Re: terpene 중 phenylpropanoids의 방사선치료 보호효과 nature 논문

[문형철]

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Phenylpropanoids in radioregulation: double edged sword

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• Published: 11 April 2011

Phenylpropanoids in radioregulation: double edged sword

• Wanyeon Kim, 
• Ki Moon Seong & 
• BuHyun Youn 

Experimental & Molecular Medicine volume 43, pages323–333 (2011)Cite this article

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Abstract

Radiotherapy, frequently used for treatment of solid tumors, carries two main obstacles including acquired radioresistance in cancer cells during radiotherapy and normal tissue injury. Phenylpropanoids, which are naturally occurring phytochemicals found in plants, have been identified as potential radiotherapeutic agents due to their anti-cancer activity and relatively safe levels of cytotoxicity. Various studies have proposed that these compounds could not only sensitize cancer cells to radiation resulting in inhibition of growth and cell death but also protect normal cells against radiation-induced damage. This review is intended to provide an overview of recent investigations on the usage of phenylpropanoids in combination with radiotherapy in cancer treatment.

고형 종양 치료에 자주 사용되는 방사선 요법은 

방사선 치료 중 암세포의 후천적 방사선 저항성과 정상 조직 손상을 포함해 

두 가지 주요 장애물을 수반합니다. 

식물에서 발견되는 자연 발생 식물 화학 물질인 

페닐프로판올은 

항암 작용과 상대적으로 안전한 세포 독성 수준으로 인해 

잠재적인 방사선 치료제로 확인되었습니다. 

여러 연구에 따르면, 이러한 화합물은 

암세포를 방사선에 민감하게 만들어 

성장을 억제하고 세포 사멸을 유도할 뿐만 아니라, 

정상 세포를 방사선으로 인한 손상으로부터 보호할 수 있다고 합니다. 

이 리뷰는 

암 치료에서 방사선 요법과 페닐프로파노이드의 사용에 대한 최근 연구에 대한 

개요를 제공하기 위한 것입니다.

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Introduction

Radiotherapy is one of the cancer treatments that employ ionizing radiation (IR) for destruction of cancer cells and shrinkage of tumors. It also induces normal tissue injury as a side effect through alteration of their intracellular materials, resulting in cell death. Although IR causes damage to both cancer cells and normal cells, the purpose of radiotherapy is to maximize killing of cancer cells and to minimize injury to nearby healthy tissue (Grdina et al., 2002).

The effects of IR are caused mainly by formation of reactive oxygen species (ROS) such as superoxide anion, hydrogen peroxide, and singlet oxygen (Riley, 1994). These ROS, generated by radiolysis of water, can interact with biological macromolecules producing various toxic secondary free radicals and reactive nitrogen species (RNS), which could result in further alteration of DNA, proteins, and lipids, leading to cellular damage (Jagetia and Reddy, 2005). Lipid peroxidation by IR-induced ROS can have harmful effects on biological membranes (Prasad et al., 2005). In addition, because endogenous protective and enzymatic antioxidant defense systems are insufficient for scavenging of IR-induced free radicals, ROS can also cause the unbalance of intracellular redox status (Prasad et al., 2005). The presence of antioxidants is capable to delay or inhibit oxidation processes and thus to provide protection against radiation through reduction of free radicals (Torres et al., 2002). Furthermore, scavenging of free radicals and reduction of ROS by antioxidants can be linked to decrease of tumorigenesis (Halliwell, 1996).

Various trials to increase the efficiency of radiotherapy have focused on use of several chemotherapeutic agents (Candelaria et al., 2006). Many radiosensitizing agents have been investigated to inhibit IR-induced activation of specific intracellular molecules, which play a role in anti-apoptotic, pro-survival, and proliferative signaling, such as ErbB family of receptor tyrosine kinases, Ras, Akt, and MAPKs, then leading to cancer cell death (Gana-Weisz et al., 2002; Nyati et al., 2004; Fujiwara et al., 2007; Marampon et al., 2011). The radioprotective agents, including the sulfhydryl compounds and WR-2721 (amifostine), have been also suggested to protect from IR-induced damage by scavenging of free radicals (Patt et al., 1949; Yuhas et al., 1980). These attempts have led to an effective therapeutic outcome in several cases. Nevertheless, there are a number of factors to explain the reduced efficiency, such as normal tissue damage and unexpected side effects (Seiwert et al., 2007). Further promising adjuvants for radiotherapy rely on enhancement of the radiosensitivity of cancer cells and decrease of the radiation effects on normal cells. Recently, many investigations have reported on identification of plant-derived phenylpropanoids (Figure 1) as potent radiotherapeutic agents due to their relatively safe level of cytotoxicity (Javvadi et al., 2008). These compounds have been reported to render antioxidative activities involved in the oxidation process. They can play a role as reducing agents, proton donors, and metal chelating agents due to their high redox potential, thus providing antioxidant properties (Tsao and Deng, 2004).

소개

방사선 치료는 암세포를 파괴하고 종양을 축소하기 위해 이온화 방사선(IR)을 사용하는 암 치료법 중 하나입니다. 또한, 정상 조직의 세포 내 물질에 변화를 일으켜 세포 사멸을 유도하는 부작용이 있습니다. IR은 암세포와 정상 세포 모두에 손상을 입히지만, 방사선 치료의 목적은 암세포를 최대한 많이 죽이고 주변의 건강한 조직에 대한 손상을 최소화하는 것입니다(Grdina et al., 2002).

IR의 영향은

주로 과산화물 음이온, 과산화수소, 일중항 산소(Riley, 1994)와 같은

반응성 산소 종(ROS)의 형성에 의해 발생합니다.

물 분해에 의해 생성된 이러한 ROS는

생물학적 거대 분자와 상호 작용하여 다

양한 독성 2차 자유 라디칼과 반응성 질소 종(RNS)을 생성할 수 있으며,

이로 인해 DNA, 단백질, 지질 등이 추가로 변형되어 세포 손상을 초래할 수 있습니다(Jagetia and Reddy, 2005).

IR에 의해 유도된 ROS에 의한 지질 과산화는 생물학적 막에 해로운 영향을 미칠 수 있습니다(Prasad et al., 2005). 또한, 내인성 보호 및 효소 항산화 방어 시스템이 IR로 인한 자유 라디칼을 제거하는 데 충분하지 않기 때문에, ROS는 세포 내 산화 환원 상태의 불균형을 유발할 수 있습니다(Prasad et al., 2005).

항산화제의 존재는

산화 과정을 지연 또는 억제할 수 있으며,

따라서 자유 라디칼의 감소를 통해 방사선에 대한 보호를 제공할 수 있습니다(Torres et al., 2002).

또한,

항산화 물질에 의한 활성산소 소거와 ROS 감소는

종양 발생 감소와 관련이 있을 수 있습니다(Halliwell, 1996).

방사선 치료의 효율성을 높이기 위한 다양한 실험은 여러 화학요법제의 사용에 초점을 맞추고 있습니다(Candelaria et al., 2006). 많은 방사선 민감화제가 IR에 의해 유도되는 특정 세포 내 분자의 활성화를 억제하는 것으로 조사되었으며, 이는 항-세포사멸, 생존을 촉진하고, ErbB 수용체 티로신 키나아제, Ras, Akt, MAPK와 같은 증식 신호 전달을 촉진하여 암세포 사멸로 이어집니다(Gana-Weisz et al., 2002; Nyati et al., 2004; Fujiwara et al., 2007; Marampon et al., 2011).

설프히드릴 화합물과 WR-2721(아미포스틴)을 포함한 방사선 보호제는 자

유 라디칼을 제거하여 IR로 인한 손상으로부터 보호하는 것으로 알려져 있습니다(Patt et al., 1949; Yuhas et al., 1980).

이러한 시도는 여러 사례에서 효과적인 치료 결과를 가져왔습니다.

그럼에도 불구하고, 정상 조직 손상 및 예상치 못한 부작용과 같은 여러 가지 요인으로 인해 효율성이 감소하는 경우가 있습니다(Seiwert et al., 2007). 방사선 치료의 또 다른 유망한 보조제는 암세포의 방사선 민감도를 높이고 정상 세포에 대한 방사선 효과를 감소시키는 것입니다.

최근 많은 연구에서 식물에서 추출한

페닐프로파노이드(그림 1)가

상대적으로 안전한 세포 독성 수준으로 인해

강력한 방사선 치료제로 확인되었다고 보고했습니다(Javvadi et al., 2008).

이 화합물들은

산화 과정에 관여하는 항산화 작용을 하는 것으로 보고되었습니다.

이 화합물들은 높은 산화 환원 전위 때문에

환원제, 양성자 공여체, 금속 킬레이트제의 역할을 할 수 있으며,

따라서 항산화 특성을 제공할 수 있습니다(Tsao and Deng, 2004).

Figure 1

Selected examples of phenylpropanoids showing the radioregulation properties.

Full size image

Multiple studies have proposed that phenylpropanoids can inhibit initiation of tumorigenesis or its development through interaction with a number of cellular proteins, followed by regulation of signal transduction pathways, leading to transformation of normal cells to malignant cells (Surh, 2003). Indeed, caffeic acid phenethyl ester (CAPE) (2), curcumin (4), resveratrol (9), genistein (6), and other phenylpropanoids are thought to convey their anti-cancer activity by interruption of various molecular mechanisms. Therefore, this review summarized information from studies of radiation and these phenolic compounds, which may enhance the effects of cancer cell death in response to radiotherapy in one point and protect normal tissues against radiation-induced damage in the other point.

여러 연구에서

페닐프로파노이드가

여러 세포 단백질과의 상호작용을 통해 종양 발생의 시작이나 그 발달을 억제할 수 있다고 제안하고 있으며,

그 다음에는 신호 전달 경로의 조절을 통해 정상 세포가 악성 세포로 변형되도록 유도한다고 합니다(Surh, 2003). 실

제로 카페산 페네틸 에스터(CAPE)(2),

커큐민(4),

레스베라트롤(9),

제니스테인(6),

그리고 다른 페닐프로파노이드는

다양한 분자 메커니즘을 방해함으로써 항암 작용을 하는 것으로 여겨집니다.

Indeed, caffeic acid phenethyl ester (CAPE) (2), curcumin (4), resveratrol (9), genistein (6), and other phenylpropanoids are thought to convey their anti-cancer activity by interruption of various molecular mechanisms.

따라서 이 리뷰는 방사선과 이러한 페놀 화합물에 대한 연구에서 얻은 정보를 요약한 것입니다. 이 정보는 방사선 치료에 대한 반응으로 암세포 사멸 효과를 강화하고, 다른 한편으로는 방사선으로 인한 손상으로부터 정상 조직을 보호할 수 있습니다.

Radioprotective effects of phenylpropanoids

Apigenin

Apigenin (1) (4',5,7-trihydroxyflavone), one of the most common flavonoids, has been found to have potent antioxidative and free radical scavenging activities, which could protect cells from oxidative DNA damage (Silvan et al., 2010). One study demonstrated a significant overall increase in the frequency of micronuclei (MN) in irradiated (2 Gy of 137Cs) human lymphocytes, while the frequency was decreased as the concentration of apigenin (1) increased (2.5 to 10 µg/ml (v/v)), suggesting the possibility that apigenin (1) may be a potent radioprotective agent in normal cells during radiotherapy (Rithidech et al., 2005).

페닐프로판올의 방사선 보호 효과

아피제닌

가장 흔한 플라보노이드 중 하나인 아피제닌(1)(4',5,7-trihydroxyflavone)은

강력한 항산화 및 자유 라디칼 소거 작용을 통해

산화적 DNA 손상으로부터 세포를 보호할 수 있는 것으로 밝혀졌습니다(Silvan et al., 2010).

한 연구에 따르면 조사(2 Gy of 137Cs)된 인간 림프구에서 소

핵(MN)의 빈도가 전반적으로 유의미하게 증가했습니다.

아피제닌(1)의 농도가 증가함에 따라(2.5~10 µg/ml(v/v))

그 빈도는 감소했는데,

이는 아피제닌(1)이 방사선 치료 중

정상 세포에서 강력한 방사선 보호제가 될 수 있음을 시사합니다(Rithidech et al., 2005).

Caffeic acid phenethyl ester (CAPE)

In various studies, CAPE (2), an active component of propolis extract, has been found to have anti-cancer, anti-inflammatory and immuno-regulatory activities (Grunberger et al., 1988; Natarajan et al., 1996). A protective role for CAPE (2) in oxidative status through its free radical scavenging and antioxidant activities has been proposed (Calikoglu et al., 2003; Gurel et al., 2004). An investigation using lung tissues of Wistar albino rats revealed that the activities of antioxidant enzymes including catalase (CAT) and superoxide dismutase (SOD) were decreased in the radiation only group compared with the saline (control) and radiation with CAPE (2) groups, indicating that CAPE (2) treatment with radiation therapy attenuated radiation-induced pulmonary injury in vivo, possibly by its antioxidant effect (Yildiz et al., 2008). CAPE (2) induced blockade of IR-induced NF-κB activation leading to suppression of several pro-inflammatory cytokines, including IL-1β, IL-6, and IL-8, and an increase of anti-inflammatory cytokines, including IL-10, thereby resulting in reduced inflammatory response to radiation (Linard et al., 2004).

카페산 페네틸 에스터(CAPE)

다양한 연구에서

프로폴리스 추출물의 활성 성분인 CAPE(2)가

항암, 항염증, 면역 조절 작용을 하는 것으로 밝혀졌습니다(Grunberger et al., 1988; Natarajan et al., 1996).

CAPE(2)의 자유 라디칼 소거 및 항산화 작용을 통한

산화 상태에 대한 보호 역할이 제안되었습니다(Calikoglu et al., 2003; Gurel et al., 2004).

Wistar 흰쥐의 폐 조직을 이용한 조사에 따르면,

방사선 단독 그룹은 식염수(대조군) 및 CAPE(2)를 이용한 방사선 그룹에 비해

카탈라제(CAT) 및 슈퍼옥사이드 디스뮤타제(SOD)를 포함한

항산화 효소의 활성이 감소한 것으로 나타났습니다.

이는 방사선 요법과 CAPE(2) 치료가 항산화 효과로 인해 생체 내에서 방사선으로 인한 폐 손상을 완화시켰음을 나타냅니다(Yildiz et al., 2008). CAPE(2)는 IR에 의한 NF-κB 활성화의 차단을 유도하여 IL-1β, IL-6, IL-8을 포함한 여러 가지 전염성 사이토카인의 억제와 IL-10을 포함한 항염증성 사이토카인의 증가를 유도함으로써 방사선에 대한 염증 반응을 감소시킵니다(Linard et al., 2004).

Curcumin

Curcumin (4), a dietary antioxidant derived from turmeric, has been known to have therapeutic activities including scavenging of oxygen free radicals, inhibition of lipid peroxidation, and protection against radiation-induced damage (Araujo et al., 1999; Inano and Onoda, 2002; Kalpana and Menon, 2004; Polasa et al., 2004; Cho et al., 2005). Several studies have identified curcumin (4) as a potent radioprotective agent. One study reported on the radioprotective effect of curcumin (4), which was eval‎uated by cellular changes in response to γ-radiation in cultured human lymphocytes. γ-radiation at different doses (1, 2 and 4 Gy) was found to induce a significant increase in levels of MN, dicentric aberration (DC) frequencies and thiobarbituric acid reactive substances (TBARS), whereas the levels of GSH and antioxidant enzymes including SOD, CAT, and glutathione peroxidase (GPx) were significantly decreased. Curcumin (4) pretreatment (1, 5 and 10 µg/ml) resulted in a significant decrease of the frequency of MN and DC and the level of TBARS and a significant increase in the activities of SOD, CAT and GPx along with GSH levels. Thus, pretreatment with curcumin (4) provides protection to lymphocytes against γ-radiation induced cellular damage (Srinivasan et al., 2006). Another report showed that treatment with curcumin (4) before or after radiation resulted in mitigation of radiation-induced skin damage in mice. In addition, curcumin (4) induced a marked reduction of the mRNA levels of several cytokines mediating early inflammatory response, including IL-1, IL-6, IL-18, TNF-α, and lymphotoxin-µ, and fibrogenic cytokines, such as TGF-β, in cutaneous tissues. Taken together, curcumin (4) provides protection against radiation-induced cutaneous damage in mice by down-regulation of both inflammatory and fibrogenic cytokines, specifically in the early phase of post-radiation (Okunieff et al., 2006).

커큐민

강황에서 추출한 식이 항산화제인 커큐민(4)은

활성산소 소거, 지질 과산화 억제, 방사선 유발 손상 방지 등의

치료 작용을 하는 것으로 알려져 있습니다(Araujo et al., 1999; Inano and Onoda, 2002; Kalpana and Menon, 2004; Polasa et al., 2004년; 조 외, 2005년).

여러 연구에서

커큐민(4)이 강력한 방사선 보호제로 확인되었습니다.

한 연구에서는 배양된 인간 림프구에서 γ-방사선에 대한 세포 변화로 평가된 커큐민(4)의 방사선 보호 효과를 보고했습니다. 다양한 선량(1, 2, 4Gy)의 γ-방사선은 MN 수치, 이분체 이상(DC) 빈도, 티오바비투르산 반응 물질(TBARS)의 수치를 크게 증가시키는 것으로 밝혀졌지만, GSH와 SOD, CAT, 글루타티온 퍼옥시다제(GPx)를 포함한 항산화 효소의 수치는 크게 감소했습니다. 커큐민(4) 전처리(1, 5, 10 µg/ml)는 MN과 DC의 빈도와 TBARS 수준을 현저히 감소시켰고, SOD, CAT, GPx의 활동과 GSH 수준을 현저히 증가시켰습니다. 따라서, 커큐민(4) 전처리는 γ-방사선으로 인한 세포 손상에 대해 림프구를 보호합니다(Srinivasan et al., 2006). 또 다른 연구에 따르면, 방사선 치료 전후에 커큐민(4)을 투여하면 쥐의 방사선으로 인한 피부 손상을 완화할 수 있는 것으로 나타났습니다. 또한, 커큐민(4)은 피부 조직에서 IL-1, IL-6, IL-18, TNF-α, 림프구 독소-μ, TGF-β와 같은 섬유화성 사이토카인 및 초기 염증 반응을 매개하는 여러 사이토카인의 mRNA 수준을 현저하게 감소시켰습니다. 종합해 보면, 커큐민(4)은 방사선 후 초기 단계에 특히 염증성 사이토카인과 섬유화성 사이토카인을 모두 하향 조절함으로써 쥐의 방사선 유발 피부 손상을 방지합니다(Okunieff et al., 2006).

Epigallocatechin-3-gallate (EGCg)

EGCg (5), a green tea-derived molecule, is a potent antioxidant that regulates the harmful effects induced by oxidative stress. Several studies have been reported to protective effects of EGCg (5) in response to UV radiation, which then result in inhibition of cutaneous photoaging (Vayalil et al., 2004; Jeon et al., 2009). In addition, a study using mice presented that EGCg (5) showed radioprotective effects against γ-radiation-induced responses, including the spleen index, haematological parameters, SOD activity, and malondialdehyde level (Guo et al., 2010).

에피갈로카테킨 갈레이트(EGCg)

EGCg(5)는 녹차에서 추출한 분자로, 산화 스트레스에 의해 유발되는 유해한 영향을 조절하는 강력한 항산화제입니다. 여러 연구에서 자외선에 대한 EGCg(5)의 보호 효과가 보고되었으며, 이로 인해 피부 광노화가 억제되는 것으로 나타났습니다(Vayalil et al., 2004; Jeon et al., 2009). 또한, 마우스를 이용한 연구에서 EGCg(5)가 γ-방사선 유발 반응에 대한 방사선 보호 효과를 나타내며, 그 반응에는 비장 지수, 혈액학적 지표, SOD 활성, 말론디알데히드 수치 등이 포함된다는 사실이 밝혀졌습니다(Guo et al., 2010).

Genistein

Genistein (6) (4',5,7-trihydroxyflavone), a naturally occurring isoflavone found in soybeans, has been reported to have protective effects against cellular damage such as UVB-induced oxidative stress and IR-induced damage (Shimoi et al., 1994; Wei et al., 2002). One study demonstrated that administration of genistein (6) resulted in alleviation of the lethal effects of radiation exposure in mice without changes in behavior, body weight or histopathology. In that investigation, genistein (6) was shown to be radioprotective when administered 24 h prior to γ-irradiation (9.5 Gy), but was not effective when administered 1 hr prior to irradiation, possibly due to the antioxidant properties and immuno-stimulatory activity of genistein (6) (Landauer et al., 2003). Genistein (6) treatment resulted in reduced expression‎ of inflammatory cytokines including TNF-α, IL-1β, and TGF-β and resulted in a reduction of oxidative stress and protection against DNA damage in lungs of rats after irradiation (Calveley et al., 2010).

제니스테인

대두에 함유된 자연 발생 이소플라본인 제니스테인(6)(4',5,7-trihydroxyflavone)은 UVB에 의한 산화 스트레스와 IR에 의한 손상(Shimoi et al., 1994; Wei et al., 2002)과 같은 세포 손상에 대한 보호 효과가 있는 것으로 보고되었습니다. 한 연구에 따르면 제니스테인(6)을 투여한 결과, 행동, 체중, 조직 병리학에 변화가 없이 쥐의 방사선 노출로 인한 치명적인 영향을 완화하는 것으로 나타났습니다. 이 연구에서, 제니스테인(6)은 γ-방사선 조사(9.5 Gy) 24시간 전에 투여했을 때 방사선 보호 효과가 있는 것으로 나타났지만, 방사선 조사 1시간 전에 투여했을 때는 효과가 없었습니다. 이는 아마도 제니스테인(6)의 항산화 특성과 면역 자극 활성 때문인 것으로 보입니다(Landauer et al., 2003). 제니스테인(6) 치료는 TNF-α, IL-1β, TGF-β를 포함한 염증성 사이토카인의 발현을 감소시켰고, 방사선 조사 후 쥐의 폐에서 산화 스트레스 감소와 DNA 손상으로부터의 보호를 가져왔습니다(Calveley et al., 2010).

Quercetin

Quercetin (7) is one of the major dietary flavonoids found widely in fruits, red wine, tea, and propolis of honeybee hives (Havsteen, 1983). Multiple studies of quercetin (7) have demonstrated its protective properties against oxidative stress-induced DNA damage, lipid peroxidation and cell death (Laughton et al., 1991; Noroozi et al., 1998; Pietta, 2000; Inal et al., 2002). Quercetin (7) could also scavenge free radical species generated by ultraviolet radiation (Fahlman and Krol, 2009a, 2009b). A study using human peripheral blood lymphocytes found that quercetin (7) induced a decrease in MN frequencies and TBARS when applied 30 min before 4 Gy γ-radiation, demonstrating the radioprotective potential of quercetin (7) (Devipriya et al., 2008).

Resveratrol

Resveratrol (9) (trans-3,5,4'-trihydroxy-stilbene), which is found in many plant species, including grapes, blueberries, cranberries, and peanuts, has gained increasing attention for its antioxidant effects and its low toxicity (Baur and Sinclair, 2006). These properties are mediated by its capability to scavenge free radicals and to enhance the activities of antioxidant enzymes including SOD and CAT (Losa, 2003; Li et al., 2006). In normal bone marrow cells of mice, pretreatment with 100 mg/kg resveratrol (9) before 3 Gy whole-body γ-radiation resulted in significant reduction of the mean total chromosome aberration frequency per metaphase, compared with the radiation-only group, which supported the radioprotective effects of resveratrol (9) in vivo. Decrease in chromosome aberration frequency in normal cells is considered to be the result of resveratrol's (9) cellular properties, including its antioxidant activities (Carsten et al., 2008).

케르세틴

케르세틴(7)은 과일, 적포도주, 차, 그리고 벌집의 프로폴리스(Havsteen, 1983)에 널리 존재하는 주요 식이 플라보노이드 중 하나입니다. 퀘르세틴에 대한 여러 연구(7)에서 산화 스트레스에 의한 DNA 손상, 지질 과산화 및 세포 사멸에 대한 보호 효과가 입증되었습니다(Laughton et al., 1991; Noroozi et al., 1998; Pietta, 2000; Inal et al., 2002). 퀘르세틴(7)은 자외선에 의해 생성된 활성산소를 제거할 수도 있습니다(Fahlman and Krol, 2009a, 2009b). 인간 말초혈액 림프구를 이용한 연구에 따르면, 4Gy γ-방사선 조사 30분 전에 케르세틴(7)을 투여했을 때 MN 빈도와 TBARS가 감소하는 것으로 나타났습니다. 이는 케르세틴(7)의 방사선 보호 잠재력을 입증하는 것입니다(Devipriya et al., 2008).

레스베라트롤

레스베라트롤(9)(trans-3,5,4'-trihydroxy-stilbene)은 포도, 블루베리, 크랜베리, 땅콩을 포함한 많은 식물 종에서 발견되며, 항산화 효과와 낮은 독성으로 인해 점점 더 주목받고 있습니다(Baur and Sinclair, 2006). 이러한 특성은 활성산소를 제거하고 SOD와 CAT를 포함한 항산화 효소의 활동을 향상시키는 능력에 의해 매개됩니다(Losa, 2003; Li et al., 2006). 생쥐의 정상 골수 세포에서 3 Gy 전신 γ-방사선 조사 전에 레스베라트롤 100 mg/kg(9)을 투여한 결과, 방사선 단독 투여 그룹과 비교하여 유사분열기당 평균 총 염색체 이상 빈도가 유의하게 감소하여, 생체 내 레스베라트롤(9)의 방사선 보호 효과를 뒷받침했습니다. 정상 세포에서 염색체 이상 빈도의 감소는 레스베라트롤(9)의 항산화 작용을 포함한 세포 특성의 결과로 여겨집니다(Carsten et al., 2008).

Silymarin

Silymarin (10) is a flavonoid complex consisting of silybin, silydianin and silychristin (Valenzuela et al., 1986). A critical role for silymarin (10) in free radical scavenging, inhibition of lipid peroxidation and stabilization of plasma membrane has been suggested (Muriel et al., 1992; Haková et al., 1996). Silymarin (10) is frequently used in treatment of liver diseases for protection of liver cells against lipid peroxidation and prevention of liver glutathione depletion (Valenzuela et al., 1989; Mira et al., 1994). Several investigations have reported that silymarin (10) alleviated irradiation-induced damage, including changes in nucleic acids and histone proteins, and inhibited radiation-induced free radical generation and lipid peroxidation (Gakova et al., 1992; Adhikari et al., 2010). Silymarin (10) treatment resulted in significant protection against radiation-induced hepatotoxicity in liver of rats by antioxidant and free radical scavenging properties of silymarin (10) (Ramadan et al., 2002).

Thymol

Thymol (3), a monocylic phenolic compound, is used in medicine for its anti-microbial, anti-septic, and wound-healing activities through its antioxidant properties (Aeschbach et al., 1994; Shapiro and Guggenheim, 1995). One report demonstrated that thymol (3) pretreatment resulted in a significant increase in cell viability after irradiation due to its potential for free radical scavenging, which suggested that thymol (3) can optimally antagonize radiation-induced cytotoxicity through normalization of the intracellular antioxidant levels (Archana et al., 2009).

실리마린

실리마린(10)은 실리빈, 실리디아닌, 실리크리스틴(Valenzuela et al., 1986)으로 구성된 플라보노이드 복합체입니다. 자유 라디칼 소거, 지질 과산화 억제, 세포막 안정화에서 실리마린(10)의 중요한 역할이 제시되었습니다(Muriel et al., 1992; Haková et al., 1996). 실리마린(10)은 지질 과산화로부터 간세포를 보호하고 간 글루타티온 고갈을 방지하기 위해 간 질환 치료에 자주 사용됩니다(Valenzuela et al., 1989; Mira et al., 1994). 여러 연구에 따르면 실리마린(10)은 핵산과 히스톤 단백질의 변화를 포함한 방사선 조사로 인한 손상을 완화하고, 방사선으로 인한 활성산소 생성 및 지질 과산화를 억제하는 것으로 보고되었습니다(Gakova et al., 1992; Adhikari et al., 2010). 실리마린(10) 치료는 실리마린(10)의 항산화 및 자유 라디칼 소거 특성으로 인해 쥐의 간에서 방사선 유발 간독성에 대한 상당한 보호 효과를 가져왔습니다(Ramadan et al., 2002).

티몰(Thymol)

티몰(3)은 항산화 특성을 통해 항균, 살균, 상처 치유 작용을 하는 모노실릭 페놀 화합물로, 의학에서 사용됩니다(Aeschbach et al., 1994; Shapiro and Guggenheim, 1995). 한 연구에 따르면 티몰(3)을 사용한 전처리는 자유 라디칼 소거 잠재력 때문에 방사선 조사 후 세포 생존력을 크게 증가시켰으며, 이는 티몰(3)이 세포 내 항산화제 수치를 정상화함으로써 방사선 유발 세포 독성을 최적으로 억제할 수 있음을 시사합니다(Archana et al., 2009).

Zingerone

Zingerone (8), a phenolic alkanone, has various biological functions including inhibition of ultraviolet-induced mutation in E. coli and scavenging of ROS and RNS (Motohashi et al., 1997; Shin et al., 2005). Zingerone (8) has been shown to exert radioprotective potentials against γ-radiation-induced damage in Swiss albino mice (Rao et al., 2009). Zingerone (8) pretreatment caused an increase of cell viability, reduction of radiation-induced DNA fragmentation, and delay of IR-induced collapse of mitochondrial membrane potential. In addition, gluthione-S-transferase, GSH, SOD, and CAT levels were significantly increased by zingerone (8) treatment before radiation. Zingerone (8) effectively suppressed IR-induced apoptosis by inducing a decrease in caspase-3 activity, up-regulation of anti-apoptotic protein Bcl-2, and down-regulation of pro-apoptotic molecule Bax. Finding from this investigation demonstrated that zingerone (8) exhibited an antagonistic effect against IR-induced toxicity and provided significant anti-genotoxic, anti-apoptotic, and anti-lipid peroxidative potentials due to its antioxidant and free radical scavenging properties (Rao and Rao, 2010).

징게론(Zingerone)

징게론(8)은 페놀 알칸온으로, E. coli에서 자외선 유발 돌연변이 억제, ROS와 RNS 소거 등 다양한 생물학적 기능을 가지고 있습니다(Motohashi et al., 1997; Shin et al., 2005). 징게론(8)은 스위스 흰쥐에서 γ-방사선으로 인한 손상에 대한 방사선 보호 잠재력을 발휘하는 것으로 나타났습니다(Rao et al., 2009). 징게론(8) 전처리는 세포 생존력의 증가, 방사선으로 인한 DNA 단편화의 감소, IR로 인한 미토콘드리아 막 잠재력의 붕괴 지연 등을 유발했습니다. 또한, 징게론(8)을 방사선 치료 전에 투여했을 때, 글루티온-S-트랜스퍼라제, GSH, SOD, CAT 수치가 유의미하게 증가했습니다. 징게론(8)은 카스파제-3 활성의 감소, 항-아폽토시스 단백질 Bcl-2의 상향 조절, 아폽토시스 촉진 분자 Bax의 하향 조절을 유도함으로써, IR에 의한 아폽토시스를 효과적으로 억제했습니다. 이 연구에서 발견된 사실은 징게론(8)이 IR에 의한 독성에 대한 길항 작용을 나타냈고, 항산화 및 자유 라디칼 소거 특성으로 인해 항유전독성, 항세포자멸, 항지질 과산화 가능성을 제공한다는 것을 보여줍니다(Rao and Rao, 2010).

Radiosensitizing effects of phenylpropanoids

Caffeic acid phenethyl ester (CAPE)

Synergy between CAPE (2) and radiation has been suggested. One study for investigation of the cytotoxicity and radiosensitization effects of CAPE (2) in a human lung adenocarcinoma A549 cell line and a normal lung fibroblast WI-38 cell line found that CAPE (2) caused differential cytotoxicity and apoptosis, GSH and H2O2 depletion, and S/G2 cell cycle arrest in A549 cells, compared with WI-38 cells. In addition, CAPE (2) showed a radiosensitization effect on A549 lung cancer cells, which suggested the possibility that treatment with CAPE (2) can result in enhancement of local control of lung cancer by radiotherapy without normal lung damage in vivo (Chen et al., 2004). Other studies have demonstrated that CAPE (2) not only showed itself as a strong activator of ROS generation possibly due to GSH depletion and reduction of mitochondrial membrane potential, but also had a radiosensitizing capability for IR co-treatment through inhibition of IR-induced NF-κB activation, resulting in sensitivity to IR and enhanced IR-induced apoptosis in several cancer cells (Chen et al., 2005; Lee et al., 2008; Kudugunti et al., 2010).

페닐프로판올의 방사선 민감화 효과

페닐에틸카페인산(CAPE)

CAPE(2)와 방사선 사이의 시너지 효과가 제안되었습니다. 인간 폐선암 A549 세포주와 정상 폐섬유아세포 WI-38 세포주에서 CAPE(2)의 세포 독성 및 방사선 민감화 효과를 조사한 한 연구에 따르면, CAPE(2)는 A549 세포에서 WI-38 세포에 비해 차별적 세포 독성 및 세포 사멸, GSH 및 H2O2 고갈, S/G2 세포 주기 정지를 유발하는 것으로 나타났습니다. 또한, CAPE(2)는 A549 폐암 세포에 대한 방사선 민감화 효과를 나타냈는데, 이는 CAPE(2)를 이용한 치료가 생체 내 정상적인 폐 손상 없이 방사선 요법을 통한 폐암의 국소적 통제를 향상시킬 수 있다는 가능성을 시사합니다(Chen et al., 2004). 다른 연구에 따르면, CAPE(2)는 GSH 고갈과 미토콘드리아 막 전위의 감소로 인해 ROS 생성을 강력하게 촉진할 뿐만 아니라, IR 유도 NF-κB 활성화를 억제함으로써 IR 병용 치료에 대한 방사선 민감성을 증가시켜 여러 암세포에서 IR 민감성을 증가시키고 IR 유도 세포사멸을 강화하는 것으로 나타났습니다(Chen et al. 2005년; Lee 외, 2008년; Kudugunti 외, 2010년).

Curcumin

Although curcumin (4) has chemopreventive properties due to its antioxidant activities, it is well documented that curcumin (4) can act as a prooxidant and anti-proliferative agent via causing mitochondrial dysfunction under certain conditions (Bhaumik et al., 1999; Galati et al., 2002; Wang et al., 2011). Using a clonogenic survival assay and MTT assay, pretreatment with curcumin (4) caused sensitivity to IR in cervical cancer cell lines, SiHa and HeLa, in contrast with radioprotective effects in normal diploid fibroblast (MRC-5) cells after treatment with curcumin (4) and IR. In addition, radiosensitization by curcumin (4) is associated with prolonged ERK activation and increased ROS generation in both types of cancer cells, resulting in cell death (Javvadi et al., 2008). Curcumin (4) rendered a radiosensitization potential to cancer cells through inhibition of telomerase activity, which is generally activated in malignant cells. Indeed, curcumin (4) induced significant inhibition of IR-induced NF-κB activation in neuroblastoma cells, SK-N-MC and SH-SY5Y, resulting in suppression of NF-κB-mediated transcription, such as hTERT mRNA, which is essential for activation of telomerase (Aravindan et al., 2011). In addition, curcumin (4) also induced suppression of many NF-κB-regulated gene products including cyclin D1, c-myc, Bcl-2, Bcl-xL, cellular inhibitor of apoptosis protein-1, cyclooxygenase-2, matrix metalloproteinase-9, and vascular endothelial growth factor, which could be induced by radiation therapy and mediate radioresistance (Kunnumakkara et al., 2008). Altogether, curcumin (4) can potentiate the anti-cancer activity of radiation therapy.

Epigallocatechin-3-gallate (EGCg)

EGCg (5) has been identified as having many biological functions, including inhibition of cancer cell growth (Baatout et al., 2004b), cell cycle arrest (Gupta et al., 2003; Kim and Moon, 2005), proapoptotic activities (Yokoyama et al., 2001; Baatout et al., 2004b; Fassina et al., 2004), inhibition of invasion and metastasis (Pilorget et al., 2003; Annabi et al., 2005), and anti-angiogenic properties (Kojima-Yuasa et al., 2003; Fassina et al., 2004). Several reports have proposed that EGCg (5) can sensitize cancer cells to radiotherapy. EGCg (5) pretreatment resulted in growth inhibition of U87 glioma cells by antagonizing IR-induced expression‎ of survivin and RhoA. EGCg (5) might potentiate the inhibitory effect of IR on malignant cell proliferation by targeting pro-survival and the RhoA-mediated signaling pathway resulting in cancer cells in a radiosensitive state (McLaughlin et al., 2006). Pretreatment of human umbilical vein endothelial cells with EGCg (5) resulted in prevention of IR-induced cell migration and tubulogenesis by inhibition of several angiogenic cell surface proteins, including caveolin-1, MT1-MMP, and integrin β3, which then were sensitive to IR-induced apoptosis (Annabi et al., 2003).

커큐민(Curcumin)

커큐민(4)은 항산화 작용으로 인해 화학 예방 특성을 가지고 있지만, 특정 조건에서 미토콘드리아 기능 장애를 유발하여 산화 촉진제 및 증식 억제제로 작용할 수 있다는 사실이 잘 알려져 있습니다(Bhaumik et al., 1999; Galati et al., 2002; Wang et al., 2011). 클론생존 분석과 MTT 분석을 통해, 커큐민(4)을 이용한 전처리는 자궁경부암 세포주인 SiHa와 HeLa에서 IR에 대한 민감성을 유발하는 반면, 커큐민(4)과 IR을 이용한 치료 후 정상 이배체 섬유모세포(MRC-5) 세포에서는 방사선 보호 효과가 나타났습니다. 또한, 커큐민(4)에 의한 방사선 민감화는 두 종류의 암세포 모두에서 장기간의 ERK 활성화와 ROS 생성 증가와 관련이 있으며, 그 결과 세포 사멸이 발생합니다(Javvadi et al., 2008). 커큐민(4)은 일반적으로 악성 세포에서 활성화되는 텔로머라제 활성을 억제함으로써 암세포에 방사선 민감화 가능성을 부여합니다. 실제로, 커큐민(4)은 신경아세포종 세포인 SK-N-MC와 SH-SY5Y에서 IR에 의한 NF-κB 활성화의 현저한 억제를 유도하여, 텔로머라제의 활성화에 필수적인 hTERT mRNA와 같은 NF-κB 매개 전사를 억제하는 결과를 가져왔습니다(Aravindan et al., 2011). 또한, 커큐민(4)은 사이클린 D1, c-myc, Bcl-2, Bcl-xL, 세포자멸사 억제 단백질-1, 사이클로옥시게나제-2, 매트릭스 메탈로프로테이나제-9, 혈관 내피 성장 인자를 포함한 많은 NF-κB 조절 유전자 제품의 억제를 유도했는데, 이것들은 방사선 치료에 의해 유도될 수 있고 방사선 저항성을 매개할 수 있습니다(Kunnumakkara et al., 2008). 커큐민(4)은 방사선 치료의 항암 효과를 강화할 수 있습니다.

에피갈로카테킨 갈레이트(EGCg)

EGCg(5)는 암세포 성장 억제(Baatout et al., 2004b), 세포주기 정지(Gupta et al., 2003; Kim and Moon, 2005), 세포자살 촉진(Yokoyama et al., 2001; Baatout et al., 2004b; Fassina et al., 2004), 침입과 전이 억제(Pilorget et al., 2003; Annabi et al., 2005), 그리고 항혈관신생 특성(Kojima-Yuasa et al., 2003; Fassina et al., 2004). 몇몇 연구에서는 EGCg(5)가 암세포를 방사선 치료에 민감하게 만들 수 있다고 제안했습니다. EGCg(5)의 전처리는 IR에 의해 유도된 서바이빈과 RhoA의 발현을 억제함으로써 U87 신경아교종 세포의 성장을 억제하는 결과를 가져왔습니다. EGCg(5)는 생존 촉진과 암세포를 방사선 민감 상태로 만드는 RhoA 매개 신호 전달 경로를 표적으로 삼음으로써 악성 세포 증식에 대한 IR의 억제 효과를 강화할 수 있습니다(McLaughlin et al., 2006). EGCG(5)로 인간 탯줄 내피세포를 전처리한 결과, IR에 의해 유도된 세포 이동과 세관 형성을 방지하는 것으로 나타났습니다. 이 과정에서 IR에 의해 유도된 세포 사멸에 민감한 카베올린-1, MT1-MMP, 인테그린 β3를 포함한 여러 가지 혈관형성 세포 표면 단백질이 억제되었습니다(Annabi et al., 2003).

Genistein

In addition to radioprotective properties, genistein (6) also has many possible mechanisms for its anti-cancer activities. Genistein (6) has been reported to prevent growth of cancer cells from multiple malignant tissues, including breast, lung, prostate, and lymphoma (Wei et al., 1995; Davis et al., 1998; Shao et al., 1998; Arai et al., 2000). Combined treatment with genistein (6) and IR resulted in significantly reduced expression‎ of survivin mRNA and protein contents of survivin and cyclin B in cervical HeLa cells, leading to the G2/M phase of cell cycle arrest and then apoptosis (Zhang et al., 2006). Genistein (6) also potentiated the effect of low doses of photon or neutron radiation in prostate carcinoma PC-3 cells through inhibition of DNA synthesis, resulting in inhibition of cell division and growth (Hillman et al., 2001). Genistein (6) combined with radiation caused a synergistic inhibition of primary tumor growth and metastasis in orthotopic models of prostate cancer and renal cell carcinoma (Hillman et al., 2004; Hillman et al., 2007). These radiosensitive properties of genistein (6) could result from its inhibitory effect on radiation-induced NF-κB activation, leading to a signaling pathway for cells undergoing an apoptotic process, followed by enhancement of cell death (Raffoul et al., 2006). Genistein (6) also caused inhibition of growth and G2/M arrest in cervical cancer cells by inhibition of radiation-induced AKT activation and Mcl-1, demonstrating the radiosensitive properties of genistein (6) (Yashar et al., 2005).

Resveratrol

Resveratrol (9) is known as a radiosensitizing agent in different cancer cell lines, including HeLa, K-562, IM-9, and EOL-1 cell lines through inhibition of proliferation and the process of IR-induced cell death (Baatout et al., 2004a, 2005). Resveratrol (9) induced synergistic enhancement of IR-induced cell death in DU 145 cells, which were shown to be resistant to IR treatment, by promoting production of de novo ceramide thereby leading to cell death (Scarlatti et al., 2007).

제니스테인

방사선 보호 특성 외에도 제니스테인(6)은 항암 작용을 위한 여러 가지 가능한 메커니즘을 가지고 있습니다. 제니스테인(6)은 유방암, 폐암, 전립선암, 림프종 등 여러 악성 조직에서 암세포의 성장을 억제하는 것으로 보고되었습니다(Wei et al., 1995; Davis et al., 1998; Shao et al., 1998; Arai et al., 2000). 제니스테인(6)과 IR을 병용 치료한 결과, 자궁 경부 HeLa 세포에서 서바이빈 mRNA의 발현과 서바이빈 및 사이클린 B의 단백질 함량이 현저히 감소하여 세포주기가 G2/M기로 정지되고, 이후 세포 사멸이 일어났습니다(Zhang et al., 2006). 제니스테인(6)은 또한 전립선암 PC-3 세포에서 저선량의 광자 또는 중성자 방사선의 효과를 강화하여 DNA 합성을 억제함으로써 세포 분열과 성장을 억제하는 것으로 나타났습니다(Hillman et al., 2001). 제니스테인(6)과 방사선의 병용은 전립선암과 신장세포암의 동종 이식 모델에서 1차 종양 성장과 전이를 억제하는 상승 효과를 일으켰습니다(Hillman et al., 2004; Hillman et al., 2007). 제니스테인의 이러한 방사선 민감성(6)은 방사선으로 유발된 NF-κB 활성화 억제에 기인할 수 있으며, 이는 세포 사멸 과정을 거치는 세포의 신호 전달 경로를 유도하고, 그 결과 세포 사멸을 촉진합니다(Raffoul et al., 2006). 제니스테인(6)은 또한 방사선으로 유발된 AKT 활성화와 Mcl-1의 억제를 통해 자궁경부암 세포의 성장 억제 및 G2/M 정지를 유발하여 제니스테인(6)의 방사선 민감성을 입증했습니다(Yashar et al., 2005).

레스베라트롤

레스베라트롤(9)은 HeLa, K-562, IM-9, EOL-1 세포주를 포함한 다양한 암세포주에서 증식 억제 및 IR에 의한 세포사멸 과정을 통해 방사선 민감제로 알려져 있습니다(Baatout et al., 2004a, 2005). 레스베라트롤(9)은 de novo 세라마이드의 생성을 촉진하여 세포 사멸을 유도함으로써, IR 치료에 내성이 있는 것으로 밝혀진 DU 145 세포에서 IR에 의한 세포 사멸을 시너지 효과로 강화했습니다(Scarlatti et al., 2007).

Conclusions

The present review addresses both properties for radioprotection and radiosensitization of phenylpropanoids (Figure 2). Radiosensitizing effects of these phytochemicals are thought to interact with several intracellular signaling molecules which then mediate signaling cascades including cell cycle arrest and cell death, while the radioprotective effect of those has been highly dependent on their antioxidant activities for protection against radiation-induced damage as summarized in Table 1. Although a number of studies for the effects of phytochemicals in radioregulation have been reported so far, the each exact mechanism of them has not yet been determined. In the clinical aspect, one of the most important applications is the use of phenylpropanoids as radiotherapeutic agents in patients suffering from cancer and other diseases. Systemic analyses will be required for determination of optimal doses of these compounds to function their appropriate properties for use as potential regulators of radiotherapy.

결론

이 글에서는 페닐프로판의 방사선 보호와 방사선 민감화라는 두 가지 특성에 대해 다룹니다(그림 2).

이러한 식물성 화학물질의 방사선 민감화 효과는

여러 가지 세포 내 신호 전달 분자와 상호 작용하여

세포 주기 정지 및 세포 사멸을 포함한 신호 전달 과정을 매개하는 것으로 여겨지며,

이들의 방사선 보호 효과는 방사선으로 인한 손상을 방지하는

항산화 작용에 크게 의존하는 것으로 표 1에 요약되어 있습니다.

지금까지 방사선 조절에 있어서

식물성 화학물질의 효과에 대한 많은 연구가 보고되었지만,

각각의 정확한 메커니즘은 아직 밝혀지지 않았습니다.

임상적 측면에서는,

가장 중요한 응용 분야 중 하나는

암과 다른 질병으로 고통받는 환자들을 위한 방사선 치료제로서 페닐프로판올의 사용입니다.

이러한 화합물들이

방사선 치료의 잠재적 조절제로서 적절한 특성을 발휘할 수 있도록 하기 위해서는,

최적의 용량을 결정하기 위한 체계적인 분석이 필요합니다.

Figure 2

The mechanisms of phenylpropanoids in radioregulation.

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Table 1 The radioregulation properties of phenylpropanoids i.g., intragastrically; i.p., intraperitoneally; i.v., intravenously; p.o., orally; s.c., subcutaneously administered

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Abbreviations

CAPE:

caffeic acid phenethyl ester

CAT:

catalase

DC:

dicentric aberration

EGCg:

epigallocatechin-3-gallate

GPx:

glutathione peroxidase

IR:

ionizing radiation

MN:

micronuclei

RNS:

reactive nitrogen species

ROS:

reactive oxygen species

SOD:

superoxide dismutase

TBARS:

thiobarbituric acid reactive substances

References

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