세포가 막 활성화되는 단계에서 작용하는 것으로 해석했습니다.

하나의 억제 기전(CD4+CD25+ T세포)이 무너지면,
여러 종류의 자가면역병이 한꺼번에 생길 수 있다.
이 세포를 없애면 외부항원에 대한 반응도 강해진다.

이것이 바로
나중에 **자연발생 조절 T세포(nTreg, Foxp3+CD25+CD4+ T세포)**로 불리는
세포의 기능적 발견입니다.

Foxp3가 발견되기 전이어서
당시에는 CD25로만 정의했습니다.

흉선은 T세포에게
“자기 몸을 공격하면 안 된다”는 교육을 시키는 학교입니다.

교육 방식은 크게 두 가지입니다.

1. 클론 제거(clonal deletion) — 자기항원에 너무 세게 반응하는 T세포는 죽인다.
2. 조절 T세포 선택 — 일부를 Treg로 키운다.

2005년 시점에서는 클론 제거가 주된 기전으로 정리되었고, Treg 선택도 중요해지고 있다고 강조합니다.

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핵심 내용 (쉽게)

1. 클론 제거는 언제, 어디서 일어나는가
실험 모델마다 결과가 달랐습니다. 리뷰는 “가장 생리적인 모델”을 정리합니다.

• 많은 경우, 이중양성(DP, CD4+CD8+)에서 단일양성(SP)으로 넘어가는 단계에서 제거가 일어난다.
• 장소는 주로 **수질(medulla)**입니다.
  피질에서 양성 선택(자기 MHC를 약하게 인식하는 세포만 살림)을 받은 뒤, 수질에서 “너무 세게 자기를 인식하면 죽음”을 당합니다.

2. 수질이 특별한 이유

• 흉선 수지상세포(DC)가 대부분 수질에 있다.
• **수질 상피세포(mTEC)**가 정상적으로는 간·췌장·갑상선 같은 말초 장기에만 있어야 할 항원을 흉선 안에서 만든다.
  이것을 “조직특이항원의 이소성 발현”이라고 합니다.
• 그래서 T세포는 아직 몸 밖으로 나가기 전에, 간·췌장·눈 같은 자기항원을 미리 보고 “이건 건드리면 안 된다”고 배웁니다.

3. AIRE가 열쇠

• AIRE(autoimmune regulator) 단백질이 mTEC에서 조직특이 유전자 전사를 켭니다.
• AIRE가 없으면 클론 제거가 제대로 안 되고, 사람에서는 APECED/APS-1 같은 다발성 자가면역이 생깁니다.

4. mTEC이 제대로 자라려면

• REL-B, NIK, TRAF6 같은 NF-κB 경로 분자들이 필요합니다.
• 이들이 없으면
  • 흉선 구조가 흐트러지고
  • 클론 제거가 약해지고
  • CD4+CD25+ Treg와 NKT 생성도 떨어지고
  • 자가면역이 생깁니다.

즉, 중추관용은 “위험한 세포를 죽이는 것”만이 아니라, Treg를 만드는 것과도 연결되어 있습니다

1. 중추관용 (흉선 안)

두 가지가 주된 기전입니다.

• 클론 제거(clonal deletion)
  자기항원에 강하게 반응하는 세포를 죽입니다.
• 클론 전환(clonal diversion)
  죽이지 않고 **조절 T세포(Treg)**로 바꿔 버립니다.
  (사카구치가 말초에서 본 CD4+CD25+ 세포의 상당 부분이 여기서 만들어집니다.)

이 과정이 꽤 효율적이지만, 전부 걸러내지는 못합니다.
일부 자기반응 T세포는 살아남아 말초로 나갑니다.

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2. 말초관용 (흉선 밖)

살아남은 자기반응 T세포가 몸속 자기항원을 다시 만나면:

• 아너지(anergy) — 기능이 꺼져서 반응하지 않음
• 말초 삭제 — 그때 가서 죽음
• (이 리뷰의 맥락에서) Treg에 의한 억제 — 사카구치 논문의 CD25+ 세포가 하는 일

중추가 1차 필터, 말초가 2차 안전망입니다.

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세 논문을 한 표로

                                 Sakaguchi 1995                                            Hogquist 2005                        Xing & Hogquist 2012

초점	말초 CD25+ Treg	흉선 클론 제거·mTEC·AIRE	중추 + 말초를 통합
핵심 기전	CD4+CD25+가 자기/비자기 반응을 억제	DP→SP 이행, 수질, AIRE	제거 + Treg 전환 + 아너지/말초 삭제
실패 시	여러 장기 자가면역	AIRE 결핍 등 다발성 자가면역	자가면역 / 반대로 암에서는 과잉 관용

위쪽: 장소로 보기 왼쪽 노란 칸 — Cortex (피질)
제목: Positive selection, neglect, and clonal deletion

• 연보라 큰 세포: DP (CD4+CD8+ 이중양성 흉선세포)
• 초록 별 모양: cTEC (피질 상피세포) — 양성 선택의 주 무대
• 연한 파란 별: DC (수지상세포)
• 파란 작은 세포: 죽은 세포 (apoptosis)

여기서 일어나는 일:

• cTEC을 약하게 만나면 → 양성 선택, 살아남아 수질로 이동
• 거의 못 만나면 → neglect(방치사)
• 피질 DC 등과 너무 세게 만나면 → 일부 deletion(삭제)

점선 화살표는 DP가 선택을 통과해 오른쪽으로 넘어가는 길입니다.
오른쪽 파란 칸 — Medulla (수질)
제목: Clonal deletion and Treg differentiation

• 빨간 별: mTEC (수질 상피세포) — 조직특이항원(TSA)을 보여주는 세포
• 파란 별: 수질 DC
• 연보라: SP (단일양성, CD4 또는 CD8만 가진 성숙 직전 세포)
• 위쪽 화살표: Treg로 분화
• 아래쪽: 다시 apoptosis (deletion)

수질에서 자기항원을 세게 보면
죽거나(클론 제거), Treg가 됩니다.
Hogquist 2005가 강조한 “수질이 중추관용의 특수 공간”이 이 칸입니다.

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아래쪽: 분자로 보기 왼쪽 아래 — 피질 (cTEC + DC와 DP의 만남)

• DP의 TCR + CD4 또는 CD8이 cTEC의 p-MHC(펩타이드–MHC)를 인식
• cTEC 안 노란 상자: β5t, TSSP, Ctsl
  피질에서 양성 선택용 펩타이드를 만드는 단백분해효소들
• DC 쪽: B7, p-MHC, CD40 — 공동자극·항원제시

피질은 “우리 MHC를 약하게라도 알아보느냐”를 시험합니다.
오른쪽 아래 — 수질 (mTEC + DC와 SP의 만남)

• SP의 TCR + CD4/CD8 + CD28이 DC/mTEC의 B7–p-MHC를 인식
• 추가로 CD40L–CD40, RANKL–RANK, LT–LTβR
  이 신호들이 mTEC을 키우고 유지합니다.
• mTEC 안 노란 상자: β5i, Ctss + TSAs + AIRE
  AIRE가 켜져야 간·췌장·갑상선 같은 **조직특이항원(TSA)**이 흉선 안에 나타납니다.

수질은 “말초 장기의 자기항원을 미리 보여주고, 너무 세게 반응하면 죽이거나 Treg로 돌리는” 곳입니다.

왼쪽: cTEC — 약한 신호 → 분화 (양성 선택)

• 초록 세포: cTEC
• 안에 β5t, TSSP, Ctsl — 양성 선택용 펩타이드를 만드는 효소
• 제시하는 것: low affinity p-MHC (TCR이 약하게 붙잡는 자기 펩타이드–MHC)
• 흉선세포(보라)의 TCR + CD4 또는 CD8이 결합
• 결과: Differentiation-promoting factor → 아래 노란 상자 Differentiation

약한 신호는 “살아라, CD4/CD8으로 자라라”입니다.
방치사도, 삭제도 아닙니다.

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가운데·오른쪽: DC 또는 mTEC — 강한 신호 → 죽음

• 파란 세포: DC / 빨간 세포: mTEC
• 안에 β5i, Ctsl(또는 Ctss) — 음성 선택·수질용 펩타이드 효소
• 제시: high affinity p-MHC + B7 (공동자극)
• 흉선세포 쪽: TCR + CD28
• 세포 안에 Nur77, Bim이 켜짐 → 노란 상자 Apoptosis

강한 자기인식 + B7–CD28이 겹치면
Nur77·Bim이 올라가고 세포가 자살합니다.
이것이 클론 제거입니다.

DC와 mTEC 둘 다 이 강한 제시를 할 수 있어서 그림에 “or”로 나란히 있습니다.

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아래쪽: 죽음을 가로채 Treg로

강한 신호를 받은 세포 한가운데에서
TGF-β와 IL-2가 떨어집니다.

이 사이토카인이 있으면:

• 아폽토시스로 가지 않고
• Foxp3가 켜지고
• 아래 보라 세포처럼 Treg가 됩니다.

캡션 그대로입니다.
높은 친화도 TCR을 가진 세포(Figure 1의 노란 영역)는 원래 죽어야 하지만, TGF-β·IL-2가 있으면 삭제에서 구출되어 조절 T세포가 됩니다.

왼쪽: Active DC — 정상 면역 (비교용)

• 파란 별: 활성화된 DC
• T세포에 B7–CD28 + IL-2–IL-2R
• T세포 안: mTOR 켜짐 → 노란 상자 Proliferation
• 화살표 위: Effector or memory

감염·백신처럼 “진짜 위험”이 있을 때입니다.
공동자극과 IL-2가 있으면 mTOR가 돌고, T세포가 늘고 효과세포·기억이 됩니다.
가운데로 가는 화살표에 Inhibit mTOR가 적혀 있습니다.
이 경로를 끊으면 증식이 아니라 아너지로 갑니다.

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가운데 둘: Anergy (기능 꺼짐) 왼쪽 가운데 (mTOR 억제로 아너지)

• 같은 T세포인데 mTOR가 막히면
• Egr2, Cblb, Ctla4, Dgkz, Pdcd1이 켜짐
• 노란 상자 Anergy

이 유전자들이 아너지의 표지·실행 분자입니다.

• CTLA-4, PD-1(Pdcd1): 억제 수용체
• Cbl-b, Egr2, DGKζ: TCR 신호를 약하게 만듦

오른쪽 가운데: Tolerogenic DC

• DC가 활성화형이 아니라 관용형
• B7가 약하거나 억제 쪽으로 치우침
• 역시 같은 아너지 유전자들이 켜지고 Anergy

공동자극이 부족하거나 억제 신호가 우세하면, 자기항원을 봐도 T세포가 “반응하지 않는 상태”로 고정됩니다.

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오른쪽: Lymph node stroma — 말초 삭제

• 청록 기질세포: 림프절 기질세포(LNSC)
• 표면에 TSA(조직특이항원) + p-MHC + PD-L1
• T세포 TCR이 TSA를 인식, PD-1과 PD-L1이 만남(그림에 ?는 당시 세부 기전이 완전히 확정되지 않았다는 뜻)
• 노란 상자 Apoptosis

흉선 mTEC처럼, 림프절 기질세포도 말초 장기 항원(TSA)을 보여 줍니다.
자기반응 미접촉(naive) T세포가 여기서 자기항원을 보면 삭제될 수 있습니다.
중추의 클론 제거가 말초에도 한 겹 더 있는 셈입니다.

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2. 왜 관용이 깨질까? (원인 3가지)

유전

• HLA(조직적합성 유전자) 변이가 가장 중요합니다.
• PTPN22 등 다른 유전자, 보체·핵산분해효소 관련 단유전자 변이, 후성유전(에피제네틱)도 관여합니다.
• X염색체·호르몬 때문에 여성이 더 잘 걸립니다.

환경 유발

• 분자 모방: 바이러스·세균 단백질이 자기 단백질과 비슷해서 T세포가 헷갈림 (EBV가 MS, SLE, RA와 관련).
• 장내·구강 미생물 불균형, 흡연, 식이, 중금속·실리카 노출 등.

면역세포의 실제 공격

• CD8 T세포: 직접 세포를 죽임.
• CD4 T세포: 염증 사이토카인을 뿌리고 B세포를 도움.
• B세포 → 형질세포 → 자가항체 분비 → 보체 활성화, 면역복합체 침착(특히 SLE 신장).

그림 1은 이 과정을 한눈에 보여줍니다.

흉선 선택 실패 + 외부 자극 → 자가반응 T/B세포 활성화 → 조직 파괴.

1. 왼쪽 위: 출발

• Bone marrow: 골수에서 Pro-T cell이 만들어집니다.
• 화살표가 Thymus(흉선)로 들어갑니다.

T세포는 골수에서 태어나 흉선에서 “교육”을 받습니다.

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2. 오른쪽 위 큰 상자: 흉선 교육 (Cortex → Medulla → Periphery)

가로로 세 구역입니다.

Cortex (피질)
이중음성(CD4−CD8−) 세포가 상피세포를 만납니다.

• MHC를 거의 못 알아보면 → Death by neglect (방치사)
• 자기 MHC를 적당하게 보면 → Positive selection
  → 위로 CD8+, 아래로 CD4+로 갈라짐
• 자기항원에 너무 세게 반응하면 → Negative selection (클론 제거, 죽은 세포로 그려짐)

Xing Fig 1의 왼쪽·가운데, Fig 2의 노란 칸과 같습니다.

Medulla (수질)
양성 선택을 통과한 CD8+/CD4+가 수질에서 한 번 더 시험받습니다.

• 또 Negative selection → 자기반응 세포 제거
• 일부는 Regulatory T cell로 빠짐 (맨 아래 분홍)

Xing Fig 2·3의 수질, AIRE·mTEC, TGF-β/IL-2 → Foxp3 Treg 경로입니다.

Periphery (말초)
살아남은 세포가 몸으로 나갑니다.

• Normal CD8+ T cell
• Normal CD4+ T cell
• Regulatory T cell
• 그리고 문제가 되는 Auto-reactive T cell (갈색)

중추관용이 완벽하지 않아서, 자기반응 T세포 일부가 빠져나갑니다.
Xing 논문이 “중추는 효율적이지만 전부 막지 못한다”고 한 바로 그 지점입니다.

오른쪽에서 검은 선이 아래로 이어집니다.

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3. 가운데: 왜 자기반응 T세포가 살아남고, 어떻게 “트리거”를 받는가

오른쪽에서 내려온 자가반응 T세포가 세 가지 이유로 자기와 비자기를 헷갈립니다.

Molecular mimicry (분자 모방)
미생물 항원(파란 방울)과 자기항원(빨간 점)이 비슷해서, 같은 TCR이 둘 다 인식합니다.

Dual TCRs
한 세포가 TCR을 두 개 가집니다.
하나는 비자기, 하나는 자기를 봅니다.
Xing Fig 1 점선(“두 번째 TCR로 삭제에서 구출”)과 맞닿습니다.

Chimeric TCR
재조합이 꼬여 자기와 비자기를 함께 보는 수용체가 생깁니다.

그래서 왼쪽처럼 **autoantigen(빨강)**과 **non-autoantigen(파랑)**을 동시에 붙잡는 세포가 됩니다.

그 아래 Trigger antigen 상자:

• 사람 몸에 Virus / Bacteria가 침입
• 조직이 Necroptosis(괴사성 죽음)로 무너지며
  미생물 항원 + 자기항원이 한꺼번에 쏟아짐
• 이것이 Trigger antigen(초록 점)

감염·조직 손상이 “잠자던 자기반응 T세포”를 깨우는 스위치입니다.
Xing Fig 4의 Active DC(B7, IL-2, mTOR → 증식)가 켜지는 상황입니다.

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4. 아래: 깨어난 뒤 몸을 공격하는 두 갈래

위 갈래 — CD8
주황 DC가 자가반응 CD8+ T세포를 활성화
→ Active autoreactive CD8+ T cell
→ 사람 몸을 직접 Attack (세포독성)

아래 갈래 — CD4 + B세포 + 선천면역
주황 DC가 자가반응 CD4+ T세포를 활성화
→ Active autoreactive CD4+ T cell

여기서 두 가지가 동시에 일어납니다.

1. B세포 도움
   CD4가 B세포를 도와 → Plasma cell → 자가항체(Y자)가 몸을 Attack
2. 사이토카인 폭풍
   CD4가 IL-17, IL-1, IFN-γ, TNF, BAFF 등을 분비
   → 대식세포, NK세포, 호중구를 Recruit
   → 이 선천면역 세포들이 다시 사이토카인을 내며 몸을 Attack

사카구치 실험에서 CD25+ Treg를 빼면 갑상선·위·췌장·관절 등이 동시에 공격받은 이유가 이 아래 네트워크입니다.
브레이크(Treg)가 없으면 CD4가 B세포와 선천면역까지 끌어들이기 때문입니다.

이 그림은 T세포 막 위의 스위치들이 세포질을 거쳐 핵의 ‘염증 켜기 / 면역 끄기’를 어떻게 결정하는가를 그린 신호 지도입니다.

앞에서 본 Xing Figure 4와 바로 연결됩니다.

• 왼쪽 CD28 + TCR → mTOR → 증식·효과세포
• 오른쪽 CTLA-4, PD-1 → 아너지·억제

이 그림은 그 스위치를 분자 이름까지 풀어 놓은 것입니다.

위에서 아래로: 막 → 세포질 → 핵

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막 위 6개 수용체 (왼쪽 → 오른쪽)

수용체역할 (쉽게)

OX40	보조 가속기. 이미 활성화된 T세포를 더 오래, 더 세게 살림
CD40	(이 그림은 T세포 쪽에 CD40이 그려져 있음) 공동자극·염증 NF-κB를 올림. 보통은 APC의 CD40이 T세포 CD40L과 만남
TCR + CD3	메인 스위치. 항원–MHC를 인식
CD28	2번 페달(공동자극). B7과 결합 → “진짜로 켜라”
CTLA-4	CD28과 같은 B7을 뺏는 브레이크. 아너지·억제
PD-1	또 다른 브레이크. PD-L1과 결합해 신호를 깎음

Xing Fig 4에서 Active DC는 B7–CD28, 아너지·기질세포는 CTLA-4 / PD-1이었습니다.

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가운데: TCR·CD28이 켜는 ‘염증 활성화’ 경로

TCR이 항원을 보면 ZAP70이 붙고, LAT, PLC-γ1이 작동합니다.

여기서 세 갈래가 나갑니다.

1. RAS → RAF1 → MEK → ERK1/2
   성장·활성화 MAPK
2. DAG / IP3
   • DAG → MEKK1 → p38, JNK
   • IP3 → 칼슘 → CaN(칼시뉴린) → 핵의 NF-AT
   • Bcl10, MALT1도 NF-κB 쪽으로
3. CD28 → PI3K (p85/p110) → PIP3 → PDK1 → PKB/Akt
   • mTOR 켜짐 (Xing Fig 4의 Proliferation)
   • GSK3β, Bad 조절 (생존)
   • IκB를 통해 NF-κB도 도움

OX40·CD40은 TRAF, TAK1, NIK, IKK를 통해 NF-κB와 STAT3/5, Akt를 올립니다.
즉 “TCR만으로는 약하고, OX40/CD40/CD28이 붙어야 핵의 염증 스위치가 충분히 켜진다”는 그림입니다.

빨간 화살표가 핵으로 모입니다.

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오른쪽: CTLA-4·PD-1이 깎는 경로

CTLA-4

• SHP2, SYP, PP2A 같은 인산분해효소를 끌어옴
• ZAP70·PI3K 쪽 신호를 잘라 냄
• PTEN을 통해 PIP3를 줄임 → Akt/mTOR가 약해짐

PD-1

• SHP2, SHP1
• 역시 TCR·CD28 신호를 약화
• 아래쪽에서 BATF를 올림

BATF는 핵에서 Immune regulation signal(면역 조절·억제 신호)로 표시되어 있습니다.
Xing Fig 4의 Pdcd1(PD-1), Ctla4가 아너지 유전자로 나온 이유입니다.

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핵 안: 두 종류의 결과

왼쪽·가운데 연두 원 — Inflammatory activation signal

• STAT3, STAT5
• NF-κB, AP-1, NF-AT, JUN, FOS

이것이 켜지면 IL-2, IL-17, IFN-γ, TNF 같은 염증 유전자가 켜집니다.
이전 큰 그림에서 CD4가 사이토카인을 쏟고 B세포·호중구를 부르던 단계입니다.

오른쪽 파란 BATF — Immune regulation signal

• PD-1 경로에서 온 억제 전사 프로그램
• 효과 기능을 줄이고 탈진·아너지 쪽으로 밈

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3. 대표 질환별로 조금 더

논문은 MS, T1D, RA, SLE, 쇼그렌을 중심으로 역학·진단·병인을 정리합니다.

• MS: 중추신경계 수초 공격. EBV와의 연관이 특히 강조됩니다.
• T1D: 췌장 베타세포 파괴. 인슐린 등 특정 항원이 비교적 명확.
• RA: 관절 활막 염증. 시트룰린화 단백질 등.
• SLE: 핵항원(dsDNA, Ro/La 등)에 대한 항체 + 면역복합체. HLA-DRB1이 중요.
• 쇼그렌: 침샘·눈물샘 상피 공격. 상피세포와 면역세포가 서로 자극하는 악순환.

공통적으로 유전 소인 + 환경 자극 + 면역 관용 실패가 겹칩니다.

a. 뇌 — 중추신경 (다발성경화증 패턴)

• 아래 빨간 줄: BBB(혈액뇌장벽)
• 활성화 T세포가 부착분자(Adhesion molecule)로 장벽을 통과
• 노란 신경세포의 Myelin(수초)을 공격
• Microglia(주황), Astrocyte(초록)가 가세
• 빨간 점이 퍼지며 염증

CD4/CD8이 수초 항원을 자기로 오인하고, 소교세포가 불을 키웁니다.

b. 췌장 섬 — 제1형 당뇨 패턴

• 초록 β세포, 노란 δ, 보라 α, 빨간 모세혈관 = Pancreatic islet
• DC가 naive T를 깨워 자가반응 CD4/CD8로
• B세포 → 항체
• 빨간 염증인자가 섬을 때림
• β세포가 파괴되면 인슐린이 끊깁니다

사카구치 실험의 insulitis가 이 칸입니다.

c. 관절강 — 류마티스관절염 패턴

• 위아래 노란 뼈 사이 Joint cavity
• 활막에 DC, T, B, 항체, 보체
• Fibroblasts(분홍 가늘고 긴 세포)가 두꺼워짐
• Osteoclast(주황)가 뼈를 녹임
• 호중구·대식세포가 관절액을 채움

사카구치의 polyarthritis에 해당합니다.

d. 사구체 — 신장 (루푸스신염 등)

• 보라 덩어리 여러 개: 사구체 모세혈관 뭉치
• Podocyte(발세포), Mesangial cell, 내피, 벽측 상피
• 면역복합체·보체·세포가 끼어 필터가 막히고 염증
• 가운데 T세포가 앉아 있음

사카구치의 glomerulonephritis입니다.

e. 침샘·눈물샘 상피 — 쇼그렌 패턴

• 분홍 한 줄: Epithelial cell of the salivary or lacrimal gland
• DC → T → B → 항체
• 상피세포가 Apoptosis
• 샘이 마르면 입·눈이 건조해집니다

사카구치의 sialoadenitis입니다.
(그림 본문에는 갑상선·위가 따로 칸으로 없지만, 같은 논리로 확장됩니다.)

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4. 기존 치료의 한계와 새로운 방향

현재 승인된 약 대부분은 비특이적 면역억제(스테로이드, 세포독성제, 일부 항체)입니다.
감염, 알레르기, 암 위험이 커집니다.

그래서 논문이 강조하는 방향은 항원 특이적 면역치료입니다.
“전체 면역을 끄지 말고, 문제 되는 자가항원만 ‘이건 적 아니야’라고 다시 가르치자”는 개념입니다.

이미 동물모델에서 효과가 많이 나왔고, 일부는 임상시험 단계입니다.

주요 전략

• 항원 펩타이드 / 변형 펩타이드(APL)
• 내성 유도 수지상세포(tolDC)
• 나노입자 + 자가항원 + 면역조절물질 동시 전달
• mRNA-LNP 백신으로 자가항원을 관용 유도 방식으로 제시 (2021년 이후 자가면역 모델에 적용 시작)
• 간을 타깃으로 하는 AAV 백신 등
• CAR-T (CD19 등 B세포 타깃) — 중증 SLE 등에서 주목
• 조혈모세포이식(HSCT) — 면역을 ‘리셋’하는 방식

논문은 MS·T1D를 중심으로 항원 특이적 치료의 연대표(timeline)도 제시합니다.

a. 이중·다중 특이 항체 (한 분자로 두 표적)

Y자(또는 여러 팔) 항체가 두 가지 결합 부위를 가집니다.
자가면역에서 “B세포 생존 + 염증 사이토카인”을 동시에 겨냥합니다.

약                                                           한쪽                   다른쪽                      노리는 것

Tibulizumab	BAFF	IL-17	B세포 생존 + Th17 염증
AMG 570 (Rozibafusp alfa)	BAFF	ICOSL	B세포 + T–B 협동(ICOS)
22*(20)-(20)	CD22	CD20	B세포 표면 두 표지 (제거)
XmAb5871 (Obexelimab)	FcγRIIb	CD19	B세포에 억제 Fc 수용체를 걸어 침묵
MT-6194	IL-6R	IL-17A	급성기·관절 염증 + Th17
ABT-981 (Lutikizumab)	IL-1α	IL-1β	두 종류의 IL-1

이전 큰 그림에서 CD4가 분비하던 IL-17, BAFF, IL-1과 B세포(CD19/CD20/CD22)를
한 방울의 항체로 묶으려는 설계입니다.

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b. siRNA — 목표 mRNA를 잘라 침묵

원 안이 세포 세포질입니다.

1. 아래에 siRNA(짧은 이중가닥 RNA)가 들어옴
2. Ago2가 붙고 RISC 복합체가 됨
3. RISC가 Target sequence와 짝을 이룸
4. 그 mRNA를 자르거나, 트랜스포존을 끔
5. 핵(파란 큰 원)에서 나온 해로운 단백질 설계도가 번역되지 않음

항체는 이미 나온 단백질을 막습니다.
siRNA는 단백질이 만들어지기 전 mRNA를 없앱니다.
BAFF, IL-17, CD40, B세포 생존 유전자 등을 겨냥할 수 있는 플랫폼입니다.

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c. 조혈모세포이식형 면역 재설정 (심한 난치 자가면역)

사람을 왼쪽에서 오른쪽으로 색이 바뀌며 진행합니다.

1. Preparation (파랑) — 준비
2. Mobilization (day 0) (빨강) — 골수 줄기세포를 피로 꺼냄
   • 노란 Cyclophosphamide, 초록 G-CSF로 자극
   • 주황 점 HSCs를 채집(Collection)
3. Immunoablative conditioning (day 19) (회색) — 기존 면역을 강하게 지움
   • 보라 Fludarabine
   • 파랑 ATG 또는 anti-CD52(T·면역세포 제거)
   • 번개 표시 Attack: 자기반응 T/B 클론을 줄임
4. Infusion (day 30) — 모아 둔 HSC를 다시 주입
5. Hospital observation (1–3주) (주황) — 입원 관찰, 호중구 회복 감시

흉선·말초에서 잘못 교육된 레퍼토리를
약으로만 조이는 것이 아니라 운영체제를 포맷하고 다시 깔는 방법입니다.
중추관용(흉선 선택)과 말초 Treg가 새로 구성되기를 기대합니다.
위험(감염, 호중구 감소)이 커서 아주 심한 경우에 쓰입니다.

1층 (1960–1993): “자기 단백질을 주면 병이 줄어든다”

연도내용 (쉽게)

1960	뇌염을 일으키는 단백질을 주니 EAE가 오히려 억제됨
1969	그 단백질을 화학적으로 바꿔(디아조화)도 억제
1972	변형 자기 펩타이드로 EAE 억제
1978	자기항원 + FIA(오래된 면역증강제) 조합
1980	비장세포에 자기항원을 실어 운반
1981	APL(아미노산 하나 바꾼 펩타이드)이 마우스를 EAE에서 보호
1982	자기항원 + 햅텐
1988	경구 자기항원으로 EAE 억제 (경구관용)
1991	pMHC(펩타이드–MHC) 자체로 EAE 치료
1993	자기항원을 흡입해도 억제

아이디어의 출발:
감염처럼 세게 주면 병이 나고, **약하게·다른 경로(입·코·변형 펩타이드)**로 주면 관용이 생긴다.

Xing Fig 4의 관용형 DC·아너지와 같은 방향입니다.

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2층 (1998–2017): 전달체를 붙이기 시작

시간이 오른쪽(1998)에서 왼쪽(2017)으로 흐릅니다.

• 1998 올리고머·선형 자기항원
• 2000 자기항원을 코딩한 DNA 백신
• 2008 수지상 덴드리머에 MAP(다중항원펩타이드) 탑재
• 2009 유산균 Lactococcus lactis가 자기항원을 실어 크론 모델 치료
• 2010 나노입자–pMHC로 에피토프 확산(공격 항원이 넓어지는 것)을 억제
• 2012 알긴산–키토산–PLGA 펩타이드 젤 백신
• 2013 적혈구에 항원을 실어 T1D
• 2015 나노입자 펩타이드가 LSEC(간 사인소 내피, 관용형 제시세포)를 겨냥해 EAE
• 2016 금나노입자–ITE–펩타이드, 마이크로니들로 T1D 펩타이드 전달
• 2017 mRNA로 여러 에피토프를 넣은 DC, pMHC mRNA로 고친 CART

핵심 변화:
항원만 주사하는 단계에서
어디에 실어, 어느 세포(DC, LSEC, 적혈구)에게 보여 주나로 넘어갑니다.
관용형 DC(Xing Fig 4)를 일부러 만드는 기술입니다.

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3층 (2018–2023): mRNA·나노입자·다중 에피토프

• 2018 HB 폴리머에 자기항원 (EAE)
• 2019 다중 에피토프 DNA 백신 (T1D)
• 2020 **세포외소포(EV)**로 자기항원 운반 (EAE)
• 2021 mRNA–지질입자(LPX)가 DC를 겨냥 (EAE)
• 2022 이중 펩타이드 나노입자가 이미 진행된 EAE를 되돌림
• 2023 AbaLDPN–MOG, MMPt 융합단백질 (EAE)

최근 키워드:
mRNA, 나노입자, EV, 여러 에피토프를 한 번에, 그리고 “예방”이 아니라 이미 아픈 모델도 되돌리기.

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5. 임상적으로 기억할 점

• 기존 광범위 억제제는 증상 조절에는 쓰이지만, 근본적 관용 회복은 어렵습니다.
• 앞으로의 치료는 “염증 억제 → 병적 기억세포 제거 → 관용 유지 + 조직 회복” 순서로 가는 경향이 있습니다.
• 나노물질·mRNA 기술은 항원을 원하는 세포(수지상세포 등)에 정확히 전달하면서 부작용을 줄일 수 있는 도구로 주목받습니다.

이 논문은

“자가면역 = 면역이 너무 세다”가 아니라

**“관용이 무너진 상태”**로 보고,

그 관용을 다시 세우는 쪽으로 패러다임이 바뀌고 있음을 잘 정리한 2024년 리뷰입니다.

오른쪽 위부터 시계 방향으로 (포장 종류)

Whole antigen / peptides / APL (빨강)
단백질 전체, 짧은 펩타이드, 또는 아미노산 하나 바꾼 APL.
1960–80년대의 출발점. 흡입·경구와도 연결됩니다.

Peptides–Lactococcus lactis (주황)
유산균이 펩타이드를 장에서 내놓음.
경구(갈색) 관용. 2009년 크론 모델이 여기입니다.

Peptides–Microneedles (노랑)
미세침으로 피부에 펩타이드.
경피. T1D 펩타이드 전달(2016)이 이 칸입니다.

Peptides–HB Polymers (초록)
고분자(HB 폴리머)에 펩타이드를 붙임. 2018 EAE.

Peptides–MHC–NP (초록)
펩타이드–MHC를 나노입자에 올림.
1991 pMHC, 2010 NP-pMHC의 발전형.
자기반응 T세포만 선택적으로 아너지/삭제·Treg로 유도하려는 설계입니다.

Peptides–NP–Immunosuppressive Drugs (초록)
나노입자에 펩타이드 + 면역억제 약을 같이 실음.
항원은 “이게 자기다”, 약은 “지금은 켜지 마라”를 동시에.

Peptides–Immunosuppressive factor Colloidal Gel Vaccine (연두)
젤 백신 + 억제 인자. 2012 알긴산–키토산–PLGA 젤의 연장입니다.

Peptides–Extracellular Vesicles (하늘)
세포외소포(EV)에 펩타이드. 2020 EAE.

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왼쪽: 세포를 고치거나 옮겨 심기

Engineered CAR-T / tol DCs / other cells (파랑)

• 관용형 DC
• CAR-T를 pMHC·항원 쪽으로 개조
  2017 타임라인의 “DC mRNA, CART + pMHC mRNA”입니다.

Tolerogenic cells adoptive transfer (파랑)
밖에서 관용형 세포를 키워 다시 주입.
주사 경로.

Peptides–DNA Vaccine (보라)
DNA가 몸 안에서 펩타이드를 만들게 함.
1998–2000, 2019 다중 에피토프 DNA.

Peptides–mRNA–LNP / DCs (보라)
mRNA를 지질나노입자(LNP)에 넣거나 DC에 넣음.
2021 mRNA–LPX → DC. 코로나 mRNA 백신과 같은 포장, 목적은 반대로 관용.

왼쪽: 세포 두 개가 만나는 장면

• 위 주황: Autoreactive T cell (자기반응 T세포)
• 아래 청록: DC
• 접점: DC의 MHC II + B7, T세포의 TCR + CD28
• MHC 홈에 끼워진 막대가 APL
• 파란 화살표: tolerance induction (관용 유도)

보통 자기 펩타이드가 여기 들어가면 TCR이 세게 맞물려 활성화됩니다.
APL은 비슷한 펩타이드인데 아미노산 몇 개를 바꿔 맞물림을 일부러 어긋나게 합니다.

B7–CD28은 그대로일 수 있어도, TCR 신호가 “애매하게” 들어가면
Xing Figure 3·4처럼 완전한 활성화(mTOR·효과세포) 대신
아너지·Treg 쪽으로 기울 수 있습니다.

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오른쪽: MHC II 홈을 확대한 것

• 아래 주황 그릇: MHC II
• 위 보라 손: TCR
• 검은 가로선: 펩타이드 뼈대
• 노란 점: 바꾼 아미노산 (Altered amino acid)
• 빨간 점: 원래 자기 펩타이드의 아미노산 (Natural amino acid)

MHC 홈 안쪽(노란 점 여러 개)은 MHC에 붙잡는 자리,
위로 솟은 빨간 점 세 개는 TCR이 주로 만지는 자리로 그리기 쉽습니다.
실제 APL은

• MHC에 잘 앉게는 유지하고
• TCR이 만지는 잔기를 하나–몇 개만 교체하는 경우가 많습니다.

그래서 이름은 “리간드는 MHC에 올라가지만, TCR에는 변형된 리간드”입니다.

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왜 관용이 생기나 (앞에서 본 신호와 연결)

정상 자기 펩타이드
→ TCR 고친화도 → ZAP70 풀가동 → CD28과 합쳐 염증 핵신호

APL
→ TCR은 인식은 하지만 부분 효능 / 길항
→ 신호가 약하거나 질이 다름
→ Nur77·Bim으로 죽거나, 아너지 유전자(Egr2, Cbl-b, CTLA-4, PD-1) 쪽
→ 또는 사이토카인 환경에 따라 Treg

타임라인이 1960년대 “자기 단백질을 주면 병이 준다”에서
1981년 APL로 정교해진 이유가 이 한 점 교체입니다.

한 줄:
자기 펩타이드와 거의 같지만

아미노산이 바뀐 조각(APL)을 DC의 MHC II에 올려,

자가반응 TCR을 세게 켜지 않고 관용 쪽으로 기울게 한다.

분홍 관: HEV (고내피세정맥)
여기를 통해 T세포가 림프절로 들어옵니다.

HEV 옆에 pMHC-NP(보라 공에 막대)가
이미 살짝 켜진 Pre-activated autoreactive T cells(연보라)의 TCR에 붙습니다.

이 세포가 IL-10, IFN-γ를 내며 Memory TR1(진한 분홍)으로 바뀝니다.

TR1은 Foxp3+ 자연 Treg와 다른, IL-10을 많이 내는 유도 조절 T세포입니다.
사카구치의 CD25+ Treg와 “브레이크” 역할은 같고, 만드는 경로가 다릅니다.

파란 화살표 Amplification & Migration:
TR1이 늘고, 림프절 다른 구역·다른 세포에게로 이동합니다.

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가운데: 브레이크가 DC와 병원성 T를 누르는 곳

• 초록: Myeloid DC
• 주황 별: 일반 DC
• 갈색: Naive pathogenic T cell
• 그 옆 분홍: TR1이 DC와 만남
• 주황-노랑: Activated pathogenic T cell (켜지려던 나쁜 T)

빨간 억제선이 핵심입니다.

TR1과 Regulatory B cell(연두-분홍)이
IL-10, TGF-β를 뿌려

• myeloid DC를 누르고
• 일반 DC를 누르고
• 병원성 T가 완전히 켜지는 것을 막음

Xing Figure 4의 “관용형 DC + 아너지”가
IL-10/TGF-β라는 사이토카인으로 그려진 것입니다.

---

오른쪽 위: B세포 쪽

TR1이 Cognate B cell(같은 항원을 보는 B, 노랑-초록)을 만납니다.
B세포가 IL-21을 내기도 하지만,
흐름은 Regulatory B cell로 가고,
다시 IL-10을 내보내 DC와 병원성 T를 억제합니다.

자가항체·형질세포로 가던 이전 장기 그림의 B세포 갈래를
조절 B가 가로챕니다.

위쪽: 패치와 표피

베이지 판 + 보라 다섯 개 침: Microneedle patch

침이 뚫는 가장 위 얇은 층: Stratum corneum (각질층)
주사는 이 장벽 때문에 아프고 깊게 들어가지만,
마이크로니들은 각질만 통과하고 진피 윗부분에서 멈춥니다. 통증·출혈이 적습니다.

표피 안 세포:

• Keratinocyte: 피부 각질형성세포 (베이지 타일)
• Langerhans cell: 청록 별 — 표피의 항원제시세포
• Prickle cell: 가시세포 (표피 중간)
• Melanocyte: 멜라닌세포

랑게르한스세포가 펩타이드를 집으면 림프절로 올라가 T세포에게 보여 줄 수 있습니다.

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아래쪽: 진피에서 펩타이드가 퍼지는 곳

침 끝에서 빨간 점 = Antigen Peptides가 쏟아집니다.

진피에 기다리는 면역세포:

• Dermal DC (청록 별) — 진피 수지상세포. 관용·활성의 핵심 제시자
• T cell (주황-노랑)
• B cell (혈관 안 연분홍)
• Macrophage
• NK cell
• 혈관 안 RBC

펩타이드를 집는 주 세포는 Dermal DC와 표피의 Langerhans cell입니다.
이 세포들이 림프절로 가면, 바로 앞 그림의 HEV·T cell zone에서 TR1·IL-10 이야기가 이어질 수 있습니다.

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왜 피부를 쓰나

피부에는 항원제시세포가 많고,
마이크로니들은

• 각질 장벽만 우회하고
• 근육 주사보다 용량이 적어도 제시세포에 잘 닿고
• 강한 염증(완전 활성 DC)보다 국소·조절된 제시를 노리기 쉽습니다.

관용 목적(T1D 펩타이드 등)이면 “감염처럼 세게”가 아니라
피부 DC가 펩타이드를 들고 림프절로 가 아너지/Treg/TR1을 유도하는 것이 목표입니다.

한 줄:
마이크로니들 패치가 각질을 살짝 뚫어 자기항원 펩타이드를 진피에 뿌리면,

랑게르한스세포와 진피 DC가 집어 림프절로 가져가 관용을 유도한다.

1. 공통 출발: 어떤 조각을 넣을지 고른다

왼쪽 위:

• Autoantigen (색색 단백질)
• 컴퓨터로 Predicted epitope (예상 T세포 에피토프)를 고름
  → Gene sequence query

“단백질 전체”가 아니라, T세포가 볼 짧은 조각을 서열로 뽑는 단계입니다.
타임라인의 다중 에피토프 DNA/mRNA가 여기서 설계됩니다.

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2. 위쪽 갈래: DNA 백신

• Autoantigen sequence(빨간 DNA 조각)
• Plasmid carrier(파란 고리)에 끼워 넣음
• Recombinant plasmid(빨강+파랑 고리) 완성
• 사람 그림 + 주사 = DNA vaccine

플라스미드 DNA를 근육 등에 넣으면,
환자 세포가 그 서열을 읽어 자기항원 펩타이드를 직접 만듭니다.
2000년·2019년 타임라인의 DNA 백신입니다.

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3. 오른쪽: 같은 플라스미드로 mRNA를 실험실에서 뽑는다

• 재조합 플라스미드를 틀로 In Vitro Transcription (IVT)
• 초록 점: Modified base (변형 염기)를 넣어 면역 자극을 줄임
• mRNA capping, Poly(A) tailing, QC & Purification
• 초록 가닥: Autoantigen mRNA

가운데 노란 상자가 완성 mRNA의 구조입니다.

부분하는 일

5' Cap (Cap-0/I/II)	리보솜이 번역을 시작, 안정성
5' UTR / 3' UTR	번역 효율·반감기
ORF (초록)	실제 자기항원 코딩
변형 염기 ψ, m1Ψ, 5moU, m6A 등	선천면역이 mRNA를 바이러스로 오인하지 않게
Poly(A) A30–A100	분해를 늦춤

관용 목적이면 “너무 강한 염증”은 오히려 방해라서, 변형 염기가 중요합니다.

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4. 아래: LNP에 싸서 주사

파란 Y자 관: Microfluidic mixing
mRNA와 지질을 미세채널에서 섞어 공 모양으로 만듭니다.

왼쪽 색색 공: LNP-mRNA
오른쪽 점선 상자 LNP formulation:

• Ionizable lipids (빨강) — 산성에서 전하가 바뀌어 세포 안으로 탈출
• PEG-lipids — 서로 안 뭉치게
• Helper lipids
• Cholesterol

아래 사람 + 주사 = mRNA vaccine

LNP가 세포(종종 DC)에 들어가면 mRNA가 풀리고,
세포가 자기항원 펩타이드를 만들어 MHC에 올립니다.
2021년 “mRNA–LPX가 DC를 겨냥해 EAE”가 이 경로입니다.

---

DNA vs mRNA 한눈에

DNA 백신mRNA–LNP

넣는 것	플라스미드	이미 만든 mRNA + LNP
어디서 단백질이 되나	핵 전사 후 번역	세포질에서 바로 번역
그림 위치	가운데 사람	왼쪽 아래 사람

둘 다 목표는 같습니다.
자기 에피토프를 환자 안에서 만들어 DC에 올리고, 활성 감염이 아니라 관용(아너지·Treg·TR1)으로 기울게 한다.

한 줄:
자기항원 에피토프를 컴퓨터로 고른 뒤,

플라스미드(DNA 백신)로 넣거나,

변형 mRNA를 LNP에 싸(mRNA 백신) 주사해 몸속에서 관용용 항원을 만들게 한다.

Table 1 The FDA-approved targeted drugs for autoimmune diseases

From: Evolving understanding of autoimmune mechanisms and new therapeutic strategies of autoimmune disorders

DrugMechanismsAdministration routesIndicationApproval timeResearch Unit

Target IL-23
TREMFYA (guselkumab)	Human IgG1λ mAb blocking IL-23 (p19)	s.c.	PsO	2017	JANSSEN BIOTECH (BLA: 761061)
SKYRIZI (risankizumab-rzaa)	Humanized IgG1 mAb blocking IL-23 (p19)	s.c./i.v.	PsO/CD	2019	ABBVIE INC (BLA: 761105)
ILUMYA (tildrakizumab-asmn)	Human IgG1κ mAb blocking IL-23 (p19)	s.c./i.v.	PsO	2018	SUN PHARMA GLOBAL (BLA: 761067)
OMVOH (mirikizumab-mrkz)	Humanized IgG4κ mAb blocking IL-23 (p19)	s.c./i.v.	UC	2023	ELI LILLY AND CO (BLA: 761279)
Target IL-17 and related locus
COSENTYX (secukinumab)	Human IgG1κ mAb blocking IL-17A	s.c./i.v.	PsO/PsA/AS/ nr-axSpA/HS	2015	NOVARTIS PHARMS CORP (BLA: 125504)
TALTZ (ixekizumab)	Humanized IgG4 mAb blocking IL-17A	s.c.	PsO/PsA/AS/ nr-axSpA	2016	ELI LILLY AND CO (BLA: 125521)
BIMZELX (bimekizumab-bkzx)	Humanized IgG1κ mAb blocking IL-17A/F	s.c.	PsO	2023	UCB INC (BLA: 761151)
SILIQ (brodalumab)	Human IgG2κ mAb blocking IL-17RA	s.c.	PsO	2017	VALEANT LUXEMBOURG (BLA: 761032)
Target Integrins
TYRUKO (natalizumab-sztn)	Humanized IgG4κ mAb blocking α4β1 and α4β7 integrins	i.v.	MS/CD	2023	SANDOZ INC (BLA: 761322)
TYSABRI (natalizumab)		i.v.	MS/CD	2004	BIOGEN IDEC (BLA: 125104)
ENTYVIO (vedolizumab)	Humanized IgG1 mAb blocking α4β7 interactions with MADCAM-1 and VCAM	s.c./i.v.	UC/CD	2014	TAKEDA PHARMS USA (BLA: 761133)
Target TNF
AVSOLA (infliximab-axxq)	Humanized IgG1κ mAb blocking TNF-α	i.v.	CD/UC/RA/PsO/PsA	2019	AMGEN INC (BLA: 761086)
INFLECTRA (infliximab-dyyb)		i.v.	CD/UC/RA/AS/PsA/PsO	2016	CELLTRION INC (BLA: 125544)
IXIFI (infliximab-qbtx)		i.v.	CD/UC/RA/AS/PsA/PsO	2017	PFIZER INC (BLA: 761072)
REMICADE (infliximab)		i.v.	CD/UC/RA/AS/ PsA/PsO	1998	CENTOCOR INC (BLA: 103772)
RENFLEXIS (infliximab-abda)		i.v.	CD/UC/RA/AS/ PsA/PsO	2017	SAMSUNG BIOEPIS CO LTD (BLA: 761054)
ZYMFENTRA (infliximab-dyyb)		s.c.	CD/UC	2016	CELLTRION (BLA: 761358)
ENBREL (etanercept)	Humanized IgG1 blocking TNF-α and TNF-β	s.c.	RA/PsA/AS/PsO	1998	IMMUNEX (BLA: 103795)
ERELZI (etanercept-szzs)		s.c.	RA/JIA/PsA/AS/PsO	2016	SANDOZ (BLA: 761042)
ETICOVO (etanercept-ykro)		s.c.	RA/JIA/PsA/AS/PsO	2019	SAMSUNG BIOEPIS CO LTD (BLA: 761066)
ABRILADA (adalimumab-afzb)	Humanized IgG1κ blocking TNF-α interactions with p55 and p75	s.c.	RA/JIA/PsA/AS/CD/UC/PsO/HS/UV	2019	PFIZER INC (BLA: 761118)
AMJEVITA (adalimumab-atto)		s.c.	RA/JIA/PsA/AS/CD/UC/PsO/HS/UV	2016	AMGEN INC (BLA: 761024)
CYLTEZO (adalimumab-adbm)		s.c.	RA/JIA/PsA/AS/CD/UC/PsO/HS/UV	2017	BOEHRINGER INGELHEIM (BLA: 761058)
HADLIMA (adalimumab-bwwd)		s.c.	RA/JIA/PsA/AS/CD/UC/PsO/HS/UV	2019	SAMSUNG BIOEPIS CO LTD (BLA: 761059)
HULIO (adalimumab-fkjp)		s.c.	RA/JIA/PsA/AS/CD/UC/PsO/HS/UV	2020	MYLAN PHARMS INC (BLA: 761154)
HUMIRA (adalimumab)		s.c.	RA/JIA/PsA/AS/CD/UC/PsO/HS/UV	2002	ABBVIE INC (BLA: 125057)
HYRIMOZ (adalimumab-adaz)		s.c.	RA/JIA/PsA/AS/CD/UC/PsO/HS/UV	2018	SANDOZ INC (BLA: 761071)
IDACIO (adalimumab-aacf)		s.c.	RA/JIA/PsA/AS/CD/UC/PsO/HS/UV	2022	FRESENIUS KABI USA (BLA: 761255)
SIMLANDI (adalimumab-ryvk)		s.c.	RA/JIA/PsA/AS/CD/UC/PsO/HS/UV	2024	ALVOTECH USA INC (BLA: 761299)
YUFLYMA (adalimumab-aaty)		s.c.	RA/JIA/PsA/AS/CD/UC/PsO/HS/UV	2023	CELLTRION (BLA: 761219)
YUSIMRY (adalimumab-aqvh)		s.c.	RA/JIA/PsA/AS/CD/UC/PsO/HS/UV	2021	COHERUS BIOSCIENCES INC (BLA: 761216)
SIMPONI (golimumab)	Human IgG1κ mAb blocking TNF-α	s.c.	RA/PsA/AS/UC	2009	CENTOCOR ORTHO BIOTECH INC (BLA: 125289)
SIMPONI ARIA (golimumab)		i.v.	RA/PsA/AS/JIA	2009	JANSSEN BIOTECH (BLA: 125433)
CIMZIA (certolizumab pegol)	Humanized antibody Fab’ fragment blocking TNF-α	s.c.	CD/RA/PsA/AS/ nr-axSpA/PsO	2008	UCB INC (BLA: 125160)
Target CD20
RIABNI (rituximab-arrx)	chimeric murine/human IgG1κ blocking CD20	i.v.	GPA/MPA	2020	AMGEN INC (BLA: 761140)
RITUXAN (rituximab)		i.v.	RA/GPA/MPA/PV	1997	GENENTECH (BLA: 103705)
RITUXAN HYCELA (rituximab and hyaluronidase human)		s.c.	GPA/MPA/LN (post-marketing experience)	2017	GENENTECH INC (BLA: 761064)
RUXIENCE (rituximab-pvvr)		i.v.	RA/GPA/MPA	2019	PFIZER INC (BLA: 761103)
TRUXIMA (rituximab-abbs)		i.v.	RA/GPA/MPA	2018	CELLTRION INC (BLA: 761088)
ARZERRA/ KESIMPTA (ofatumumab)	Humanized IgG1 mAb blocking CD20 to enhance CDC relative to rituximab	s.c.	MS	2009	NOVARTIS (BLA: 125326)
OCREVUS (ocrelizumab)	Humanized IgG1 mAb blocking CD20 to reduce CDC relative to rituximab	i.v.	MS	2017	GENENTECH INC (BLA: 761053)
GAZYVA (obinutuzumab)	Humanized IgG1 mAb blocking CD20 to enhance ADCC and apoptosis	i.v.	Serum sickness (post-marketing experience)	2013	GENENTECH (BLA: 125486)
Target IL-1 and related locus
KINERET (anakinra)	recombinant, nonglycosylated form blocking IL-1α	s.c.	CAPS/RA/DIRA	2001	BIOVITRUM AB (BLA: 103950)
ILARIS (canakinumab)	Human IgG1κ mAb blocking IL-1β	s.c.	PFS/Still’s Disease	2009	NOVARTIS PHARMS (BLA: 125319)
ARCALYST (rilonacept)	Dimeric human IL-1R-IL-1RAcP IgG1 fusion protein blocking IL-1	s.c.	CAPS/FCAS/MWS/DIRA/RP	2008	KINIKSA PHARMACEUTICALS (UK), LTD. (BLA: 125249)
Target IL-5 and related locus
NUCALA (mepolizumab)	Humanized IgG1κ mAb blocking IL-5	s.c.	Asthma/CRSwNP/EGPA/HES	2015	GLAXOSMITHKLINE LLC (BLA: 125526)
CINQAIR (reslizumab)	Humanized IgG4κ mAb blocking IL-5	i.v.	Asthma	2016	TEVA RESPIRATORY LLC (BLA: 761033)
FASENRA (benralizumab)	Humanized IgG1κ mAb blocking IL-5R	s.c.	Asthma	2017	ASTRAZENECA AB (BLA: 761070)
Target IL-6 and related locus
ACTEMRA (tocilizumab)	Humanized IgG1κ mAb blocking IL-6R	s.c./i.v.	RA/GCA/SSc-ILD/JIA	2010	GENENTECH (BLA: 125276)
TOFIDENCE (tocilizumab-bavi)		i.v.	RA/JIA	2023	BIOGEN MA (BLA: 761354)
TYENNE (tocilizumab-aazg)		s.c./i.v.	RA/JIA/GCA	2024	FRESENIUS KABI USA (BLA: 761275)
KEVZARA (sarilumab)	Human IgG1 mAb blocking IL-6R	s.c.	RA/PMR	2017	SANOFI SYNTHELABO (BLA: 761037)
ENSPRYNG (satralizumab)	Humanized IgG2 mAb blocking IL-6R	s.c.	NMOSD	2020	GENENTECH (BLA: 761149)
SYLVANT (siltuximab)	Humanized IgG1κ mAb blocking IL-6	i.v.	MCD	2014	EUSA PHARMA LIMITED (BLA: 125496)
Target IL-13+/- IL-4
DUPIXENT (dupilumab)	Human IgG4κ mAb blocking IL-4Rα to inhibit IL-13 and IL-4 signaling	s.c.	AD/Asthma/ CRSwNP/EoE/PN	2017	REGENERON PHARMACEUTICALS (BLA: 761055)
ADBRY (tralokinumab)	Human IgG4 mAb blocking IL-13	s.c.	AD	2021	LEO PHARMA AS (BLA: 761180)
Target IL-12/23
SELARSDI (ustekinumab-aekn)	Human IgG1κ mAb blocking IL-12 and IL-23	s.c.	PsO/PsA	2024	ALVOTECH USA INC (BLA: 761343)
STELARA (ustekinumab)		s.c./i.v.	PsO/CD/PsA/UC	2009	CENTOCOR ORTHO BIOTECH INC (BLA: 125261)
WEZLANA (ustekinumab-auub)		s.c./i.v.	PsA/Ps/CD/UC	2023	AMGEN INC (BLA: 761285)
Target other loci
ZINBRYTA (daclizumab)	Humanized IgG1κ mAb blocking IL-2Rα (CD25)	s.c.	MS	2016	BIOGEN (BLA: 761029)
CAMPATH/ LEMTRADA (alemtuzumab)	Humanized IgG1κ mAb blocking CD52	i.v.	MS	2001	GENZYME (BLA: 103948)
ORENCIA (abatacept)	selective costimulation modulator blocking CD80/CD86	s.c./i.v.	RA/JIA/PsA/ aGVHD/	2005	BRISTOL MYERS SQUIBB (BLA: 125118)
XOLAIR (omalizumab)	Humanized IgG1κ mAb blocking free IgE	s.c.	Asthma/IgE-Food Allergy/CSU	2003	GENENTECH (BLA: 103976)
TEZSPIRE (tezepelumab-ekko)	Humanized IgG2λ mAb blocking TSLP	s.c.	Asthma	2021	ASTRAZENECA AB (BLA: 761224)
BENLYSTA (belimumab)	Humanized IgG1λ mAb blocking BAFF	s.c./i.v.	SLE/LN	2011	HUMAN GENOME SCIENCES INC (BLA: 125370)
Antigen mimetic products
COPAXONE (glatiramer acetate)	Synthetic copolymer based on the structure of myelin basic protein	s.c.	MS	1996	TEVA PHARMS USA (ANDA: 020622)
GLATIRAMER ACETATE (glatiramer acetate)		s.c.	MS	2017	MYLAN (ANDA: 091646)
GLATOPA (glatiramer acetate)		s.c.	MS	2015	SANDOZ (ANDA: 090218)

Table 1은 2024년 기준 FDA 승인된 자가면역질환 표적 치료제를 작용 기전별로 정리한 표입니다.

대부분 단클론항체(mAb)이며,

사이토카인·수용체·세포표면분자를 차단해 염증을 억제합니다.

항원 특이적 관용 유도 치료는 아직 임상 단계이고,

이 표는 현재 실제 사용되는 비특이적 표적 생물학적 제제입니다.

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1. IL-23 억제제

IL-23은 Th17 분화와 유지를 촉진합니다.

p19 서브유닛을 차단하면 IL-12에는 영향을 주지 않고 Th17 경로만 억제합니다.

약제                                                        기전                                            투여                              적응증                  승인연도

TREMFYA (guselkumab)	인간 IgG1λ, IL-23 p19 차단	피하	건선(PsO)	2017
SKYRIZI (risankizumab)	인간화 IgG1, IL-23 p19	피하/정맥	건선, 크론병(CD)	2019
ILUMYA (tildrakizumab)	인간 IgG1κ, IL-23 p19	피하/정맥	건선	2018
OMVOH (mirikizumab)	인간화 IgG4κ, IL-23 p19	피하/정맥	궤양성대장염(UC)	2023

건선과 염증성 장질환에서 효과가 뛰어나고,

감염 위험이 TNF 억제제보다 상대적으로 낮은 편입니다.

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2. IL-17 및 관련 경로

IL-17A/F는 호중구 동원과 조직 염증을 유발합니다.

건선·강직성척추염에서 핵심 경로입니다.

• COSENTYX (secukinumab): IL-17A 차단. 건선, 건선관절염(PsA), 강직성척추염(AS), 비방사선학적 축성척추관절염(nr-axSpA), 화농성한선염(HS). 2015년.
• TALTZ (ixekizumab): IL-17A. 비슷한 적응증. 2016년.
• BIMZELX (bimekizumab): IL-17A와 IL-17F 동시 차단. 건선. 2023년. 이중 차단으로 PASI 반응이 더 높은 편입니다.
• SILIQ (brodalumab): IL-17 수용체 A(IL-17RA) 차단. 건선. 2017년. 자살 관련 경고가 있어 제한적으로 사용됩니다.

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3. Integrin 억제제

림프구가 장이나 중추신경계로 이동하는 것을 막습니다.

• TYSABRI / TYRUKO (natalizumab): α4β1, α4β7 차단. 다발성경화증(MS), 크론병. 2004년(바이오시밀러 2023년). PML(진행다초점백질뇌병증) 위험이 있어 JC 바이러스 모니터링이 필수입니다.
• ENTYVIO (vedolizumab): α4β7만 선택적으로 차단(장 특이적). UC, CD. 2014년. 전신 면역억제가 적어 안전성 면에서 유리합니다.

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4. TNF 억제제

가장 오래되고 적응증이 넓은 계열입니다.

TNF-α를 중화해 염증 캐스케이드를 차단합니다.

대표 약제:

• REMICADE (infliximab) 및 다수의 바이오시밀러: 정맥 투여. CD, UC, RA, AS, PsA, 건선. 1998년.
• ENBREL (etanercept): TNF 수용체 융합단백질. RA, PsA, AS, 건선. 1998년.
• HUMIRA (adalimumab) 및 다수의 바이오시밀러: 피하. RA, JIA, PsA, AS, CD, UC, 건선, HS, 포도막염 등. 2002년. 가장 적응증이 많습니다.
• SIMPONI (golimumab), CIMZIA (certolizumab pegol).

잠복결핵 재활성화, 심부전 악화, 림프종 위험 증가가 주요 주의점입니다. 바이오시밀러가 많아 비용이 크게 낮아졌습니다.

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5. CD20 억제제 (B세포 고갈)

B세포를 제거해 자가항체 생산과 항원제시를 줄입니다.

• RITUXAN (rituximab) 및 바이오시밀러: RA, GPA, MPA, 천포창. 1997년(암에서 먼저 승인).
• OCREVUS (ocrelizumab): 재발형 및 원발진행형 MS. 2017년.
• KESIMPTA (ofatumumab): 피하, 재발형 MS. 2009년(암) → MS 적응.
• GAZYVA (obinutuzumab): 당쇄 조작으로 ADCC가 강화됨. 원래 혈액암 약이나 자가면역으로 적응증이 확대되고 있습니다.

감염(특히 B형간염 재활성화), 저감마글로불린혈증이 장기 사용 시 문제입니다.

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6. IL-1 경로

자가염증성 질환과 일부 류마티스 질환에 사용됩니다.

• KINERET (anakinra): IL-1 수용체 길항제. CAPS, RA, DIRA.
• ILARIS (canakinumab): IL-1β 항체. 주기열증후군, 스틸병.
• ARCALYST (rilonacept): IL-1 trap. CAPS, 재발성심막염 등.

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7. IL-5 / IL-6 / IL-4·13

• IL-5: NUCALA, CINQAIR, FASENRA — 호산구성 천식, EGPA, HES.
• IL-6R: ACTEMRA (tocilizumab), KEVZARA (sarilumab), ENSPRYNG (satralizumab, NMOSD).
• IL-4/13: DUPIXENT (dupilumab) — 아토피피부염, 천식, 비용종, 호산구성식도염 등. 적응증이 계속 확대되고 있습니다.
• IL-13: ADBRY (tralokinumab) — 아토피피부염.

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8. IL-12/23 공통 (p40)

• STELARA (ustekinumab) 및 바이오시밀러: 건선, PsA, CD, UC. p40을 막아 IL-12와 IL-23을 동시에 억제합니다. IL-23 선택적 억제제보다 감염 프로파일이 약간 다릅니다.

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9. 기타

• ORENCIA (abatacept): CTLA-4-Ig. CD80/86을 막아 T세포 공동자극을 차단. RA, JIA, PsA.
• BENLYSTA (belimumab): BAFF 차단. SLE, 루푸스신염.
• XOLAIR (omalizumab): 유리 IgE 차단. 천식, 만성두드러기, 식품알레르기.
• TEZSPIRE (tezepelumab): TSLP 차단. 천식.
• COPAXONE (glatiramer acetate): 미엘린 염기성단백질 유사 합성 펩타이드. MS. 항원 모방 제제로 표에 포함됨.
• LEMTRADA (alemtuzumab): CD52. MS. 강력한 면역재구성 효과와 이차 자가면역 위험이 있습니다.
• ZINBRYTA (daclizumab): IL-2Rα. MS였으나 간독성으로 시장에서 철수된 상태입니다(표에는 2016년 승인으로 남아 있음).

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임상적 의미와 한계

이 표의 약들은

염증 매개체를 차단하는 방식으로,

증상 조절과 조직 손상 지연에는 효과적입니다.

그러나

• 전신 면역억제로 감염·악성종양 위험이 있고
• 원인인 “자가항원에 대한 관용 붕괴”를 직접 고치지 못하며
• 대부분 평생 투여가 필요합니다.

논문의 핵심 메시지는

바로 이 한계를 넘어서 항원 특이적 관용 유도(나노입자, mRNA 백신, CAR-T 등)로 가자는 것입니다.

현재 FDA 승인된 “표적 치료제”는

그 중간 단계에 해당합니다.