Re: plant 2차 대사산물 - flalvonoid의 모든 것 2016년 review

[문형철]

J Nutr Sci

. 2016 Dec 29;5:e47. doi: 10.1017/jns.2016.41

Flavonoids: an overview

A N Panche 1,2, A D Diwan 2,*, S R Chandra 1

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PMCID: PMC5465813  PMID: 28620474

This article has been corrected. See J Nutr Sci. 2025 Jan 29;14:e11.

Abstract

Flavonoids, a group of natural substances with variable phenolic structures, are found in fruits, vegetables, grains, bark, roots, stems, flowers, tea and wine. These natural products are well known for their beneficial effects on health and efforts are being made to isolate the ingredients so called flavonoids. Flavonoids are now considered as an indispensable component in a variety of nutraceutical, pharmaceutical, medicinal and cosmetic applications. This is attributed to their anti-oxidative, anti-inflammatory, anti-mutagenic and anti-carcinogenic properties coupled with their capacity to modulate key cellular enzyme function. Research on flavonoids received an added impulse with the discovery of the low cardiovascular mortality rate and also prevention of CHD. Information on the working mechanisms of flavonoids is still not understood properly. However, it has widely been known for centuries that derivatives of plant origin possess a broad spectrum of biological activity. Current trends of research and development activities on flavonoids relate to isolation, identification, characterisation and functions of flavonoids and finally their applications on health benefits. Molecular docking and knowledge of bioinformatics are also being used to predict potential applications and manufacturing by industry. In the present review, attempts have been made to discuss the current trends of research and development on flavonoids, working mechanisms of flavonoids, flavonoid functions and applications, prediction of flavonoids as potential drugs in preventing chronic diseases and future research directions.

요약

다양한 페놀 구조를 가진 천연 물질인 플라보노이드는 

과일, 채소, 곡물, 나무껍질, 뿌리, 줄기, 꽃, 차, 와인 등에 함유되어 있습니다. 

이러한 천연 제품은 건강에 유익한 것으로 잘 알려져 있으며, 

플라보노이드라고 불리는 성분을 분리하기 위한 노력이 이루어지고 있습니다. 

플라보노이드는 

현재 다양한 기능성 식품, 의약품, 약용 및 화장품 분야에서 

없어서는 안 될 성분으로 간주되고 있습니다. 

이는 플라보노이드의 

항산화, 항염증, 항돌연변이, 항암 특성과 주요 세포 효소 기능을 조절하는 능력이 

결합되어 있기 때문입니다. 

플라보노이드에 대한 연구는 

낮은 심혈관 사망률과 CHD 예방의 발견으로 인해 더욱 탄력을 받았습니다. 

플라보노이드의 작용 메커니즘에 대한 정보는 

아직 제대로 이해되지 않고 있습니다. 

그러나 

식물 유래의 유도체가 

광범위한 생물학적 활성을 가지고 있다는 사실은 수세기 동안 널리 알려져 왔습니다. 

플라보노이드에 대한 연구 및 개발 활동의 현재 추세는 

플라보노이드의 분리, 식별, 특성화 및 기능과 관련된 것이며, 

마지막으로 건강상의 이점에 대한 적용과 관련이 있습니다. 

분자 도킹과 생물정보학에 대한 지식은 잠재적 응용 분야와 산업별 제조를 예측하는 데에도 사용되고 있습니다. 

본 고찰에서는 플라보노이드에 대한 연구 개발의 현재 동향, 

플라보노이드의 작용 기전, 플라보노이드의 기능과 응용,

 만성 질환 예방에 잠재적 약물로서의 플라보노이드 예측, 향후 연구 방향에 대해 논의하고자 합니다.

Key words: Flavonoids, Structure and composition, Biological activity, Research trends, Future research directions

Abbreviations: Aβ, amyloid protein; AChE, acetylcholinesterase; AD, Alzheimer's disease; BACE-1, β active site cleavage enzyme-1; BChE, butyrylcholinsterase; COX, cyclo-oxygenase; NDM-1, New Delhi metallo-β-lactamase-1; XO, xanthine oxidase

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Flavonoids are an important class of natural products; particularly, they belong to a class of plant secondary metabolites having a polyphenolic structure, widely found in fruits, vegetables and certain beverages. They have miscellaneous favourable biochemical and antioxidant effects associated with various diseases such as cancer, Alzheimer's disease (AD), atherosclerosis, etc.(1–3). Flavonoids are associated with a broad spectrum of health-promoting effects and are an indispensable component in a variety of nutraceutical, pharmaceutical, medicinal and cosmetic applications. This is because of their antioxidative, anti-inflammatory, anti-mutagenic and anti-carcinogenic properties coupled with their capacity to modulate key cellular enzyme functions. They are also known to be potent inhibitors for several enzymes, such as xanthine oxidase (XO), cyclo-oxygenase (COX), lipoxygenase and phosphoinositide 3-kinase(4–6).

In nature, flavonoid compounds are products extracted from plants and they are found in several parts of the plant. Flavonoids are used by vegetables for their growth and defence against plaques(7). They belong to a class of low-molecular-weight phenolic compounds that are widely distributed in the plant kingdom. They constitute one of the most characteristic classes of compounds in higher plants. Many flavonoids are easily recognised as flower pigments in most angiosperm families. However, their occurrence is not restricted to flowers but are found in all parts of plants(8). Flavonoids are also abundantly found in foods and beverages of plant origin, such as fruits, vegetables, tea, cocoa and wine; hence they are termed as dietary flavonoids. Flavonoids have several subgroups, which include chalcones, flavones, flavonols and isoflavones. These subgroups have unique major sources. For example, onions and tea are major dietary sources of flavonols and flavones.

Flavonoids play a variety of biological activities in plants, animals and bacteria. In plants, flavonoids have long been known to be synthesised in particular sites and are responsible for the colour and aroma of flowers, and in fruits to attract pollinators and consequently fruit dispersion to help in seed and spore germination, and the growth and development of seedlings(9). Flavonoids protect plants from different biotic and abiotic stresses and act as unique UV filters(10), function as signal molecules, allopathic compounds, phytoalexins, detoxifying agents and antimicrobial defensive compounds. Flavonoids have roles against frost hardiness, drought resistance and may play a functional role in plant heat acclimatisation and freezing tolerance(11). Jorgensen(12) has mentioned that the early advances in floral genetics were primarily due to mutation techniques making an impact on flavonoid-derived flower colours, and demonstrated that functional gene silencing in plants was associated with flavonoid biosynthesis. Flavonoids have been ascribed positive effects on human and animal health and the current interest is for disease therapy and chemoprevention. Currently there are about 6000 flavonoids that contribute to the colourful pigments of fruits, herbs, vegetables and medicinal plants. Dixon & Pasinetti(13) reviewed plant flavonoids and isoflavonoids in detail and discussed their applications to agriculture and neurosciences in human beings. Kumar & Pandey(14) reviewed the protective roles of flavonoids against human diseases as well as their functions in plants. Recently Panche et al.(15), while reviewing AD and current therapeutic methods, discussed in detail uses of flavonoids as plant secondary metabolites for the treatment of AD and the mechanisms involved. In the present review, attempts have been made to discuss the current trends of research and development on flavonoids, their applications as dietary and health benefits along with broad classification and future research directions.

플라보노이드는

중요한 천연물 종류입니다.

특히, 이들은

과일, 채소, 특정 음료에 널리 존재하는 폴리페놀 구조를 가진

식물 2차 대사 산물 종류에 속합니다.

이들은 암, 알츠하이머병(AD), 동맥경화증 등과 같은 다양한 질병과 관련된 다양한 유익한 생화학 및 항산화 효과를 가지고 있습니다(1-3).

플라보노이드는 광범위한 건강 증진 효과와 관련이 있으며, 다양한 기능성 식품, 의약품, 약용 및 화장품 분야에서 없어서는 안 될 성분입니다.

이는 플라보노이드의 항산화, 항염증, 항돌연변이 및 항암 특성과 주요 세포 효소 기능을 조절하는 능력이 결합되어 있기 때문입니다.

또한

플라보노이드는

크산틴 옥시다아제(XO),

사이클로옥시게나제(COX),

리폭시게나제,

포스포이노시타이드 3-키나제(4-6)와 같은

여러 효소의 강력한 억제제로 알려져 있습니다.

자연에서 플라보노이드 화합물은 식물에서 추출한 제품으로, 식물의 여러 부분에서 발견됩니다. 플라보노이드는 야채가 성장하고 플라그에 대항하는 데 사용됩니다(7). 이들은 식물계에 널리 분포하는 저분자량 페놀 화합물 계열에 속합니다. 이들은 고등식물에서 가장 특징적인 화합물 계열 중 하나를 구성합니다.

많은 플라보노이드는

대부분의 속씨식물에서 꽃 색소로 쉽게 인식됩니다.

그러나,

이들의 발생은

꽃에만 국한되지 않고

식물의 모든 부분에서 발견됩니다(8).

플라보노이드는

과일, 채소, 차, 코코아, 와인 등 식물성 식품과 음료에도 풍부하게 함유되어 있기 때문에

식이 플라보노이드라고도 불립니다.

플라보노이드는

여러 하위 그룹으로 나뉘는데,

그중에는 칼콘, 플라본, 플라보놀, 이소플라본 등이 있습니다.

이 하위 그룹들은 각각 고유한 주요 공급원이 있습니다.

예를 들어, 양파와 차는 플라보놀과 플라본의 주요 공급원입니다.

플라보노이드는

식물, 동물, 박테리아에서 다양한 생물학적 활동을 합니다.

식물에서 플라보노이드는

특정 부위에서 합성되어 꽃의 색과 향을 담당하고,

과일에서는

수분 매개자를 유인하여 씨앗과 포자 발아, 묘목의 성장과 발달을 돕는 과일 분산을 촉진하는 것으로 알려져 있습니다(9).

플라보노이드는

다양한 생물학적 및 비생물학적 스트레스로부터 식물을 보호하고,

독특한 자외선 필터(10) 역할을 하며,

신호 분자, 동종요법 화합물, 피토알렉신, 해독제, 항균 방어 화합물 등의 기능을 합니다.

플라보노이드는 서리 내성, 가뭄 저항성에 대한 역할을 하며,

식물의 열 적응과 동결 내성(11)에 기능적인 역할을 할 수 있습니다. J

orgensen(12)은 꽃 유전학의 초기 발전은

주로 플라보노이드에서 파생된 꽃 색깔에 영향을 미치는 돌연변이 기술에 기인한다고 언급했으며,

식물에서 기능적 유전자 침묵이 플라보노이드 생합성과 관련이 있음을 입증했습니다.

플라보노이드는 인간과 동물의 건강에 긍정적인 영향을 미치는 것으로 알려져 있으며, 현재 질병 치료와 화학 예방에 대한 관심이 집중되고 있습니다.

현재

과일, 허브, 채소, 약용 식물의 색채를 띠는 데 기여하는

플라보노이드가 약 6,000가지 정도 존재합니다.

Dixon & Pasinetti(13)는

식물 플라보노이드와 이소플라보노이드를 자세히 검토하고,

이것들이 농업과 인간의 신경과학에 미치는 영향에 대해 논의했습니다.

Kumar & Pandey(14)는

플라보노이드가 인간의 질병을 예방하는 데 어떤 역할을 하는지,

그리고 식물에서 플라보노이드가 어떤 기능을 하는지 검토했습니다.

최근에 Panche 외(15)는

알츠하이머병과 현재의 치료 방법을 검토하면서

알츠하이머병 치료에 사용되는 식물 2차 대사 산물로서의 플라보노이드의 사용과 관련된

메커니즘에 대해 자세히 논의했습니다.

이 리뷰에서는

플라보노이드에 대한 연구 개발의 현재 동향,

식이요법 및 건강상의 이점으로의 적용,

광범위한 분류 및 향후 연구 방향에 대해 논의하려고 시도했습니다.

Classification

Flavonoids can be subdivided into different subgroups depending on the carbon of the C ring on which the B ring is attached and the degree of unsaturation and oxidation of the C ring (Fig. 1). Flavonoids in which the B ring is linked in position 3 of the C ring are called isoflavones. Those in which the B ring is linked in position 4 are called neoflavonoids, while those in which the B ring is linked in position 2 can be further subdivided into several subgroups on the basis of the structural features of the C ring. These subgroups are: flavones, flavonols, flavanones, flavanonols, flavanols or catechins, anthocyanins and chalcones (Fig. 1).

분류

플라보노이드는 B 고리가 부착된 C 고리의 탄소, 그리고 C 고리의 불포화도와 산화 정도에 따라 여러 하위 그룹으로 나눌 수 있습니다(그림 1). C 고리의 3번 위치에 B 고리가 연결된 플라보노이드를 이소플라본이라고 합니다. B 고리가 4번 위치에 연결된 것을 네오플라보노이드라고 부르고, B 고리가 2번 위치에 연결된 것을 C 고리의 구조적 특징에 따라 여러 하위 그룹으로 세분화할 수 있습니다. 이러한 하위 그룹은 플라본, 플라보놀, 플라바논, 플라바놀, 플라바놀 또는 카테킨, 안토시아닌, 칼콘입니다(그림 1).

Fig. 1.

Basic skeleton structure of flavonoids and their classes.

Flavones

Flavones are one of the important subgroups of flavonoids. Flavones are widely present in leaves, flowers and fruits as glucosides. Celery, parsley, red peppers, chamomile, mint and ginkgo biloba are among the major sources of flavones. Luteolin, apigenin and tangeritin belong to this subclass of flavonoids (Fig. 2). The peels of citrus fruits are rich in the polymethoxylated flavones, tageretin, nobiletin and sinensetin(16). They have a double bond between positions 2 and 3 and a ketone in position 4 of the C ring. Most flavones of vegetables and fruits have a hydroxyl group in position 5 of the A ring, while hydroxylation in other positions, for the most part in position 7 of the A ring or 3′ and 4′ of the B ring, may vary according to the taxonomic classification of the particular vegetable or fruit.

플라본

플라본은

플라보노이드의 중요한 하위 그룹 중 하나입니다.

플라본은

잎, 꽃, 과일에 글루코사이드 형태로 널리 존재합니다.

셀러리, 파슬리, 고추, 카모마일, 민트, 은행나무 등이

플라본의 주요 공급원입니다.

루테올린, 아피제닌, 탕게레틴은

이 플라보노이드의 하위 부류에 속합니다(그림 2).

감귤류의 껍질에는

폴리메톡시화 플라본인

타게레틴, 노빌레틴, 시넨세틴이 풍부합니다(16).

이들은

2번과 3번 위치 사이에 이중 결합이 있고,

C 고리의 4번 위치에 케톤이 있습니다.

대부분의 채소와 과일 플라본은

A 고리의 5번 위치에 하이드록실기가 있지만,

다른 위치에서의 하이드록실화는

대부분 A 고리의 7번 또는 B 고리의 3′와 4′에 위치하며,

특정 채소나 과일의 분류학적 분류에 따라 달라질 수 있습니다.

Fig. 2.

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Flavonoid classes, subclasses and natural sources.

Flavonols

Flavonols are flavonoids with a ketone group. They are building blocks of proanthocyanins. Flavonols occur abundantly in a variety of fruits and vegetables. The most studied flavonols are kaempferol, quercetin, myricetin and fisetin (Fig. 2). Onions, kale, lettuce, tomatoes, apples, grapes and berries are rich sources of flavonols. Apart from fruits and vegetables, tea and red wine are also sources of flavonols. Intake of flavonols is found to be associated with a wide range of health benefits which includes antioxidant potential and reduced risk of vascular disease.

Compared with flavones, flavonols have a hydroxyl group in position 3 of the C ring, which may also be glycosylated. Like flavones, flavonols are very diverse in methylation and hydroxylation patterns as well and, considering the different glycosylation patterns, they are perhaps the most common and largest subgroup of flavonoids in fruits and vegetables. For example, quercetin is present in many plant foods(17).

플라보놀

플라보놀은

케톤기를 가진 플라보노이드입니다.

이들은 프로안토시아닌의 구성 요소입니다.

플라보놀은

다양한 과일과 채소에서 풍부하게 발견됩니다.

가장 많이 연구된 플라보놀은

캄페롤, 케르세틴, 미리세틴, 피세틴입니다(그림 2).

양파, 케일, 상추, 토마토, 사과, 포도, 베리류에는

플라보놀이 풍부하게 함유되어 있습니다.

과일과 채소 외에도 차와 적포도주도

플라보놀의 공급원입니다.

플라보놀 섭취는

항산화 효과와 혈관 질환의 위험 감소 등

광범위한 건강상의 이점과 관련이 있는 것으로 밝혀졌습니다.

플라본과 비교했을 때,

플라보놀은

C 고리의 3번 위치에 하이드록실기가 있으며,

이 하이드록실기는 글리코실화될 수도 있습니다.

플라본과 마찬가지로,

플라보놀도 메틸화와 하이드록실화 패턴이 매우 다양하며,

다른 글리코실화 패턴을 고려할 때,

아마도 과일과 채소에 존재하는 플라보노이드의 가장 흔하고 가장 큰 하위 그룹일 것입니다.

예를 들어,

케르세틴은 많은 식물성 식품에 존재합니다(17).

Flavanones

Flavanones are another important class which is generally present in all citrus fruits such as oranges, lemons and grapes. Hesperitin, naringenin and eriodictyol are examples of this class of flavonoids (Fig. 2). Flavonones are associated with a number of health benefits because of their free radical-scavenging properties. These compounds are responsible for the bitter taste of the juice and peel of citrus fruits. Citrus flavonoids exert interesting pharmacological effects as antioxidant, anti-inflammatory, blood lipid-lowering and cholesterol-lowering agents. Flavanones, also called dihydroflavones, have the C ring saturated; therefore, unlike flavones, the double bond between positions 2 and 3 is saturated and this is the only structural difference between the two subgroups of flavonoids. Over the past 15 years, the number of flavanones has significantly increased(17).

플라바논

플라바논은

오렌지, 레몬, 포도 등 모든 감귤류 과일에 존재하는

또 다른 중요한 종류의 플라보노이드입니다.

헤스페리틴, 나린게닌, 에리도디티올은

플라보노이드의 이 종류에 속하는 물질입니다(그림 2).

플라보논은

활성산소 제거 특성 때문에

여러 가지 건강상의 이점을 가지고 있습니다.

이 화합물은 감귤류 과일의 껍질과 과즙의 쓴맛을 담당합니다.

감귤류 플라보노이드는

항산화제, 항염증제, 혈중 지질 저하제, 콜레스테롤 저하제로서

흥미로운 약리학적 효과를 발휘합니다.

디하이드로플라본이라고도 불리는 플라바논은

C 고리가 포화 상태입니다.

따라서 플라본과 달리 2번과 3번 위치 사이의 이중 결합이 포화 상태이며,

이것이 플라보노이드의 두 하위 그룹 간의 유일한 구조적 차이입니다.

지난 15년 동안 플라바논의 수가 크게 증가했습니다(17).

Isoflavonoids

Isoflavonoids are a large and very distinctive subgroup of flavonoids. Isoflavonoids enjoy only a limited distribution in the plant kingdom and are predominantly found in soyabeans and other leguminous plants. Some isoflavonoids have also been reported to be present in microbes(18). They are also found to play an important role as precursors for the development of phytoalexins during plant microbe interactions(19,20). Isoflavonoids exhibit tremendous potential to fight a number of diseases. Isoflavones such as genistein and daidzein are commonly regarded to be phyto-oestrogens because of their oestrogenic activity in certain animal models (Fig. 2). Szkudelska & Nogowski reviewed the effect of genistein inducing hormonal and metabolic changes, by virtue of which they can influence various disease pathways(21).

이소플라보노이드

이소플라보노이드는

플라보노이드의 매우 독특한 하위 그룹입니다.

이소플라보노이드는

식물계에서 제한적으로 분포하며,

주로 콩과 다른 콩과 식물에서 발견됩니다.

일부 이소플라보노이드는

미생물에서도 발견되는 것으로 보고되었습니다(18).

또한

식물과 미생물 간의 상호 작용 과정에서

피토알렉신(phytoalexins)의 전구체로

중요한 역할을 하는 것으로 밝혀졌습니다(19,20).

이소플라보노이드는

여러 질병과 싸울 수 있는 엄청난 잠재력을 가지고 있습니다.

제니스테인(genistein)과 다이제인(daidzein)과 같은 이소플라보노이드는

특정 동물 모델에서 에스트로겐 활성을 나타내기 때문에

일반적으로 식물성 에스트로겐으로 간주됩니다(그림 2).

Szkudelska & Nogowski는

제니스테인이 호르몬과 대사 변화를 유도하는 효과를 검토했으며,

이로 인해 다양한 질병 경로에 영향을 미칠 수 있다고 주장했습니다(21).

Neoflavonoids

Neoflavonoids are a class of polyphenolic compounds. While flavonoids have a 2-phenylchromen-4-one backbone, neoflavonoids have a 4-phenylchromen backbone with no hydroxyl group substitution at position 2. The first neoflavone isolated from natural sources in 1951 was calophyllolide from Calophyllum inophyllum seeds. It is also found in the bark and timber of the Sri Lankan endemic plant Mesua thwaitesii(22–24).

네오플라보노이드

네오플라보노이드는 폴리페놀 화합물의 한 종류입니다. 플라보노이드가 2-페닐크로멘-4-온 골격을 가지고 있는 반면, 네오플라보노이드는 2번 위치에 수산기가 치환되지 않은 4-페닐크로멘 골격을 가지고 있습니다. 1951년에 자연에서 분리된 최초의 네오플라본은 칼로필룸 인피큘럼 씨앗에서 추출한 칼로필로라이드였습니다. 스리랑카 고유 식물인 Mesua thwaitesii(22-24)의 껍질과 목재에서도 발견됩니다.

Flavanols, flavan-3-ols or catechins

Flavanonols, also called dihydroflavonols or catechins, are the 3-hydroxy derivatives of flavanones. They are a highly diversified and multisubstituted subgroup. Flavanols are also referred to flavan-3-ols as the hydroxyl group is always bound to position 3 of the C ring. Unlike many flavonoids, there is no double bond between positions 2 and 3. Flavanols are found abundantly in bananas, apples, blueberries, peaches and pears (Fig. 2).

플라바놀, 플라바-3-올 또는 카테킨

디하이드로플라보놀 또는 카테킨이라고도 불리는 플라바놀은 플라바노네의 3-하이드록시 유도체입니다. 이들은 매우 다양하고 다중 치환된 하위 그룹입니다. 플라바놀은 플라반-3-올이라고도 불리며, 수산기가 항상 C 고리의 3번 위치에 결합되어 있기 때문입니다. 많은 플라보노이드와 달리, 2번과 3번 위치 사이에 이중 결합이 없습니다. 플라바놀은 바나나, 사과, 블루베리, 복숭아, 배에 풍부하게 함유되어 있습니다(그림 2).

Anthocyanins

Anthocyanins are pigments responsible for colours in plants, flowers and fruits. Cyanidin, delphinidin, malvidin, pelargonidin and peonidin are the most commonly studied anthocyanins (Fig. 2). They occur predominantly in the outer cell layers of various fruits such as cranberries, black currants, red grapes, merlot grapes, raspberries, strawberries, blueberries, bilberries and blackberries. Stability coupled with health benefits of these compounds facilitate them to be used in the food industry in a variety of applications(25). The colour of the anthocyanin depends on the pH and also by methylation or acylation at the hydroxyl groups on the A and B rings(17).

안토시아닌

안토시아닌은

식물, 꽃, 과일의 색을 담당하는 색소입니다.

시아니딘, 델피니딘, 말비딘, 펠라고니딘, 피오니딘은

가장 많이 연구된 안토시아닌입니다(그림 2).

이들은

크랜베리, 블랙커런트, 레드포도, 메를로포도, 라즈베리, 딸기, 블루베리, 빌베리, 블랙베리 등

다양한 과일의 외피 세포층에 주로 존재합니다.

안토시아닌의 안정성과 건강상의 이점은 식품 산업에서 다양한 용도로 사용될 수 있게 해줍니다(25).

안토시아닌의 색깔은 pH와 A와 B 고리의 수산기에서의 메틸화 또는 아실화에 따라 달라집니다(17).

Chalcones

Chalcones are a subclass of flavonoids. They are characterised by the absence of ‘ring C’ of the basic flavonoid skeleton structure shown in Fig. 1. Hence, they can also be referred to as open-chain flavonoids. Major examples of chalcones include phloridzin, arbutin, phloretin and chalconaringenin. Chalcones occur in significant amounts in tomatoes, pears, strawberries, bearberries and certain wheat products. Chalcones and their derivatives have garnered considerable attention because of numerous nutritional and biological benefits. Table 1 describes the food sources of all dietary flavonoids discussed throughout the article for their bioactivity and research trends(26–63). The intake of flavonoids through food sources could be the simplest and safest way to combat diseases as well as modulate activities.

찰콘

칼콘은 플라보노이드의 하위 분류입니다. 그림 1에 표시된 기본 플라보노이드 골격 구조의 '고리 C'가 없다는 것이 특징입니다. 따라서, 개방형 사슬 플라보노이드라고도 할 수 있습니다. 칼콘의 주요 예로는 플로리딘, 알부틴, 플로레틴, 칼코나렌닌 등이 있습니다. 칼콘은 토마토, 배, 딸기, 베어베리, 특정 밀 제품에 다량 함유되어 있습니다. 샬콘과 그 유도체는 영양적, 생물학적 이점이 많아서 상당한 관심을 받고 있습니다. 표 1은 이 글에서 논의된 모든 식이 플라보노이드의 생체활성 및 연구 동향에 대한 식품 공급원을 설명합니다(26-63). 식품 공급원을 통해 플라보노이드를 섭취하는 것은 질병을 퇴치하고 활동을 조절하는 가장 간단하고 안전한 방법일 수 있습니다.

Table 1.

Flavonoids, their classes and rich dietary sources

Serial no.FlavonoidClassDietary sourcesReferences

1	Quercetin	Flavonols	Vegetables, fruits and beverages, spices, soups, fruit juices	Hertog et al.(26); Justesen & Knuthsen(27); Stewart et al.(28); Zheng & Wang(29)
2	Rutin	Flavonols	Green tea, grape seeds, red pepper, apple, citrus fruits, berries, peaches	Atanassova & Bagdassarian(30); Gudrais(31); Chang et al.(32); Malagutti et al.(33)
3	Macluraxanthone	Xanthones	Maclura tinctoria (Hedge apple), Dyer's mulberry	Khan et al.(34)
4	Genistein	Isoflavone	Fats, oils, beef, red clover, soyabeans, psoralea, lupin, fava beans, kudzu, psoralea	Thompson et al.(35); Umpress et al.(36); Krenn et al.(37); Coward et al.(38); Kaufman et al.(39)
5	Scopoletin	Coumarin	Vinegar, dandelion coffee	Gálvez et al.(40)
6	Daidzein	Isoflavone	Soyabeans, tofu	Zhang et al.(41)
7	Taxifolin	Flavanonol	Vinegar	Cerezoa et al.(42)
8	Naringenin	Flavanone	Grapes	Felgines et al.(43)
9	Abyssinones	Flavanone	French bean seeds	Rathmell & Bendall(44); Cruickshank et al.(45)
10	Rutin	Flavonol	Citrus fruits, apple, berries, peaches	Cruickshank et al.(45); Chang et al.(32)
11	Eriodictyol	Flavanone	Lemons, rosehips	Hvattum(46)
12	Fisetin	Flavonol	Strawberries, apples, persimmons, onions, cucumbers	Sahu et al.(47)
13	Theaflavin	Catechins	Tea leaves, black tea, oolong tea	Leung et al.(48)
14	Peonidin	Anthocyanidin	Cranberries, blueberries, plums, grapes, cherries, sweet potatoes	Truong et al.(49)
15	Diosmetin	Flavone	Vetch	Andreeva et al.(50)
16	Tricin	Flavone	Rice bran	Cai et al.(51)
17	Biochanin	Isoflavone	Red clover, soya, alfalfa sprouts, peanuts, chickpeas (Cicer arietinum), other legumes	Medjakovic & Jungbauer(52)
18	Hesperidin	Flavanone	Bitter orange, petit grain, orange, orange juice, lemon, lime	National Agricultural Library(53); Khan et al.(34)
19	Epicatechin	Flavan-3-ols	Milk, chocolate, commercial, reduced fat	Arts et al.(54)
20	Myricetin	Flavonols	Vegetables, fruits, nuts, berries, tea, red wine	Ross & Kasum(55); Basli et al.(56)
21	Taxifolin	Flavanonol	Citrus fruits	Grayer & Veitch(57); Kawaii et al.(58)
22	Kaempferol	Flavonols	Apples, grapes, tomatoes, green tea, potatoes, onions, broccoli, Brussels sprouts, squash, cucumbers, lettuce, green beans, peaches, blackberries, raspberries, spinach	Calderon-Montaño et al.(59); Liu(60); Kim & Choi(61)
23	Luteolin	Flavones	Celery, broccoli, green pepper, parsley, thyme, dandelion, perilla, chamomile tea, carrots, olive oil, peppermint, rosemary, navel oranges, oregano	Kayoko et al.(62); López-Lázaro(63)
24	Apigenin	Flavones	Milk, chocolate, commercial, reduced fat	Hertog et al.(26)

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Current research and trends on flavonoids

Anti-cholinesterase activity

Acetylcholinesterase (AChE) is a key enzyme in the central nervous system and inhibition of it leads to increases of neural acetylcholine levels which is one of the therapies for symptomatic relief of mild to moderate AD(64). Hence the inhibition of cholinesterases is one of the central focus for drug development to combat AD. A number of flavonoids have been reported for their anti-cholinesterase activity. The in vitro inhibitory studies done on various flavonoids like quercetin, rutin, kaempferol 3-O-β-d-galactoside and macluraxanthone showed that quercetin and macluraxanthone possess a concentration-dependent inhibition ability against AChE and butyrylcholinsterase (BChE)(34). Macluraxanthone was found to be the most potent and specific inhibitor of both the enzymes with 50 % inhibitory concentration (IC50) values of 8·47 and 29·8 µm, respectively. The enzyme kinetic studies revealed that quercetin inhibited both the enzymes in a competitive manner whereas macluraxanthone was non-competitive against AChE and competitive against BChE. To get insight of the intermolecular interactions, molecular docking studies of these two compounds were performed at active sites of both the enzymes. The docking studies showed that macluraxanthone binds much more tightly with both the enzymes than that of quercetin. Sheng et al.(65), while designing, synthesising and performing the eval‎uation of flavonoid derivatives as potent AChE inhibitors, observed that most of the flavonoid derivatives have properties of inhibitory activities to AChE. The most potent inhibitor, isoflavone derivative 10d, inhibits AChE with an IC50 of 4 nm, showing a high BChE:AChE inhibition ratio (4575-fold), superior to donepezil (IC50 = 12 nm, 389-fold). Molecular docking studies were also performed to explore the detailed interaction with AChE.

플라보노이드에 대한 최신 연구와 동향

콜린에스테라제 억제 작용

아세틸콜린에스테라제(AChE)는

중추신경계의 핵심 효소이며,

이 효소를 억제하면 경증 내지 중등도 알츠하이머병(64)의 증상 완화를 위한 치료법 중 하나인

신경 아세틸콜린 수치가 증가합니다.

따라서

콜린에스테라제 억제는

알츠하이머병을 퇴치하기 위한 약물 개발의 핵심 초점 중 하나입니다.

많은 플라보노이드가

항콜린에스테라제 활성을 갖는 것으로 보고되었습니다.

케르세틴, 루틴, 캄페롤 3-O-β-d-갈락토사이드, 맥루락산톤과 같은

다양한 플라보노이드에 대한 시험관 내 억제 연구에 따르면,

케르세틴과 맥루락산톤은

AChE와 부티릴콜린에스테라제(BChE)에 대해 농도 의존적 억제 능력을 갖는 것으로 나타났습니다(34).

맥루락산톤은 각각 8.47 및 29.8 µm의 50% 억제 농도(IC50) 값을 가진 효소 모두에 대해 가장 강력하고 특이적인 억제제로 밝혀졌습니다. 효소 동역학 연구에 따르면, 케르세틴은 두 효소를 경쟁적으로 억제하는 반면, 맥루락산톤은 AChE에 대해서는 비경쟁적이며 BChE에 대해서는 경쟁적입니다. 분자간 상호작용에 대한 통찰력을 얻기 위해, 이 두 화합물에 대한 분자 도킹 연구가 두 효소의 활성 부위에서 수행되었습니다. 도킹 연구에 따르면, 맥루락산톤은 케르세틴보다 두 효소에 훨씬 더 강하게 결합하는 것으로 나타났습니다. Sheng et al.(65)은 강력한 AChE 억제제로서의 플라보노이드 유도체의 설계, 합성, 평가 과정에서 대부분의 플라보노이드 유도체가 AChE 억제 활성을 갖는다는 사실을 발견했습니다.

가장 강력한 억제제인

이소플라본 유도체 10d는 4nm의 IC50으로 AChE를 억제하며,

도네페질(IC50 = 12nm, 389배)보다 우수한 BChE:AChE 억제 비율(4575배)을 보여줍니다.

The most potent inhibitor, isoflavone derivative 10d, inhibits AChE with an IC50 of 4 nm, showing a high BChE:AChE inhibition ratio (4575-fold), superior to donepezil (IC50 = 12 nm, 389-fold). Molecular docking studies were also performed to explore the detailed interaction with AChE.

AChE와의 상세한 상호 작용을 연구하기 위해 분자 도킹 연구도

수행되었습니다.

Anti-inflammatory activity

COX is an endogenous enzyme which catalyses the conversion of arachidonic acid into prostaglandins and thromboxanes(66). The enzyme exists in two isoforms, COX-1 and COX-2. COX-1 is a constitutive enzyme and is responsible for the supply of prostaglandins which maintain the integrity of the gastric mucosa and provide adequate vascular homeostasis whereas COX-2 is an inducible enzyme and is expressed only after an inflammatory stimulus(67). The function of COX-2 is to synthesise prostaglandins for the induction of inflammation and pain(68). The studies done by using in silico methods on the binding modes of flavonoids with COX-2 explored that some flavonols and flavones containing a 2, 3-double bond may act as preferential inhibitors of COX-2(69). These observations were found for the flavonol, flavone, and flavanone or isoflavone classes. This discovery led to the development of selective COX-2 inhibitors which are a class of compounds with good anti-inflammatory activity and reduced gastrointestinal side effects. The commercially available flavonoids like silbinin, galangin, scopoletin, hesperitin, genistein, daidzein, esculatin, taxifolin, naringenin and celecoxib were also eval‎uated for COX-inhibitory activity(70).

The selected flavonoids showed higher binding energy ranging between −8·77 to −6·24 kcal/mol (–36·69 to –26·11 kJ/mol) when compared with that of the standard (−8·30 kcal/mol; –34·73 kJ/mol) which led to the development of potent COX inhibitors for the treatment of inflammation. Madeswaran et al.(70) eval‎uated the COX-inhibitory activity of flavonoids using in silico docking studies. In this perspective, they used flavonoids like farobin-A, gericudranin-B, glaziovianin-A, rutin and xanthotoxin. Their docking results showed that all the selected flavonoids contributed better aldose reductase inhibitory activity because of their structural parameters. Hence, further deeper studies could develop potent aldose reductase inhibitors for the treatment of diabetes. Madeswaran et al.(71) also reported in silico docking studies of lipoxygenase-inhibitory activity of commercially available flavonoids. In this perspective, they selected flavonoids like aromadedrin, eriodictyol, fisetin, homoeriodictyol, pachypodol, rhamnetin, robinetin, tangeritin, theaflavin and azelastine for investigation. It was observed that all the selected flavonoids contributed to lipoxygenase-inhibitory activity because of their structural parameters and the whole analysis could lead to the further development of potent drugs for the treatment of inflammation. Wu et al.(72) worked on antiplatelet effects and selective binding of COX with flavonoids and lignans by using the molecular docking method. The flavonoids considered were ginkgetin, Taiwan-homo-flavone A, Taiwan-homo-flavone B and Taiwan-homo-flavone C and eight known lignans justicidin B, justicidin C, justicidin D, chinensinaphthol methyl ether, procumphthalide A, procumbenoside A and ciliatosides A and B from medicinal herbal plants, Cephalotaxus wilsoniana and Justicia species, respectively. Out of these flavonoids ginkgetin, Taiwan-homo-flavone C, justicidin B and justicidin D were found to be effective for antiplatelet effects.

항염 작용

COX는

아라키돈산을 프로스타글란딘과 트롬복산(66)으로 전환하는 것을 촉진하는

내인성 효소입니다.

이 효소는

COX-1과 COX-2의 두 가지 이소형으로 존재합니다.

COX-1은 구성성 효소이며,

위 점막의 완전성을 유지하고 적절한 혈관 항상성을 제공하는

프로스타글란딘의 공급을 담당합니다.

반면

COX-2는 유도성 효소이며,

염증 자극 후에만 발현됩니다(67).

COX-2의 기능은

염증과 통증을 유발하기 위해 프로스타글란딘을 합성하는 것입니다(68).

COX-2와 플라보노이드의 결합 방식에 대한 컴퓨터 시뮬레이션을 이용한 연구에 따르면,

2, 3-이중 결합을 포함하는 일부 플라보놀과 플라본이

COX-2의 우선 억제제로 작용할 수 있는 것으로 밝혀졌습니다(69).

이러한 관찰 결과는 플라보놀, 플라본, 플라바논 또는 이소플라본 계열에서 발견되었습니다.

이 발견은

항염증 작용이 우수하고 위장 부작용이 적은 화합물인

선택적 COX-2 억제제의 개발로 이어졌습니다.

실비닌, 갈랑진, 스코폴레틴, 헤스페리틴, 제니스테인, 다이제인, 에스쿨라틴, 택시폴린, 나린게닌, 셀레콕시브와 같은

시판되는 플라보노이드도 COX 억제 활성에 대해 평가되었습니다(70).

선택된 플라보노이드들은

표준 물질(–8.30kcal/mol; –34.73kJ/mol)과 비교했을 때,

–8.77~–6.24kcal/mol(–36.69~–26.11kJ/mol)의 더 높은 결합 에너지를 나타냈고,

이로 인해 염증 치료를 위한 강력한 COX 억제제가 개발되었습니다.

Madeswaran et al.(70)은

플라보노이드의 COX 억제 활성을 컴퓨터 시뮬레이션 도킹 연구를 통해 평가했습니다.

이 관점에서 그들은 파로빈-A, 게리쿠드라닌-B, 글라지오비아니닌-A, 루틴, 크산토톡신과 같은 플라보노이드를 사용했습니다. 그들의 도킹 결과는 선택된 모든 플라보노이드가 구조적 매개변수 때문에 알도오스 환원효소 억제 활성을 더 잘 발휘한다는 것을 보여 주었습니다. 따라서, 더 심도 있는 연구를 통해 당뇨병 치료를 위한 강력한 알도오스 환원효소 억제제를 개발할 수 있을 것입니다. Madeswaran 외(71)도 시판되는 플라보노이드의 리폭시게나제 억제 활성에 대한 컴퓨터 시뮬레이션 도킹 연구 결과를 보고했습니다. 이 연구의 관점에서, 그들은 아로마데린, 에리오디티올, 피세틴, 호모에리오디티올, 파치포돌, 람네틴, 로비네틴, 탕게리틴, 테아플라빈, 아젤라스틴과 같은 플라보노이드를 조사 대상으로 선택했습니다. 선택된 모든 플라보노이드가 구조적 특성 때문에 리폭시게나제 억제 활성에 기여하는 것으로 관찰되었으며, 전체 분석은 염증 치료를 위한 강력한 약물의 추가 개발로 이어질 수 있습니다. Wu et al.(72)은 분자 도킹 방법을 사용하여 플라보노이드와 리그난의 항혈소판 효과와 COX의 선택적 결합에 대해 연구했습니다. 고려된 플라보노이드는 은행나무, 대만-호모-플라본 A, 대만-호모플라본 B와 대만-호모플라본 C, 그리고 약용 식물인 세팔로탁스 윌소니아나와 후스티시아 종에서 각각 추출한 알려진 리그난인 저스티시딘 B, 저스티시딘 C, 저스티시딘 D, 치넨시나프톨 메틸 에테르, 프로컴프탈라이드 A, 프로컴벤노사이드 A, 그리고 실리아토사이드 A와 B가 있습니다. 이 플라보노이드 중 진게틴, 대만-호모-플라본 C, 저스티시딘 B, 저스티시딘 D가 항혈소판 효과가 있는 것으로 밝혀졌습니다.

Steroid-genesis modulators

Abyssinones and related flavonoids can be used as potential steroid-genesis modulators against three enzymes 3β-hydroxysteroid dehydrogenase (HSD), 17β-HSD and aromatase of the steroid-genesis pathway(73). The virtual screening experiment indicated higher affinity for flavonones than their respective chalcones. The flavonones possess consistent binding affinity to all the three enzymes used and are better steroidogenesis modulators in hormone-dependent cancer.

스테로이드 생성 조절제

아비시노네와 관련 플라보노이드는

스테로이드 생성 경로(73)의 3β-하이드록시스테로이드 탈수소효소(HSD), 17β-HSD, 아로마타제 등

세 가지 효소에 대한 잠재적 스테로이드 생성 조절제로 사용될 수 있습니다.

가상 스크리닝 실험에 따르면,

플라보노이드는 각각의 샬콘보다 더 높은 친화성을 보였습니다.

플라보노이드는

사용된 세 가지 효소 모두에 일관된 결합 친화성을 가지고 있으며,

호르몬 의존성 암에서 스테로이드 생성 조절 효과가 더 우수합니다.

Xanthine oxidase modulators

XO catalyses the conversion of hypoxanthine to xanthine and subsequently xanthine to uric acid. The increase of uric acid level in blood serum, which is called hyperuricaemia, can lead to major complications such as gout and kidney stones(74,75). Alnajjar(76) worked on natural flavonoids towards the discovery of a potential XO inhibitor. Licoisoflavone-A extracted from the roots of Glycyrrhiza glabra (liquorice) showed the most potent activity in the inhibition of XO. Umamaheswari et al.(77) eval‎uated XO-inhibitory activity of flavonoids using in silico docking studies. The flavonoids butein, fisetin, diosmetin, tricetin, genistein, tricin, vitexycarpin, herbacetin, biochanin, rhamnetin, isorhamnetin, robinetin, peonidin and okanin were studied and it was found that all flavonoids exerted inhibition activity. The presence of a benzopyran ring in their basic nucleus would have contributed to its XO-inhibitory activity. This molecular docking analysis may further lead to the development of potent XO inhibitors for the prevention and treatment of gout and related inflammatory ailments. New drugs for the inhibition of the enzyme aldose reductase are in development and efforts are being made for their preclinical and clinical eval‎uation.

A novel approach emphasising the significance of natural products as a prime solution to unanswered questions like the treatment of the ‘silent killer’ ‘polycystic kidney disease’ (PKD) has been investigated(78). The key protein, namely cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (which is responsible for PKD), and its mutated three-dimensional structure were subjected to molecular docking and in silico toxicity studies with flavonoids from vegetable sources. The outcome indicated the possible application of flavonoids from vegetable sources as potential and natural therapeutic agents to combat PKD.

Lin et al.(79) carried out in vitro kinetic studies of different flavonoids as inhibitors with various xanthine concentrations. In vitro studies and kinetic measurements of different flavonoids and various concentrations of xanthine were carried out(79). Four potent XO inhibitors were found in 95 % ethanolic (v/v) gnaphalium affine extract. Among them, the flavone eupatilin exhibited the strongest inhibitory effect on XO compared with allopurinol, a known synthetic XO inhibitor. Apigenin, luteolin and 5-hydroxy-6, 7, 3′, 4′-tetramethoxyflavone also contributed to the inhibitory effect of gnaphalium affine extract on XO activity. This study provides a rational basis for the traditional use of gnaphalium affine against gout. The study on in vitro XO-inhibitory activity of the aglycone hesperetin and its glycosylated forms (hesperidin and G-hesperidin) and their effects on the plasma lipid profile and the oxidative–antioxidative system has been carried out in rats(80). The concentrations of the major conjugated metabolites in rat plasma after oral administration of these compounds were also determined. It has been reported that hesperetin was found to have a stronger XO-inhibitor activity than the glycosylate derivatives.

크산틴 산화효소 조절제

XO는

하이포크산틴을 크산틴으로, 그리고

그 다음에 크산틴을

요산으로 전환하는 과정을 촉진합니다.

혈청 내 요산 수치가 증가하는 것을

고요산혈증이라고 하는데,

이로 인해 통풍이나 신장 결석과 같은 심각한 합병증이 발생할 수 있습니다(74,75).

알나자르(76)는

잠재적인 XO 억제제를 발견하기 위해

천연 플라보노이드를 연구했습니다.

감초 뿌리에서 추출한 리코이소플라본-A는

XO 억제 작용이 가장 강력했습니다.

Umamaheswari 외(77)는

플라보노이드의 XO 억제 작용을 컴퓨터 시뮬레이션 도킹 연구를 통해 평가했습니다.

부테인, 피세틴, 디오스메틴, 트리세틴, 제니스테인, 트리신,

비텍시카르핀, 허바세틴, 바이오카닌, 람네틴, 이소람네틴, 로비네틴, 피오니딘, 오카닌 등

플라보노이드를 연구한 결과,

모든 플라보노이드가 억제 작용을 하는 것으로 밝혀졌습니다.

기본 핵에 벤조피란 고리가 존재하는 것이

XO 억제 활성에 기여했을 것입니다.

이 분자 도킹 분석은

통풍 및 관련 염증성 질환의 예방과 치료를 위한

강력한 XO 억제제의 개발로 이어질 수 있습니다.

알도오스 환원효소 억제 신약이 개발되고 있으며,

전임상 및 임상 평가가 진행되고 있습니다.

'침묵의 살인자'로 불리는 '

다낭성 신장 질환(PKD)'의 치료와 같은

미해결 문제에 대한 주요 해결책으로서

천연 제품의 중요성을 강조하는 새로운 접근법이 연구되었습니다(78).

핵심 단백질인 낭포성 섬유증 막관통 전도 조절기(PKD를 담당하는)와 그

돌연변이된 3차원 구조는

식물성 원료의 플라보노이드를 이용한 분자 도킹 및 가상 독성 연구에 사용되었습니다.

그 결과는 식물성 플라보노이드가

PKD를 퇴치하는 잠재적이고 자연적인 치료제로 사용될 수 있음을 보여줍니다.

Lin et al.(79)은

다양한 플라보노이드를 다양한 농도의 크산틴을 가진 억제제로서

시험관 내 운동학 연구를 수행했습니다.

다양한 플라보노이드와 다양한 농도의 크산틴에 대한 시험관 내 연구와 운동학 측정이 수행되었습니다(79).

95% 에탄올(v/v)의 gnaphalium affine 추출물에서

4가지 강력한 XO 억제제가 발견되었습니다.

그 중에서도

플라본 유파틸린은 합성 XO 억제제로 알려진

알로퓨리놀에 비해 XO에 대한 억제 효과가 가장 강했습니다.

아피제닌, 루테올린, 5-하이드록시-6, 7, 3', 4'-테트라메톡시플라본도 XO 활성에 대한

가팔리움 아핀 추출물의 억제 효과에 기여했습니다.

이 연구는

통풍에 대한 전통적인 사용에 대한 합리적인 근거를 제공합니다.

헥스페리딘과

그 배당체 형태(헤스페리딘과 G-헤스페리딘)의 체외 XO 억제 활성과

혈장 지질 프로필과 산화-항산화 시스템에 미치는 영향에 대한 연구는

쥐를 대상으로 수행되었습니다(80).

이 화합물을 경구 투여한 후 쥐의 혈장에서 주요 대사 산물의 농도도 측정되었습니다.

헤스페레틴은

글리코실레이트 유도체보다 XO 억제 활성이

더 강한 것으로 보고되었습니다.

Countering antibiotic resistance

β-Ketoacyl acyl carrier protein synthase III (KAS III), which initiates fatty acid synthesis in bacteria, is a key target enzyme to overcome the antibiotic resistance problem. Lee et al.(81), while working on the known flavonoid inhibitors of β-KAS III against the methicillin-resistant bacteria Staphylococcus aureus, found that flavonoids such as naringenin (5,7,4′-trihydroxyflavanone) and eriodictyol (5,7,3′,4′-tetrahydroxyflavanone) are potent antimicrobial inhibitors of Staphylococcus aureus KAS III. Ganugapati et al.(82) worked on in silico modelling and docking studies of a superbug enzyme, namely New Delhi metallo-β-lactamase-1 (NDM-1), which is an enzyme found in Escherichia coli. It has been reported that this enzyme belongs to a B1 subclass of metallo β-lactamases and is known to induce resistance to standard intravenous antibiotics. Similar studies were carried out on inhibition of NDM-1 in superbugs by flavonoids using the technique of in silico molecular docking(83). At present, there are no effective antibiotics against the NDM-1-positive pathogen and therefore this study provides clues to investigate the molecular basis of extended antibiotic resistance of NDM-1 and then accelerate the search for new antibiotics against the NDM-1-positive strain in clinical studies. Quercetin and its analogue penta-O-ethylquercetin were found to be potential inhibitors of NDM-1.

항생제 내성 문제 해결

박테리아의 지방산 합성을 시작하는 β-케토아실 아실 캐리어 단백질 신타제 III(KAS III)는

항생제 내성 문제를 극복하기 위한 핵심 표적 효소입니다.

Lee et al.(81)은

메티실린 내성균인 황색포도상구균에 대한 β-KAS III의 알려진 플라보노이드 억제제를 연구하던 중,

나린게닌(5,7,4′-trihydroxyflavanone)과 에리오디티올(5,7,3′,4′-tetrahydroxyflavanone)과 같은

플라보노이드가 황색포도상구균 KAS III의 강력한 항균 억제제라는 사실을 발견했습니다.

Ganugapati et al.(82)은

대장균에서 발견되는 슈퍼박테리아 효소인

뉴델리 메탈로-β-락타마제-1(NDM-1)의 인실리코 모델링 및 도킹 연구에 참여했습니다.

이 효소는

메탈로 β-락타마제의 B1 하위 분류에 속하며

표준 정맥 내 항생제에 대한 내성을 유도하는 것으로 알려져 있습니다.

비슷한 연구가

플라보노이드를 이용한 슈퍼박테리아의 NDM-1 억제 연구에서

in silico 분자 도킹 기법을 사용하여 수행되었습니다(83).

현재 NDM-1 양성 병원체에 대한 효과적인 항생제는 없기 때문에,

이 연구는 NDM-1의 항생제 내성 확장의 분자적 근거를 조사하고,

임상 연구에서 NDM-1 양성 균주에 대한 새로운 항생제 개발을 가속화하기 위한 단서를 제공합니다.

퀘르세틴과 그 유사체인 펜타-O-에틸퀘르세틴은

NDM-1의 잠재적 억제제로 밝혀졌습니다.

Disease-combating activity

Ganugapati et al.(84) studied green tea flavonoids as insulin mimetics. Diabetes mellitus is a metabolism disorder where glucose, a principal source of energy, cannot enter the cells due to deficiency of insulin. The study suggested that epicatechin acts as an insulin receptor activator and reduces the harmful effects of diabetes. Lu & Chong(85) carried out the computational work to predict the binding modes of flavonoid derivatives with the neuraminidase of the 2009 haemagglutinin 1 neuraminidase (H1N1) influenza virus. They employed molecular dynamics simulation techniques to optimise the 2009 H1N1 influenza neuraminidase X-ray crystal structure. All the twenty flavonoid derivatives were found to be satisfactory in binding and inhibiting the activity of the virus. These findings may help to develop a potential drug form of the flavonoid derivatives for the treatment of H1N1 influenza disease. Cardenas et al.(86) showed through a study on mice that apigenin, a dietary flavonoid, exerts immune-regulatory activity. The study carried out on NF-κB luciferase transgenic mice showed effective modulation of NF-κB with no effect on the rate of cell death, a decrease in lipopolysaccharide-induced apoptosis in lungs, and infiltration of inflammation, leading to re-establishment of normal lung architecture. These effects indicate the immune-regulatory roles of flavonoids. Kim et al.(87) reported that a flavonoid-rich diet is associated with a reduced risk of CVD. The study focused on individual as well as total flavonoid diet effects. Higher flavonoid intake was found to be associated with the improved CVD risk factors. Mulvihill et al.(88) focused on the ability of citrus flavonoids to modulate lipid metabolism and other metabolic parameters related to the metabolic syndrome. This is one of the recent trends which have focused on citrus flavonoids as potential therapeutic agents for the treatment of metabolic dysregulation. The observational studies done by Hügel et al.(89) indicated that dietary flavonoids are associated with a decreased risk of hypertension and CVD. A diet rich in all flavonoid classes through herbs and beverages improves vascular health leading to a reduced risk of diseases. It has been observed that the consumption of them is associated with improvement in endothelial function via vascular endothelial nitric oxide synthase and protein kinase B (Akt) activation. The effect of regular quercitin intake on blood pressure in overweight and obese patients with pre-hypertension and stage I hypertension was studied in seventy patients. Ambulatory blood pressure and office blood pressure were measured. It was observed that the blood pressure level was reduced in patients with hypertension(90).

Recently it has been reported that an apple of the type pelingo is rich in food components that can markedly inhibit in vitro tumorigenesis and the growth of human breast cancer cells(91). It was observed that pelingo juice induced cell accumulation in the G2/M phase of the cell cycle, autophagy, inhibition of extracellular signal-regulated kinases 1/2 (ERK1/2) activity and an increase in lipidated microtubule-associated protein-1 light chain-3β (LC3B). Hence it could be used as a source of bioactive compounds with potential chemopreventive activity. Through the review of randomised controlled trials, it has been observed that intake of purified and extract forms of anthocyanins leads to significant improvement in LDL-cholesterol with no adverse effects(92). An in vivo study model of rats was used to examine the effect of fenugreek seeds on renal pathology in alcoholics(93). The different concentrations of seeds and their exerted effects were checked through transmission electron microscopy. The results showed reduction in cell deterioration and improvement in renal morphology and function. A tannin-rich extract obtained from the pinhão (Araucaria angustifolia) seed was found to inhibit α-amylase(94). The same extract was also examined for inhibition of pancreatic lipase. An effective level of inhibition was observed for pancreatic lipase also. The extract also showed a significant reduction in TAG levels in mice. These results indicate that tannin can be used as a potential molecule for anti-obesity(95). An extract of mixed polyphenolic compounds of grape seeds was found to comprise the ability to inhibit the aggregation and oligomerisation of β-amyloid in vitro and also improve the behavioural deficits in a mouse model of AD(96). Paris et al.(97) worked on flavonoids which lower Alzheimer's amyloid protein (Aβ) production via a nuclear factor κ-light-chain-enhancer of activated B cells (NF-κB)-dependent mechanism. It is well known that AD is due to the accumulation of Aβ peptides and the presence of neurofibrillary tangles in the brain(98,99). Aβ is believed to play an important role in AD and it has been shown that certain flavonoids such as genistein, quercetin, taxifolin, kaemferol, luteolin, apigenin, daidzein, aminogeneistein, and α- and β-napthofalvone can affect Aβ production. Recently, it was suggested that the Aβ-lowering properties of flavonoids are mediated by a direct inhibition of β active site cleavage enzyme-1 (BACE-1) activity, the rate-limiting enzyme responsible for the production of Aβ peptides(97). It has been reported that a strong correlation exists between the inhibition of NF-κB activation by flavonoids and their Aβ-lowering properties, suggesting that flavonoids inhibit Aβ production in whole cells via NF-κB-related mechanisms. As NF-κB has been shown to regulate BACE-1 expression‎, it has been concluded that NF-κB-lowering flavonoids inhibit BACE-1 transcription in human neuronal cells. Shimmyo et al.(100), while working on structure–activity relationships in cell-free, cell-based and in silico modes revealed novel pharmacophore features of flavonoids. Their results contributed to the development of new BACE-1 inhibitors by certain natural flavonoids (myricetin, quercetin, kaempherol, morin, apigenin) for the treatment of AD. Swaminathan et al.(101) worked on a series of natural and synthetic flavones and flavonols to explore their activity against radio ligand binding at human cloned muscarinic receptors. It has been mentioned that muscarinic acetylcholine receptor-active compounds have potential to treat AD(102). Their findings indicated that there are several flavonoid compounds which possess competitive binding affinity, comparable with that of acetylcholine. Molecular modelling studies suggested that the compounds bind to the orthosteric site of the receptor, mainly through non-polar interactions. Further, it is mentioned that due to limitations in the docking and scoring functions used, no significant energy differences were observed for binding of the active compounds compared with the inactive compounds. These results give an indication of the potential of flavonoid compounds for the treatment of AD.

질병 퇴치 활동

Ganugapati et al.(84)은

녹차 플라보노이드를

인슐린 모방체로 연구했습니다.

당뇨병은

인슐린 결핍으로 인해 주요 에너지 원천인 포도당이 세포에 들어갈 수 없는 대사 장애입니다.

이 연구는

에피카테킨이

인슐린 수용체 활성화제 역할을 하여

당뇨병의 유해한 영향을 감소시킨다는 것을 시사했습니다.

Lu & Chong(85)은 2009년 인플루엔자 바이러스의 헤마글루티닌 1 뉴라미니다제(H1N1)와 플라보노이드 유도체의 결합 방식을 예측하는 전산 작업을 수행했습니다. 그들은 분자 동력학 시뮬레이션 기법을 사용하여 2009년 H1N1 인플루엔자 뉴라미니다제 X-선 결정 구조를 최적화했습니다.

20가지 플라보노이드 유도체 모두 바이러스의 결합과 억제 활동에 만족스러운 것으로 밝혀졌습니다. 이러한 발견은 H1N1 인플루엔자 질환의 치료를 위한 플라보노이드 유도체의 잠재적 약물 형태를 개발하는 데 도움이 될 수 있습니다. Cardenas et al.(86)은 식이 플라보노이드인 아피제닌이 면역 조절 작용을 발휘한다는 것을 쥐를 대상으로 한 연구를 통해 보여주었습니다. NF-κB 루시퍼라제 트랜스제닉 마우스에 대한 연구에 따르면, NF-κB의 효과적인 조절이 세포 사멸률에 영향을 미치지 않고, 폐에서 리포폴리사카라이드에 의한 세포 사멸의 감소, 염증의 침윤을 유도하여 정상적인 폐 구조의 재건으로 이어지는 것으로 나타났습니다. 이러한 효과는 플라보노이드의 면역 조절 역할을 나타냅니다. 김 외(87)는 플라보노이드가 풍부한 식단이 CVD의 위험 감소와 관련이 있다고 보고했습니다. 이 연구는 플라보노이드 식단의 개별적인 효과와 전체적인 효과에 초점을 맞췄습니다. 플라보노이드 섭취량이 많을수록 심혈관 질환 위험 요인이 개선되는 것으로 나타났습니다. Mulvihill et al.(88)은 감귤류 플라보노이드가 지질 대사와 대사 증후군과 관련된 다른 대사 매개 변수를 조절하는 능력에 초점을 맞췄습니다. 이것은 대사 조절 장애 치료를 위한 잠재적 치료제로서 감귤류 플라보노이드에 초점을 맞춘 최근의 경향 중 하나입니다. Hügel 등의 관찰 연구(89)에 따르면 식이 플라보노이드가 고혈압과 심혈관 질환의 위험 감소와 관련이 있는 것으로 나타났습니다. 허브와 음료를 통해 모든 플라보노이드 종류가 풍부한 식단을 섭취하면 혈관 건강이 개선되어 질병의 위험이 감소합니다. 플라보노이드의 섭취가 혈관 내피 산화질소 합성효소와 단백질 키나아제 B(Akt)의 활성화를 통해 내피 기능 개선과 관련이 있는 것으로 관찰되었습니다. 과체중 및 비만 환자 중 고혈압 전단계 및 1기 고혈압 환자의 혈압에 대한 퀘르시틴의 규칙적인 섭취 효과를 70명의 환자를 대상으로 연구했습니다. 외래 혈압과 사무실 혈압을 측정했습니다. 고혈압 환자의 혈압 수치가 감소하는 것으로 나타났습니다(90).

최근에 펠링고라는 사과가 체외에서 종양 발생과 인간 유방암 세포의 성장을 현저하게 억제할 수 있는 식품 성분이 풍부하다는 사실이 보고되었습니다(91). 펠링고 주스는 세포주기의 G2/M 단계에서 세포 축적을 유도하고, 세포 자멸사, 세포외 신호 조절 키나아제 1/2(ERK1/2) 활성의 억제, 지질화된 미세소관 관련 단백질-1 경쇄-3β(LC3B)의 증가를 유도하는 것으로 관찰되었습니다. 따라서 잠재적인 화학예방 작용을 가진 생체 활성 화합물의 원천으로 사용될 수 있습니다. 무작위 대조 시험을 검토한 결과, 정제된 형태의 안토시아닌과 추출물 형태의 안토시아닌을 섭취하면 부작용 없이 LDL 콜레스테롤 수치가 현저하게 개선되는 것으로 나타났습니다(92). 쥐를 대상으로 한 생체 내 연구 모델을 사용하여 알코올 중독자의 신장 병리에 대한 호로파 씨앗의 효과를 조사했습니다(93). 투과 전자 현미경을 통해 씨앗의 농도와 그 효과가 확인되었습니다. 그 결과, 세포의 악화 감소와 신장 형태 및 기능 개선이 나타났습니다. 핀하오(Araucaria angustifolia) 씨앗에서 얻은 탄닌이 풍부한 추출물이 α-아밀라아제(94)를 억제하는 것으로 밝혀졌습니다. 같은 추출물이 췌장 리파제의 억제 효과에 대해서도 조사되었습니다. 췌장 리파아제에 대해서도 효과적인 억제 수준이 관찰되었습니다. 이 추출물은 또한 생쥐의 TAG 수준을 현저하게 감소시키는 것으로 나타났습니다. 이러한 결과는 탄닌이 잠재적인 항비만 분자로 사용될 수 있음을 나타냅니다(95). 포도씨 혼합 폴리페놀 화합물 추출물은 시험관 내에서 β-아밀로이드의 응집과 올리고머화를 억제하는 능력이 있으며, 또한 AD 생쥐 모델에서 행동 결함을 개선하는 것으로 밝혀졌습니다(96). 파리 외(97)는 활성화된 B 세포의 핵 인자 κ-경쇄 증강기(NF-κB) 의존적 메커니즘을 통해 알츠하이머병의 아밀로이드 단백질(Aβ) 생성을 낮추는 플라보노이드를 연구했습니다. 알츠하이머병은 Aβ 펩타이드의 축적과 뇌의 신경섬유 엉킴으로 인해 발생한다는 것은 잘 알려진 사실입니다(98,99). Aβ는 알츠하이머병에 중요한 역할을 하는 것으로 여겨지고 있으며, 제니스테인, 케르세틴, 택시폴린, 카엠페롤, 루테올린, 아피제닌, 다이제인, 아미노제니스테인, α-나프토팔본, β-나프토팔본과 같은 특정 플라보노이드가 Aβ 생성에 영향을 미칠 수 있는 것으로 밝혀졌습니다. 최근에, 플라보노이드의 Aβ 저하 특성은 Aβ 펩티드 생성을 담당하는 속도 제한 효소인 β 활성 부위 절단 효소-1(BACE-1)의 활성을 직접 억제함으로써 매개된다는 것이 제안되었습니다(97). 플라보노이드에 의한 NF-κB 활성화 억제와 Aβ 저하 특성 사이에 강한 상관관계가 존재한다는 보고가 있어, 플라보노이드가 NF-κB 관련 메커니즘을 통해 전체 세포에서 Aβ 생성을 억제한다는 것을 시사합니다. NF-κB가 BACE-1 발현을 조절하는 것으로 밝혀졌기 때문에, NF-κB 저하 플라보노이드가 인간 신경 세포에서 BACE-1 전사를 억제한다는 결론을 내렸습니다. Shimmyo et al.(100)은 무세포, 세포 기반, 컴퓨터 시뮬레이션 모드에서 구조-활성 관계를 연구하는 과정에서 플라보노이드의 새로운 약리 작용기 특징을 밝혀냈습니다. 그들의 연구 결과는 특정 천연 플라보노이드(미리세틴, 케르세틴, 캄페롤, 모린, 아피제닌)를 이용한 새로운 BACE-1 억제제 개발에 기여했습니다. Swaminathan et al.(101)은 인간 복제된 무스카린 수용체에서 라디오 리간드 결합에 대한 그들의 활동을 탐구하기 위해 일련의 천연 및 합성 플라본과 플라보놀을 연구했습니다. 무스카린 아세틸콜린 수용체 활성 화합물은 알츠하이머병을 치료할 수 있는 잠재력을 가지고 있다고 언급되었습니다(102). 그들의 연구 결과는 아세틸콜린과 비교할 수 있는 경쟁적 결합 친화성을 가진 여러 가지 플라보노이드 화합물이 있다는 것을 보여줍니다. 분자 모델링 연구에 따르면, 화합물은 주로 비극성 상호작용을 통해 수용체의 정위성 부위에 결합한다고 합니다. 또한, 사용된 도킹 및 스코어링 기능의 한계로 인해, 활성 화합물과 비활성 화합물의 결합에 있어 유의미한 에너지 차이가 관찰되지 않았다고 합니다. 이러한 결과는 플라보노이드 화합물이 알츠하이머병 치료에 잠재력을 가지고 있음을 보여줍니다.

Flavonoid mechanisms

Almost every group of flavonoids has a capacity to act as antioxidants. It has been reported that the flavones and catechins seem to be the most powerful flavonoids for protecting the body against reactive oxygen species. Body cells and tissues are continuously threatened by the damage caused by free radicals and reactive oxygen species, which are produced during normal oxygen metabolism or are induced by exogenous damage(103,104). The mechanisms and the sequence of events by which free radicals interfere with cellular functions are not fully understood, but one of the most important events seems to be lipid peroxidation, which results in cellular membrane damage. This cellular damage causes a shift in the net charge of the cell, changing the osmotic pressure, leading to swelling and eventually cell death. Free radicals can attract various inflammatory mediators, contributing to a general inflammatory response and tissue damage. To protect themselves from reactive oxygen species, living organisms have developed several effective mechanisms(105). The antioxidant defence mechanisms of the body include not only the enzymes such as superoxide dismutase, catalase and glutathione peroxidase, but also non-enzymic counterparts such as glutathione, ascorbic acid and α-tocopherol. The increased production of reactive oxygen species during injury results in consumption and depletion of the endogenous scavenging compounds. Flavonoids may have an additive effect to the endogenous scavenging compounds(106). Codorniu-Hernández et al.(107) carried out docking studies to understand flavonoid–protein interactions. The results indicated that hydrophilic amino acid residues demonstrate high-affinity interactions with flavonoid molecules, as was predicted by the theoretical affinity order. The docking modes among catechin molecules and four proteins (human serum albumin, transthyretin, elastase and renin) are also supporting this information. The theoretical affinity order among flavonoids and amino acid residues seems to have great applications in the theoretical predictions of flavonoid–protein interactions as a high-quality approach to understand the biological activity of flavonoids.

플라보노이드의 메커니즘

거의 모든 플라보노이드 그룹은

항산화 작용을 할 수 있는 능력을 가지고 있습니다.

플라본과 카테킨이

활성산소로부터 신체를 보호하는 가장 강력한 플라보노이드인 것으로 보고되었습니다.

신체 세포와 조직은

정상적인 산소 대사 과정에서 생성되거나 외인성 손상에 의해 유발되는 활성산소와 활성산소 종에 의해

지속적으로 손상될 위험에 처해 있습니다(103,104).

자유 라디칼이

세포 기능을 방해하는 메커니즘과 사건의 순서는 완전히 이해되지 않았지만,

가장 중요한 사건 중 하나는 세포막 손상을 초래하는 지질 과산화인 것으로 보입니다.

이러한

세포 손상은

세포의 순 전하를 변화시켜 삼투압을 변화시키고,

부종과 궁극적으로 세포 사멸을 초래합니다.

자유 라디칼은

다양한 염증 매개체를 끌어들이고,

일반적인 염증 반응과 조직 손상에 기여할 수 있습니다.

활성산소로부터 자신을 보호하기 위해 살아있는 유기체는

여러 가지 효과적인 메커니즘을 개발했습니다(105).

신체의 항산화 방어 메커니즘에는

슈퍼옥사이드 디스뮤타제, 카탈라제, 글루타티온 퍼옥시다제와 같은 효소뿐만 아니라

글루타티온, 아스코르브산, α-토코페롤과 같은 비효소적 대응 물질을 포함합니다.

부상을 입으면 활성산소의 생성이 증가하여

내인성 소거 화합물이 소모되고 고갈됩니다.

플라보노이드는

내인성 소거 화합물에 대한 부가적인 효과를 가질 수 있습니다(106).

Codorniu-Hernández et al.(107)은

플라보노이드와 단백질의 상호작용을 이해하기 위해

도킹 연구를 수행했습니다.

그 결과,

친수성 아미노산 잔기가 플라보노이드 분자와 높은 친화도의 상호작용을 나타내는 것으로 나타났습니다.

이는 이론적 친화도 순서에 의해 예측된 바와 일치합니다.

카테킨 분자와

네 가지 단백질(인간 혈청 알부민, 트랜스티레틴, 엘라스타제, 레닌) 간의 결합 형태도

이 정보를 뒷받침합니다.

플라보노이드와 아미노산 잔기 간의 이론적 친화도 순서는

플라보노이드의 생물학적 활성을 이해하기 위한 고품질 접근법으로

플라보노이드-단백질 상호작용의 이론적 예측에 큰 응용 가능성을 가지고 있는 것으로 보입니다.

Radical scavenging

Flavonoids can prevent injury caused by free radicals in various ways and one way is the direct scavenging of free radicals. Flavonoids are oxidised by radicals, resulting in a more stable, less-reactive radical. In other words, flavonoids stabilise the reactive oxygen species by reacting with the reactive compound of the radical. Because of the high reactivity of the hydroxyl group of the flavonoids, radicals are made inactive, as explained in the following equation as given by Korkina & Afanasev(108):

Radical 제거 

플라보노이드는

다양한 방법으로 활성산소에 의한 손상을 방지할 수 있으며,

그 중 하나는 활성산소를 직접 청소하는 것입니다.

플라보노이드는

라디칼에 의해 산화되어 보다 안정적이고 반응성이 낮은 라디칼을 생성합니다.

다시 말해,

플라보노이드는

라디칼의 반응성 화합물과 반응하여 반응성 산소 종을 안정화시킵니다.

플라보노이드의 하이드록실그룹의 높은 반응성 때문에

라디칼이 비활성화됩니다.

Korkina & Afanasev(108)가 제시한 다음 방정식에서 설명한 바와 같이 라디칼이 비활성화됩니다.

where R is a free radical and O is an oxygen free radical. Hanasaki et al.(109) found that some of the flavonoids can directly scavenge superoxides, whereas other flavonoids can scavenge the highly reactive oxygen-derived radical called peroxynitrite. They found that flavonoids such as epicatechin and rutin are powerful radical scavengers and the scavenging ability of rutin may be due to its inhibitory activity on the enzyme XO. Kerry & Abbey(110) reported that by scavenging radicals, flavonoids can inhibit LDL oxidation in in vitro studies. They further mentioned that this action protects the LDL particles and, theoretically, flavonoids may have preventive action against atherosclerosis.

여기서 R은 자유 라디칼이고 O는 산소 자유 라디칼입니다.

Hanasaki et al.(109)은

일부 플라보노이드가 직접적으로 과산화물을 제거할 수 있는 반면,

다른 플라보노이드는 퍼옥시니트라이트라고 불리는

반응성이 매우 높은 산소 유래 라디칼을 제거할 수 있다는 것을 발견했습니다.

그들은

에피카테킨과 루틴과 같은 플라보노이드가

강력한 라디칼 제거제이며,

루틴의 제거 능력은 효소 XO에 대한 억제 활동 때문일 수 있다는 것을 발견했습니다.

케리 앤 애비(Kerry & Abbey)(110)는 인체 외부에서 실험한 결과,

플라보노이드가 활성산소를 제거함으로써

LDL의 산화를 억제할 수 있다고 보고했습니다.

그들은 또한 이 작용이 LDL 입자를 보호하고,

이론적으로 플라보노이드가 동맥경화증에 대한 예방 작용을 할 수 있다고 언급했습니다.

Xanthine oxidase inhibition

Sanhueza et al.(111) worked on changes in the xanthine dehydrogenase:XO ratio in the rat kidney subjected to ischaemia–reperfusion stress and also studied the preventive effect of some flavonoids. They mentioned that the XO pathway is an important route in the oxidative injury to tissues, especially after ischaemia–reperfusion. Xanthine dehydrogenase is the form of the enzyme present under physiological conditions, but its configuration is changed to XO during ischaemic conditions. XO is a source of oxygen free radicals. In the reperfusion phase (reoxygenation), XO reacts with molecular oxygen, thereby releasing superoxide free radicals. Two flavonoids, quercetin and silibin, were found to inhibit XO activity, thereby resulting in decreased oxidative injury(112,113). Cos et al.(114) worked on structure–function relations in which the flavonoid luteolin (tetrahydroxyflavone) was reported to be the most potent inhibitor of XO.

크산틴 산화효소 억제

Sanhueza et al.(111)은 허혈-재관류 스트레스를 받은 쥐 신장에서

크산틴 탈수소효소:XO 비율의 변화에 대해 연구했고,

일부 플라보노이드의 예방 효과에 대해서도 연구했습니다.

그들은 XO 경로가 조직의 산화적 손상에 중요한 경로이며, 특

히 허혈-재관류 후의 산화적 손상에 중요하다고 언급했습니다.

크산틴 탈수소효소는 생리적 조건에서 존재하는 효소의 형태이지만, 허혈성 조건에서는 XO로 그 구성이 바뀝니다. XO는 산소 활성 산소의 원천입니다. 재관류 단계(재산소화)에서 XO는 분자 산소와 반응하여 슈퍼옥사이드 활성 산소를 방출합니다.

플라보노이드인 케르세틴과 실리빈은

XO의 활성을 억제하여 산화적 손상을 감소시키는 것으로 밝혀졌습니다(112,113).

Cos 외(114)는

플라보노이드인 루테올린(테트라하이드록시플라본)이

XO의 가장 강력한 억제제라는 구조-기능 관계에 대해 연구했습니다.

Anti-inflammation

Nijveldt et al.(106) reported about how immobilisation of leucocytes in the blood vascular system can damage tissues through the release of oxidants and inflammators. They mentioned in their paper that the immobilisation and firm adhesion of leucocytes to the endothelial wall lead to the formation of oxygen-derived free radicals and also release of cytotoxic oxidants and inflammatory mediators. Under normal conditions, leucocytes move freely along the endothelial wall. However, during ischaemia and inflammation, various endothelium-derived mediators and complement factors may cause adhesion of the leucocytes to the endothelial wall, thereby immobilising them and stimulating degranulation of the neutrophil. As a result, oxidants and inflammatory mediators are released, resulting in injury to tissues. Friesenecker et al.(115), while working on the oral administration of a purified micronised flavonoid fraction, found that the flavonoids suppresses leucocyte adhesion in ischaemia–reperfusion injury in hamsters. The decrease in the number of immobilised leucocytes by flavonoids may be related to the decrease in total serum complement and is a protective mechanism against inflammation-like conditions associated with reperfusion injury(116). Some flavonoids have been shown to inhibit degranulation of neutrophils without affecting superoxide production(117).

Compared with the research work done on the antioxidant capacities of flavonoids, there has been relatively little research on other possible mechanisms. One such mechanism by which flavonoids act is through interaction with various enzyme systems. Furthermore, some effects may be a result of a combination of radical scavenging and an interaction with enzyme functions(107). Alcaraz & Ferrandiz(118), while working on anti-inflammatory activity and the inhibition of arachidonic acid metabolism by flavonoids, reported that flavonoid inhibit the metabolism of arachidonic acid through the enzyme pathway. This feature gives flavonoids anti-inflammatory and anti-thrombogenic properties. The release of arachidonic acid is a starting point for a general inflammatory response and neutrophils containing lipoxygenase create chemotactic compounds from arachidonic acid.

항염증 작용

Nijveldt 외(106)는 혈액 혈관계에 있는 백혈구가 고정되어 있으면 산화제와 염증 유발 물질의 방출을 통해 조직을 손상시킬 수 있다고 보고했습니다. 그들은 백혈구가 내피 세포벽에 고정되어 단단히 부착되면 산소 유래 자유 라디칼이 형성되고 세포 독성 산화제와 염증 매개체가 방출된다고 논문에서 언급했습니다. 정상적인 조건에서는 백혈구가 내피벽을 따라 자유롭게 이동합니다. 그러나 허혈과 염증의 경우, 다양한 내피 유래 매개체와 보체 인자가 백혈구의 내피벽에 대한 접착을 유발하여 이를 고정시키고 호중구의 탈과립화를 자극할 수 있습니다. 그 결과, 산화제와 염증 매개체가 방출되어 조직 손상을 초래합니다. Friesenecker et al.(115)은 정제된 미세화 플라보노이드 분획의 경구 투여를 연구하는 과정에서 플라보노이드가 햄스터의 허혈-재관류 손상 시 백혈구 부착을 억제한다는 사실을 발견했습니다. 플라보노이드에 의해 고정된 백혈구 수가 감소하는 것은 총 혈청 보체 감소와 관련이 있을 수 있으며, 이는 재관류 손상(reperfusion injury)과 관련된 염증과 유사한 상태에 대한 보호 메커니즘입니다(116). 일부 플라보노이드는 과산화물 생성에 영향을 미치지 않으면서 호중구의 탈과립화를 억제하는 것으로 나타났습니다(117).

플라보노이드의 항산화 능력에 대한 연구와 비교할 때, 다른 가능한 메커니즘에 대한 연구는 상대적으로 적습니다. 플라보노이드가 작용하는 메커니즘 중 하나는 다양한 효소 시스템과의 상호 작용을 통한 것입니다. 또한, 일부 효과는 라디칼 소거와 효소 기능과의 상호 작용의 조합으로 인한 것일 수 있습니다(107). Alcaraz & Ferrandiz(118)는 플라보노이드의 항염증 작용과 아라키돈산 대사 억제에 관해 연구하면서 플라보노이드가 효소 경로를 통해 아라키돈산의 대사를 억제한다고 보고했습니다. 이 기능은 플라보노이드에 항염증 및 항혈전 특성을 부여합니다. 아라키돈산의 방출은 일반적인 염증 반응의 시작점이며, 리폭시게나제를 포함하는 호중구는 아라키돈산으로부터 화학주성 화합물을 생성합니다.

Combating neurodegenerative diseases

The recent studies on different plant metabolites have shown that flavonoids may perform a key role in enzyme and receptor systems of the brain, exerting significant effects on the central nervous system, like prevention of the neurodegeneration associated with AD and Parkinson's disease(15,119). Flavonoids are capable of inhibiting enzymes, as there exist strong reports about inhibitory enzymes such as aldose reductase, XO, phosphodiesterase, Ca2+ ATPase, lipoxygenase and COX in preventive neurodegenerative diseases.

Considerable work has been carried out to search suitable and new flavonoids for therapeutic use in AD by using the technique of molecular docking. Hu et al.(120) have designed a new series of flavonoids, eval‎uated them and discovered potent AChE inhibitors. Most of them showed more potent inhibitory activities against AChE than rivastigmine, an AD drug. Further, it was mentioned that the isoflavone skeleton would be a promising structural template for the development of novel AChE inhibitors. Khan(34) has examined AChE- and BChE-inhibitory activities of four flavonoid derivatives –quercetin, rutin, kaempferol galactoside and macluraxanthone. Out of four flavonoids, macluraxanthone displayed a concentration-dependent inhibition of AChE and BChE. A number of flavonoids were studied to lower Alzheimer's Aβ production using molecular docking studies. It has been reported that there exists a strong correlation between flavonoids and inhibitions of NF-κB-related mechanisms. While doing work on the molecular docking of flavones as BACE-1 inhibitors, it has been found that the flavonoids potently inhibit BACE-1 activity through the interactions of flavonoids with the BACE-1 catalytic centre(100).

신경 퇴행성 질환 퇴치

최근 다양한 식물 대사물질에 대한 연구에 따르면 플라보노이드가 뇌의 효소 및 수용체 시스템에서 핵심적인 역할을 수행할 수 있으며, 알츠하이머병 및 파킨슨병과 관련된 신경 퇴행을 예방하는 등 중추 신경계에 상당한 영향을 미칠 수 있는 것으로 나타났습니다(15,119). 플라보노이드는 알도오스 환원효소, XO, 포스포디에스터라아제, Ca2+ ATPase, 리폭시게나제, COX와 같은 억제효소에 대한 강력한 증거가 존재하기 때문에 억제효소를 억제할 수 있습니다.

분자 도킹 기술을 사용하여 알츠하이머병 치료에 적합한 새로운 플라보노이드를 찾기 위한 상당한 연구가 진행되었습니다. Hu 외(120)는 새로운 플라보노이드 계열을 설계하고 평가한 후 강력한 AChE 억제제를 발견했습니다. 이들 중 대부분은 AD 약물인 리바스티그민보다 AChE에 대한 억제 활성이 더 강력했습니다. 또한, 이소플라본 골격은 새로운 AChE 억제제 개발에 유망한 구조적 템플릿이 될 것이라고 언급되었습니다. 칸(Khan,34세)은 케르세틴, 루틴, 캄페롤 갈락토사이드, 맥루락산톤 등 4가지 플라보노이드 유도체의 AChE 및 BChE 억제 활성을 조사했습니다. 4가지 플라보노이드 중 맥루락산톤은 농도 의존적으로 AChE와 BChE를 억제하는 것으로 나타났습니다. 분자 도킹 연구를 통해 알츠하이머병의 Aβ 생성을 줄이기 위해 여러 가지 플라보노이드가 연구되었습니다. 플라보노이드와 NF-κB 관련 메커니즘의 억제 작용 사이에 강한 상관관계가 있다는 사실이 보고되었습니다. BACE-1 억제제로서의 플라본의 분자 도킹에 대한 연구를 진행하는 과정에서, 플라보노이드가 BACE-1 촉매 중심과 상호 작용을 통해 BACE-1 활동을 강력하게 억제한다는 사실이 밝혀졌습니다(100).

Functions and applications of flavonoids

Plants produce a vast and diverse assortment of organic compounds, the great majority of which do not appear to participate directly in growth and development. These substances, traditionally referred to as secondary metabolites (flavonoids), often are differentially distributed among limited taxonomic groups within the plant kingdom(121). The flavonoids are categorised in different classes as alkaloids, terpenoids and phenolics. Flavonoids carry out a number of protective functions in the human body (Fig. 3). Many flavonoids have evolved as bioactive compounds that interfere with nucleic acid or proteins and show antimicrobial or insecticidal and pharmacological properties. Flavonoids are therefore of interest in medicine as therapeutics and at the same instance in agriculture as pesticides(122). In vitro technology has given new insight to explore the potency of plant cell tissue culture to produce the same valuable chemical compounds as those of the parent plant(123). The advancement in plant tissue culture methods for flavonoid production has bloomed beyond expectations(124). Plant tissue culture is an aseptic technique whereby proper manipulation of the nutrients, culture conditions, and phyto-hormone supply, one may be able to produce the desired quality and quantity of plants as well as metabolites. With the culture of differentiated cells it is possible to obtain production of the desired compounds in levels comparable with that of the plant.

Flavonoids are associated with a broad spectrum of health-promoting effects. They are an indispensable component in a variety of nutraceutical, pharmaceutical, medicinal and cosmetic applications. This is attributed to their antioxidative(125), anti-inflammatory(126), anti-mutagenic(127) and anti-carcinogenic(128) properties coupled with their capacity to modulate key cellular enzyme functions(129). Flavonoids act in plants as antioxidants, antimicrobials, photoreceptors, visual attractors, feeding repellents, and for light screening. Many studies have suggested that flavonoids exhibit biological activities, including anti-allergenic, antiviral, anti-inflammatory and vasodilating actions. However, most interest has been devoted to the antioxidant activity of flavonoids which is due to their ability to reduce free radical formation and to scavenge free radicals. The capacity of flavonoids to act as antioxidants in vitro has been the subject of several studies in the past years, and important structure–activity relationships of the antioxidant activity have been established(125,130). Ren et al.(130), in their paper on flavonoids and anticancer agents, gave the major molecular mechanisms of actions in different situations. In preventing carcinogens they mentioned that flavonoids exert their effects on cytochrome P450 to inhibit the activities of certain P450 isozymes which are responsible for the production of a number of procarcinogens. Another mechanism of action they reported is that flavonoids help in the production of metabolising enzymes such as gluthione-S-transferase, quinone reductase and uridine 5-diphospho-glucuronyl transferase by which carcinogens are detoxified and thus eliminated from the body. This would also help in preventing the chemotherapy effect of flavonoids against carcinogens.

플라보노이드의 기능과 응용

식물은 광범위하고 다양한 유기 화합물을 생산하는데, 그 대부분은 성장과 발달에 직접적으로 관여하지 않는 것으로 보입니다. 전통적으로 이 물질들을 2차 대사 산물(플라보노이드)이라고 부르는데, 식물계 내에서 제한된 분류군들 사이에 분포가 다르게 나타나는 경우가 많습니다(121). 플라보노이드는 알칼로이드, 테르페노이드, 페놀류 등 여러 가지 종류로 분류됩니다. 플라보노이드는 인체에서 여러 가지 보호 기능을 수행합니다(그림 3). 많은 플라보노이드가 핵산이나 단백질을 방해하는 생체 활성 화합물로 진화했으며, 항균성, 살충성, 약리학적 특성을 나타냅니다.

따라서 플라보노이드는 의학에서 치료제로서, 그리고 동시에 농업에서 살충제로서도 관심이 있습니다(122). 체외 배양 기술은 식물 세포 조직 배양의 효능을 탐구하는 새로운 통찰력을 제공하여, 원 식물과 동일한 가치 있는 화합물을 생산할 수 있게 되었습니다(123). 플라보노이드 생산을 위한 식물 조직 배양 방법의 발전은 기대 이상으로 꽃을 피웠습니다(124). 식물 조직 배양은 영양분, 배양 조건, 식물 호르몬 공급을 적절히 조작하여 원하는 품질과 양의 식물과 대사 산물을 생산할 수 있는 무균 기술입니다. 분화 세포 배양을 통해 식물과 비슷한 수준의 원하는 화합물을 생산할 수 있습니다.

플라보노이드는 광범위한 건강 증진 효과와 관련이 있습니다. 플라보노이드는 다양한 기능성 식품, 의약품, 약용 및 화장품 분야에서 없어서는 안 될 성분입니다. 이는 플라보노이드의 항산화(125), 항염증(126), 항돌연변이(127), 항암(128) 특성과 주요 세포 효소 기능을 조절하는 능력(129)이 결합되어 있기 때문입니다. 플라보노이드는 식물에서 항산화제, 항균제, 광수용체, 시각적 유인 물질, 먹이 기피제, 그리고 빛 차단제로 작용합니다. 많은 연구에 따르면 플라보노이드는 항알레르기, 항바이러스, 항염증, 혈관 확장 작용을 포함한 생물학적 활동을 나타냅니다. 그러나 플라보노이드의 항산화 작용에 가장 많은 관심이 집중되고 있는데, 이는 플라보노이드가 활성산소 형성을 줄이고 활성산소를 제거하는 능력 때문입니다. 플라보노이드가 체외에서 항산화제로 작용하는 능력은 지난 몇 년 동안 여러 연구의 주제였으며, 항산화 활성의 중요한 구조-활성 관계가 확립되었습니다(125,130). Ren 외(130)는 플라보노이드와 항암제에 관한 논문에서 다양한 상황에서 작용하는 주요 분자 메커니즘을 제시했습니다. 발암물질을 예방하는 데 있어, 그들은 플라보노이드가 사이토크롬 P450에 영향을 미쳐 다수의 전암물질의 생성을 담당하는 특정 P450 동종효소의 활동을 억제한다고 언급했습니다. 그들이 보고한 또 다른 작용 메커니즘은 플라보노이드가 글루티온-S-트랜스퍼라제, 퀴논 환원효소, 우라딘 5-디포스포글루쿠로닐 트랜스퍼라제와 같은 대사효소의 생성을 돕는다는 것입니다. 이 효소들은 발암물질을 해독하여 몸에서 제거하는 역할을 합니다. 이것은 또한 플라보노이드가 발암물질에 미치는 화학요법 효과를 예방하는 데 도움이 될 것입니다.

Fig. 3.

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Cumulative representation of roles of flavonoids in various bioactivities, human health and agriculture. BChE, butyrylcholinesterase; AChE, acetylcholinesterase; BACE-1, β active site cleavage enzyme-1; NDM-1, New Delhi metallo-β-lactamase-1; H1N1, haemagglutinin 1 neuraminidase 1.

A number of studies have been carried out on properties of antioxidant in relation to different flavonoids and these studies emphasised that the flavonoids can be used as potential drugs to prevent oxidative stresses(131–136). Antioxidants are compounds that protect the cells against the oxidative effect of reactive oxygen species, and the impaired balance between these reactive oxygen species and antioxidants results in oxidative stress. The oxidative stress may lead to cellular damage which is related to various health ailments such as diabetes, cancer, CVD, neurodegenerative disorders and ageing. Oxidative stress can also damage many biological molecules and proteins and DNA molecules are significant targets of cellular injury. Antioxidants interfere with radical-producing systems and increase the function of endogenous antioxidants, protecting the cells from damage by these free radicals(125). Pietta(137) reviewed the current knowledge on structural aspects and in vitro antioxidant capacity of most common flavonoids as well as in vitro antioxidant activity and effects on endogenous antioxidants. Flavonoids have been found to be very effective in preventing lipid peroxidation and lipid peroxidation is responsible for various diseases such as atherosclerosis, diabetes, hepatotoxicity and inflammation, along with ageing(138–140).

Studies have indicated that quercetin helps to suppress lipid peroxidation(141). In addition to quercetin, there are other flavonoids such as myricetin, quercetrin and rutin which help to inhibit the production of superoxide radicals(103,104).

Flavonoids have also been recognised for their antimicrobial activity and many researchers have isolated and identified the structures of flavonoids having properties of antifungal, antiviral and antibacterial activity. Because of this property, many flavonoids are now being used extensively in the fields of nutrition, food safety and health. The antiviral effect of flavonoids has been shown by Wang et al.(142), particularly in therapy for viral infection. Flavonoids such as quercetin, naringin, hesperetin and catechin possess a variable degree of antiviral activity. They affect the replication and infectivity of certain RNA and DNA viruses(143). Quercetin and apigenin are among the most studied flavonoids which have been known to exhibit antibacterial activities(144). Li & Xu(145) have reported that quercetin extracted from lotus leaves may be a promising antibacterial agent for periodontitis.

Some flavonoids show hormone-like activities and they bear a resemblance to steroid hormones, particularly with oestrogen. Such flavonoids are present in fruits and vegetables, tea, red wine and cereals(125). Hormone-like steroids are well known in protection against various chronic diseases, especially oestrogen, which has neuroprotective effects on the brain. A number of flavonoids such as genistein, daidzein and equol have been studied to assess their oestrogenic activity in clinical trials. The studies determined their potential for treatment of various chronic diseases such as cancer, cardiovascular disorders and osteoporosis(146,147). From their studies it is found that the flavonoid genistein has the most promising effect in preventing postmenopausal bone loss in women. A number of flavonoids of dietary significance have been shown to impart beneficial impact on parameters associated with atherosclerosis, including lipoprotein oxidation, blood platelet aggregation and cardiovascular reactivity(148,149).

Comalada et al.(150) reviewed the effects of flavonoids, particularly quercetin, on a variety of inflammatory processes and immune functions and it has been shown that certain flavonoids help in inhibiting the initial process of inflammation and improve the immune system. Anti-inflammatory activity using flavonoids and tannins from the leaves of the plant Spilanthes paniculata has been recently reported(126). Anticancer effects of flavonoids such as tangeritin, 3-hydroxyflavone, 3′,4′-dihydroxyflavone, 2′,3′-dihydroxyflavone, fisetin, apigenin, luteolin daidzein and genistein have been carried out by a number of researchers(151–154). Ren et al.(130) and Huang et al.(155), while working on natural phenolic compounds and their potential use for cancer prevention, reported that various flavonoids such as tannins, stilbenes, curcuminoids, coumarins, lignans, quinones and other flavonoids have chemopreventive properties and also contribute to induce apoptosis by arresting the cell cycle, regulating carcinogen metabolism and ontogenesis expression‎. While explaining the possible mechanism of flavonoids in cancer prevention they further mentioned that the flavonoids have complementary and overlapping mechanisms of action including antioxidant activity and scavenging free radicals, modulation of carcinogen metabolism, regulation of gene expression‎ on oncogenes and tumour-suppressor genes in cell proliferation and differentiation, induction of cell cycle arrest and apoptosis, modulation of enzyme activities in detoxification, oxidation and reduction, anti-inflammatory properties and action on other possible targets. Flavonoids and their effect of protection of the central nervous system are concerned particularly with those related to neurodegenerative disease caused by the combined effect of oxidative stress, inflammation and transition metal accumulation; a good amount of information is available. Alzheimer's and related dementias are among some of the major disorders of neurodegeneration. Flavonoids, like flavonols, are associated with lower population rates of dementia(156). Similarly, Hwang & Yen(157) and Jager & Saaby(119) suggested that citrus flavanones such as hesperidin, hesperetin and naringenin could traverse the blood–brain barrier and may play an effective role in the intervention for neurodegenerative diseases. The role of flavonoids in antidiabetic activity and anti-ageing has also been reported(158–161).

다양한 플라보노이드와 항산화제의 관계에 대한 여러 연구가 진행되었으며, 이 연구들은 플라보노이드가 산화 스트레스를 예방하는 잠재적 약물로 사용될 수 있음을 강조했습니다(131-136). 항산화제는 활성 산소의 산화 작용으로부터 세포를 보호하는 화합물이며, 이러한 활성 산소와 항산화제 사이의 균형이 깨지면 산화 스트레스가 발생합니다. 산화 스트레스는 당뇨병, 암, 심혈관 질환, 신경 퇴행성 질환, 노화와 같은 다양한 건강 문제와 관련된 세포 손상을 유발할 수 있습니다. 또한 산화 스트레스는 많은 생물학적 분자와 단백질을 손상시킬 수 있으며, DNA 분자는 세포 손상의 중요한 표적입니다. 항산화제는 라디칼 생성 시스템을 방해하고 내인성 항산화제의 기능을 증가시켜 이러한 자유 라디칼에 의한 손상으로부터 세포를 보호합니다(125). 피에타(137)는 가장 일반적인 플라보노이드의 구조적 측면과 체외 항산화 능력, 체외 항산화 활성 및 내인성 항산화제에 미치는 영향에 대한 현재의 지식을 검토했습니다. 플라보노이드는 지질 과산화 방지에 매우 효과적인 것으로 밝혀졌으며, 지질 과산화는 노화와 함께 죽상 동맥 경화증, 당뇨병, 간독성 및 염증과 같은 다양한 질병의 원인이 됩니다(138-140).

연구에 따르면 케르세틴은 지질 과산화 억제에 도움이 된다고 합니다(141). 케르세틴 외에도 미리세틴, 케르세트린, 루틴과 같은 다른 플라보노이드도 과산화수소 라디칼 생성을 억제하는 데 도움이 됩니다(103,104).

플라보노이드는 항균 작용도 하는 것으로 알려져 있으며, 많은 연구자들이 항진균, 항바이러스, 항균 작용을 하는 플라보노이드의 구조를 분리하고 확인했습니다. 이러한 특성 때문에, 많은 플라보노이드가 현재 영양, 식품 안전, 건강 분야에서 광범위하게 사용되고 있습니다. 플라보노이드의 항바이러스 효과는 Wang et al.(142)에 의해 입증되었으며, 특히 바이러스 감염 치료에 사용되고 있습니다. 케르세틴, 나링인, 헤스페레틴, 카테킨과 같은 플라보노이드는 다양한 정도의 항바이러스 작용을 가지고 있습니다. 이들은 특정 RNA 및 DNA 바이러스의 복제 및 감염성에 영향을 미칩니다(143). 케르세틴과 아피제닌은 항균 작용을 하는 것으로 알려진 플라보노이드 중 가장 많이 연구된 물질입니다(144). Li & Xu(145)는 연잎에서 추출한 케르세틴이 치주염에 대한 유망한 항균제일 수 있다고 보고했습니다.

일부 플라보노이드는 호르몬과 유사한 작용을 하며, 특히 에스트로겐과 유사한 작용을 합니다. 이러한 플라보노이드는 과일과 채소, 차, 적포도주, 곡물 등에 함유되어 있습니다(125). 호르몬과 유사한 스테로이드는 다양한 만성 질환을 예방하는 것으로 잘 알려져 있으며, 특히 에스트로겐은 뇌에 신경 보호 효과가 있습니다. 제니스테인, 다이제인, 에쿠올과 같은 여러 플라보노이드가 임상 시험에서 에스트로겐 활성을 평가하기 위해 연구되었습니다. 이 연구들은 암, 심혈관 질환, 골다공증 등 다양한 만성 질환의 치료 가능성을 확인했습니다(146,147). 이 연구들을 통해 플라보노이드 제니스테인이 폐경 후 여성의 골 손실을 예방하는 데 가장 유망한 효과가 있다는 사실이 밝혀졌습니다. 식이요법에 중요한 여러 가지 플라보노이드가 지단백질 산화, 혈소판 응집, 심혈관 반응성 등 아테롬성 동맥 경화증과 관련된 지표에 긍정적인 영향을 미치는 것으로 나타났습니다(148,149).

Comalada 외(150)는 다양한 염증 과정과 면역 기능에 대한 플라보노이드, 특히 케르세틴의 효과를 검토했으며, 특정 플라보노이드가 염증의 초기 과정을 억제하고 면역 체계를 개선하는 데 도움이 된다는 사실이 밝혀졌습니다. 최근에는 Spilanthes paniculata 식물의 잎에서 추출한 플라보노이드와 탄닌을 이용한 항염증 작용이 보고되었습니다(126). 탄제린, 3-하이드록시플라본, 3',4'-디하이드록시플라본, 2',3'-디하이드록시플라본, 피세틴, 아피제닌, 루테올린, 다이제인, 제니스테인 등의 플라보노이드의 항암 효과에 대한 연구는 여러 연구자들에 의해 수행되었습니다(151-154). Ren 등(130)과 Huang 등(155)은 천연 페놀 화합물과 암 예방에 대한 잠재적 사용에 대해 연구하면서, 탄닌, 스틸벤, 커큐미노이드, 쿠마린, 리그난, 퀴논, 기타 플라보노이드와 같은 다양한 플라보노이드가 화학 예방 특성을 가지고 있으며, 세포주기를 정지시키고 발암 물질 대사와 온토게네시스 발현을 조절함으로써 세포 사멸을 유도하는 데 기여한다고 보고했습니다. 암 예방에 있어서 플라보노이드의 가능한 메커니즘을 설명하면서, 그들은 플라보노이드가 항산화 작용과 자유 라디칼 소거, 발암 물질 대사 조절, 종양 유전자와 종양 억제 유전자의 발현 조절, 세포 증식과 분화, 세포 주기 정지 및 세포 자멸 유도, 해독, 산화 및 환원, 항염증 작용, 그리고 다른 가능한 표적에 대한 작용을 포함하는 상호 보완적이고 중복적인 작용 메커니즘을 가지고 있다고 언급했습니다. 플라보노이드와 중추신경계 보호 효과는 특히 산화 스트레스, 염증, 전이 금속 축적의 복합적인 영향으로 인한 신경 퇴행성 질환과 관련이 있으며, 이에 대한 많은 정보가 있습니다. 알츠하이머병과 관련 치매는 신경 퇴행성 질환의 주요 질환 중 하나입니다. 플라보놀과 같은 플라보노이드는 치매 발병률 감소와 관련이 있습니다(156). 마찬가지로, Hwang & Yen(157)과 Jager & Saaby(119)는 헤스페리딘, 헤스페레틴, 나린게닌과 같은 감귤류 플라바논이 혈액-뇌 장벽을 통과할 수 있으며, 신경 퇴행성 질환의 중재에 효과적인 역할을 할 수 있다고 제안했습니다. 플라보노이드가 항당뇨 작용과 노화 방지에 미치는 영향에 대한 연구 결과도 보고되었습니다(158-161).

Future research and development programmes

Flavonoids have received much attention in the literature over the past 10 years and a variety of potential beneficial effects have been elucidated. However, a number of studies carried out involved in vitro and in silico studies. Therefore, further studies are needed so that the usefulness of flavonoids in the diet could be improved for better human health. The study of flavonoids is complex because of the heterogeneity of the different molecular structures and the scarcity of data on bioavailability. Furthermore, insufficient methods are available to measure oxidative damage in vivo and the measurement of objective end points remains difficult. There is a need to improve analytic techniques to allow the collection of more data on absorption and excretion. Data on the long-term consequences of chronic flavonoid ingestion are especially scarce. A number of reports have emphasised that molecular docking studies are required to identify the potential molecules of flavonoids for their usage in the treatment of various ailments in the human health system. The interactions of flavonoids with receptor molecules during the treatment of acute and chronic diseases are an important area of future research. More and more research is needed to discover new flavonoids from nature's bounty so that this will replace the use of synthetic medicines which are harmful to the body. In this context there is a need of research and development programmes involving in vivo studies which will give a hopeful and safe picture for the future. Currently, the intake of fruit, vegetables and beverages containing flavonoids is recommended, although it is too early to make recommendations on daily flavonoid intakes.

향후 연구 및 개발 프로그램
플라보노이드에 대한 관심은 지난 10년 동안 문헌에서 많이 다루어졌으며, 다양한 잠재적 유익 효과가 밝혀졌습니다. 그러나, 수행된 많은 연구가 시험관 내 및 컴퓨터 시뮬레이션 연구에 참여했습니다. 따라서 식이요법에서 플라보노이드의 유용성을 개선하여 인간의 건강을 증진할 수 있도록 추가 연구가 필요합니다. 플라보노이드에 대한 연구는 분자 구조의 이질성과 생체 이용률에 대한 데이터의 부족으로 인해 복잡합니다. 게다가 생체 내 산화적 손상을 측정할 수 있는 방법이 충분하지 않고, 객관적인 종점 측정이 여전히 어렵습니다. 흡수 및 배설에 대한 더 많은 데이터를 수집할 수 있도록 분석 기술을 개선할 필요가 있습니다. 플라보노이드의 만성 섭취가 장기적으로 미치는 영향에 대한 데이터는 특히 부족합니다. 여러 보고서에서 인간 건강 시스템의 다양한 질병 치료에 플라보노이드를 사용할 수 있는 잠재적 분자를 확인하기 위해서는 분자 도킹 연구가 필요하다고 강조했습니다. 급성 및 만성 질환 치료 과정에서 플라보노이드와 수용체 분자의 상호 작용은 향후 연구의 중요한 분야입니다. 자연의 혜택으로부터 새로운 플라보노이드를 발견하기 위해서는 점점 더 많은 연구가 필요하며, 이를 통해 인체에 해로운 합성 의약품의 사용을 대체할 수 있을 것입니다. 이러한 맥락에서, 미래에 대한 희망적이고 안전한 그림을 제시할 생체 내 연구와 관련된 연구 및 개발 프로그램이 필요합니다. 현재 플라보노이드가 함유된 과일, 채소, 음료를 섭취하는 것이 권장되고 있지만, 일일 플라보노이드 섭취량에 대한 권장 사항을 제시하기에는 아직 시기상조입니다.

Acknowledgements

We sincerely thank Shri. Ankushrao Kadam, Secretary, Mahatma Gandhi Mission Trust, Aurangabad, Maharashtra, India, for providing all the facilities during the preparation of the present paper and for encouragement.

The first author (A. N. P.) is presently working as Assistant Professor in the MGM Institute of Biosciences & Technology and carrying out her doctoral research studies on some of the Indian medicinal herbs and their ingredients (may be flavonoids) and their impact on treatment of AD. She has already published a paper on AD and therapeutics in one international pharmaceutical journal. She has also carried out computational studies for the identification of potential candidate molecules from the natural source of plants. The second author (A. D. D.) is an emeritus professor in the Institute of Biosciences & Technology and co-guide of the first author. His main area of research is on physiology and neuro-endocrinological aspects in fish and shellfish. He has published 150 research papers in journals of national and international repute and published ten books mostly related to physiology and biotechnology. The third author (S. R. C.) is an assistant professor in the Department of Bioengineering at Birla Institute of Technology, Mesra. Her research is mostly related to molecular aspects of plant ingredients and their impact on various therapeutics. Her research area is in plant tissue culture also.

There are no conflicts of interest.

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