Re: plant 2차 대사산물 - 폴리페놀의 간보호 효과 탐구 .. 2022년

[문형철]

Cell Prolif

. 2022 Oct 13;56(1):e13346. doi: 10.1111/cpr.13346

Polyphenols as potential metabolism mechanisms regulators in liver protection and liver cancer prevention

Shuangfeng Li 1,2,3, Shuangshuang Yin 1,2,3, Hui Ding 1, Yingying Shao 1,2,3, Shiyue Zhou 1,2,3, Weiling Pu 1,2,3, Lifeng Han 1,2,3, Tao Wang 1,2,3,✉, Haiyang Yu 1,2,3,✉

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PMCID: PMC9816945  PMID: 36229407

Abstract

Background

Liver cancer is one of the common malignancies. The dysregulation of metabolism is a driver of accelerated tumourigenesis. Metabolic changes are well documented to maintain tumour growth, proliferation and survival.

Recently, a variety of polyphenols have been shown to have a crucial role both in liver disease prevention and metabolism regulation.

Methods

We conducted a literature search and combined recent data with systematic analysis to comprehensively describe the molecular mechanisms that link polyphenols to metabolic regulation and their contribution in liver protection and liver cancer prevention.

Results

Targeting metabolic dysregulation in organisms prevents and resists the development of liver cancer, which has important implications for identifying new therapeutic strategies for the management and treatment of cancer. Polyphenols are a class of complex compounds composed of multiple phenolic hydroxyl groups and are the main active ingredients of many natural plants. They mediate a broad spectrum of biological and pharmacological functions containing complex lipid metabolism, glucose metabolism, iron metabolism, intestinal flora imbalance, as well as the direct interaction of their metabolites with key cell‐signalling proteins. A large number of studies have found that polyphenols affect the metabolism of organisms by interfering with a variety of intracellular signals, thereby protecting the liver and reducing the risk of liver cancer.

Conclusion

This review systematically illustrates that various polyphenols, including resveratrol, chlorogenic acid, caffeic acid, dihydromyricetin, quercetin, catechins, curcumin, etc., improve metabolic disorders through direct or indirect pathways to protect the liver and fight liver cancer.

요약
배경
간암은 흔한 악성 종양 중 하나입니다. 대사 조절 장애는 종양 발생을 촉진하는 요인입니다. 대사 변화는 종양의 성장, 증식, 생존을 유지하는 것으로 잘 알려져 있습니다.

최근에는 

다양한 폴리페놀이 

간 질환 예방과 대사 조절에 중요한 역할을 하는 것으로 밝혀졌습니다.

방법
우리는 문헌 조사를 실시하고 최근의 데이터를 체계적인 분석과 결합하여 폴리페놀과 대사 조절을 연결하는 분자 메커니즘과 간 보호 및 간암 예방에 대한 기여도를 종합적으로 설명했습니다.

결과
유기체의 대사 조절 장애를 표적으로 삼는 것은 간암의 발생을 예방하고 저항하는 데 도움이 되며, 이는 암 관리 및 치료를 위한 새로운 치료 전략을 파악하는 데 중요한 의미를 갖습니다. 

폴리페놀은 

여러 페놀성 수산기로 구성된 복합 화합물의 한 종류이며, 

많은 천연 식물의 주요 활성 성분입니다. 

폴리페놀은 

복잡한 지질 대사, 포도당 대사, 철분 대사, 장내 세균총 불균형, 그리고 

대사 산물과 주요 세포 신호 단백질의 직접적인 상호 작용을 포함하는 

광범위한 생물학적 및 약리학적 기능을 매개합니다. 

많은 연구에서 폴리페놀이 

다양한 세포 내 신호를 방해함으로써 

유기체의 대사에 영향을 미치고, 

따라서 간을 보호하고 간암의 위험을 줄인다는 사실이 밝혀졌습니다.

결론
이 리뷰는 

레스베라트롤, 클로로겐산, 카페산, 디하이드로미리세틴, 케르세틴, 카테킨, 커큐민 등 

다양한 폴리페놀이 간을 보호하고 

간암과 싸우기 위해 직접적 또는 간접적 경로를 통해 

대사 장애를 개선한다는 것을 체계적으로 보여줍니다.

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Cancer treatment has increasingly relied on drugs of natural origin. Polyphenols are a general term for polyhydroxy compounds synthesized from gallic acid or its polymers of glucitol, flavanols and their derivatives, as well as by mixing the two through the shikimic acid and malonic acid pathways. They are powerful emerging compounds for the prevention and treatment of liver cancer. Most patients with unexplained liver cancer have metabolic syndrome, therefore, regulating metabolism and preventing liver diseases such as NAFLD is one of the effective strategies to prevent liver cancer. Targeting organism metabolism is one of the pathophysiological mechanisms of anticancer drug discovery. This research analyzes that polyphenols improve metabolic disorders through direct or indirect pathways to protect the liver and fight liver cancer.

암 치료는 점점 더 천연 유래 약물에 의존하고 있습니다. 

폴리페놀은 

갈릭산 또는 그 중합체인 글루시톨, 플라바놀 및 그 유도체로부터 합성되거나,

시킴산과 말로닉산 경로를 통해

이 둘을 혼합하여 합성된 폴리하이드록시 화합물의 총칭입니다.

Polyphenols are a general term for polyhydroxy compounds synthesized from

gallic acid or its polymers of glucitol, flavanols and their derivatives, as well as by mixing the two through the

shikimic acid and malonic acid pathways

폴리페놀은

간암의 예방과 치료를 위한 강력한 신흥 화합물입니다.

설명할 수 없는 간암 환자의 대부분은

대사증후군을 앓고 있기 때문에,

대사 조절과 NAFLD와 같은 간 질환 예방은 간암을 예방하는 효과적인 전략 중 하나입니다.

유기체 대사를 표적으로 삼는 것은

항암제 발견의 병태생리학적 메커니즘 중 하나입니다.

이 연구는

폴리페놀이 간을 보호하고 간암과 싸우기 위해

직접 또는 간접 경로를 통해 대사 장애를 개선한다고 분석합니다.

1. INTRODUCTION

Global cancer morbidity and mortality are expeditiously increasing. 1 , 2 Over the past decade, liver cancer has become one of the most common malignant tumours in the world. 3 , 4 In the latest global cancer statistics, liver cancer ranks third in mortality, accounting for 8.3% of the total global cancer deaths and is the second leading cause of cancer deaths among males worldwide. 5 Viral hepatitis, liver cirrhosis, aflatoxin and other chemical preparations, as well as geographically related water or soil factors are all important elements leading to hepatocarcinoma. 6 , 7 , 8 In most patients, hepatocarcinoma appears with cirrhosis and is attributed to multiple risk factors, including infections, usually infected with hepatitis B or C virus, excessive alcohol consumption and non‐alcoholic fatty liver disease (NAFLD). 3 , 9 , 10 There are many kinds of liver diseases, such as liver cancer, fatty liver, liver cirrhosis, alcoholic liver disease, NAFLD, hepatitis, liver failure, chronic liver disease, etc. 11 , 12 Alcohol consumption and infection are two common factors of liver disease. NAFLD is a metabolic syndrome characterized by excessive fat deposition in hepatocytes and is a metabolic stress‐induced liver injury closely related to insulin resistance and genetic susceptibility. Most patients with unexplained liver cancer have metabolic syndrome, therefore, NAFLD has gradually become one of the most important causes of liver cancer development. 13 , 14 The initial stage of NAFLD is the nonalcoholic fatty liver (NAFL), and in the middle stage, it will evolve into nonalcoholic steatohepatitis (NASH), and a small number of patients will progress to liver fibrosis, liver cirrhosis and even hepatocellular carcinoma in the later stage. 15 NASH is a severe NAFLD, a liver complication caused by inflammation and liver cell damage. Unlike simple fatty liver, NASH leads to complications such as liver cancer, cirrhosis and liver damage (Figure 1, left). The pathogenesis of NAFLD‐related hepatocellular carcinoma is closely related to metabolism. 16 , 17

1. 서론

전 세계적으로 암으로 인한 사망과 이환이 급속히 증가하고 있습니다. 1 , 2 지난 10년 동안 간암은 전 세계에서 가장 흔한 악성 종양 중 하나가 되었습니다. 3 , 4 최근의 전 세계 암 통계에 따르면, 간암은 사망률에서 3위를 차지하고 있으며, 전 세계 암 사망자의 8.3%를 차지하고 있으며, 전 세계 남성 암 사망 원인 중 2위를 차지하고 있습니다. 5 바이러스성 간염, 간경변, 아플라톡신 및 기타 화학 약품, 그리고 지리적으로 관련된 물 또는 토양 요인은 모두 간암을 유발하는 중요한 요소입니다. 6 , 7 , 8 대부분의 환자에서 간암은 간경변과 함께 나타나며, B형 또는 C형 간염 바이러스에 감염된 감염, 과도한 알코올 섭취, 비알코올성 지방간 질환(NAFLD)을 포함한 여러 가지 위험 요인에 기인합니다. 3 , 9 , 10 간암, 지방간, 간경변, 알코올성 간 질환, 비알코올성 지방간 질환, 간염, 간부전, 만성 간 질환 등 간 질환에는 여러 종류가 있습니다. 11 , 12 알코올 섭취와 감염은 간 질환의 두 가지 일반적인 원인입니다. NAFLD는 간세포에 과도한 지방이 축적되는 대사 증후군으로, 인슐린 저항성과 유전적 소인과 밀접한 관련이 있는 대사 스트레스에 의한 간 손상입니다.

설명할 수 없는 간암 환자의 대부분은

대사 증후군을 앓고 있기 때문에,

NAFLD는 점차 간암 발병의 가장 중요한 원인 중 하나가 되었습니다. 13 , 14

NAFLD의 초기 단계는

비알코올성 지방간(NAFL)이고,

중간 단계에서는 비알코올성 지방간염(NASH)으로 발전하며,

소수의 환자는 후기 단계에서 간 섬유증, 간경변, 심지어 간세포암으로 진행합니다. 15

NASH는 염증과 간세포 손상으로 인한 심각한 NAFLD의 합병증입니다. 단순 지방간과 달리 NASH는 간암, 간경변, 간 손상 등의 합병증을 유발합니다(그림 1, 왼쪽). NAFLD 관련 간세포암의 병인은 신진대사와 밀접한 관련이 있습니다. 16 , 17

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FIGURE 1.

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The development process of liver cancer, and polyphenols act on lipid and glucose metabolism. A variety of risk factors cause liver diseases, leading to the deterioration of NAFLD to NASH, and even to liver cancer which is also affected by the extrahepatic complications (left). Polyphenols act on functional organs related to lipid and glucose metabolism, thereby protecting the liver and liver cancer (right).

The valid treatment of hepatocarcinoma depends on early diagnosis and appropriate monitoring of patient response to therapies, also noticing pathways and mechanisms regulated during tumorigenesis. 18 , 19 , 20 The body's glucose metabolism, lipid metabolism and intestinal flora imbalance are intimately related to liver cancer. In approximately two‐thirds of liver cancers, significant changes in lipid metabolism have been described, mainly in large cellular lipid droplets rich in neutral lipids. In particular, diffuse fat alterations may occur in early HCC as compared to others that typically do not show any visible lipid accumulation. 21 Glucose metabolic disorders are one of the hallmarks of expeditious cell proliferation in tumour cells. Proliferative tumour cells are altered by metabolizing carbohydrates, lipids, and peptides to accommodate growing energy needs, and perform protein and nucleic acid biosynthesis and membrane biogenesis. 22 Liver cancer cells exhibit an unwonted metabolic phenotype, and tumour development is extraordinarily dependent on glycolysis. Even in the case of sufficient oxygen, the tumour will undergo a contraction in oxidative phosphorylation, which is a metabolic reprogramming process known as aerobic glycolysis (‘Warburg effect’). 23 , 24 , 25 Studies have demonstrated that the hepatoprotective and anti‐inflammatory benefits of catechins‐enriched green tea extract (GTE) prevent hepatocellular carcinoma (HCC) progression by inhibiting NASH‐related liver damage and promoting oncogenic responses. GTE reduces diethylnitrosamine (DEN) induced hepatic lipid accumulation, lipid peroxidation and liver injury (Figure 1, right). 26

Nowadays, the treatment of cancer is progressively dependent on drugs from natural sources, and natural drugs have been accepted as effective sources for developing anti‐cancer and neoadjuvant drugs. 27 , 28 , 29 Polyphenols, a class of complex secondary metabolites of phenols that cannot be synthesized by human bodies and need to be obtained through diet, are a general term for substances with a combination of benzene rings and various hydroxyl structures. 30 , 31 Polyphenols possess multiple biological functions, including anti‐cancer, liver protection, anti‐oxidant, anti‐allergic, anti‐inflammatory, anti‐mutagenic and anti‐proliferative effects. 32 There is evidence that polyphenols inhibit the development of liver cancer and protect the liver by altering metabolism. 30 , 33 However, there is a lack of systematic comprehensive work to specifically integrate the regulation of polyphenols on liver cancer and liver protection through metabolism. Therefore, this review focuses on an all‐inclusive and in‐depth understanding of how natural polyphenols protect the liver and restrain hepatocarcinoma development by affecting metabolism.

간암의 효과적인 치료는

조기 진단과 치료에 대한 환자의 반응에 대한 적절한 모니터링,

그리고 종양 발생 과정에서 조절되는 경로와 메커니즘에 대한 관찰에 달려 있습니다. 18 , 19 , 20

인체의 포도당 대사, 지질 대사, 장내 세균총의 불균형은 간암과 밀접한 관련이 있습니다. 간암의 약 3분의 2에서 지질 대사의 현저한 변화가 주로 중성 지질이 풍부한 큰 세포 지질 방울에서 관찰되었습니다. 특히, 초기 간세포암종에서는 눈에 보이는 지질 축적이 없는 다른 종양에 비해 확산성 지방 변화가 발생할 수 있습니다. 21 포도당 대사 장애는 종양 세포의 신속한 세포 증식의 특징 중 하나입니다. 증식성 종양 세포는 성장하는 에너지 수요를 충족시키기 위해 탄수화물, 지질, 펩타이드를 대사하고, 단백질과 핵산 생합성, 세포막 생성을 수행함으로써 변화합니다. 22 간암 세포는 비정상적인 대사 표현형을 나타내며, 종양 발달은 당분해에 크게 의존합니다. 산소가 충분하더라도 종양은 산화적 인산화반응이 감소하는 것을 경험하게 되는데, 이는 호기성 당분해('워버그 효과')로 알려진 대사 재프로그래밍 과정입니다. 23 , 24 , 25 연구에 따르면, 카테킨이 풍부한 녹차 추출물(GTE)의 간 보호 및 항염증 효과는 NASH 관련 간 손상을 억제하고 종양 유발 반응을 촉진함으로써 간세포암(HCC)의 진행을 예방하는 것으로 나타났습니다. GTE는 디에틸니트로사민(DEN)에 의한 간 지질 축적, 지질 과산화 및 간 손상을 감소시킵니다(그림 1, 오른쪽). 26

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오늘날 암 치료는 점차 천연 원료의 약물에 의존하고 있으며, 천연 약물은 항암 및 신보조 항암제 개발에 효과적인 원천으로 인정받고 있습니다. 27 , 28 , 29

폴리페놀은

인체에서 합성할 수 없는 페놀의 복합 2차 대사 산물이며,

식이요법을 통해 섭취해야 하는 물질로,

벤젠 고리와 다양한 수산기 구조가 결합된 물질을 총칭하는 용어입니다. 30 , 31

폴리페놀은

항암, 간 보호, 항산화, 항알레르기, 항염증, 항돌연변이, 항증식 등

다양한 생물학적 기능을 가지고 있습니다. 32

폴리페놀이

간암의 발생을 억제하고 신진대사를 변화시킴으로써

간을 보호한다는 증거가 있습니다. 30 , 33

그러나 간암에 대한 폴리페놀의 조절과 신진대사를 통한 간 보호를 구체적으로 통합하는 체계적이고 포괄적인 작업이 부족합니다. 따라서 이 리뷰는 천연 폴리페놀이 신진대사에 영향을 미침으로써 간을 보호하고 간암 발생을 억제하는 방법에 대한 포괄적이고 심층적인 이해에 초점을 맞추고 있습니다.

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2. POLYPHENOLS PROTECT THE LIVER AND AGAINST HEPATOCARCINOMA

Polyphenols are characterized by low toxicity and broad‐spectrum pharmacological activities such as anti‐oxidation, anti‐atherosclerosis, anti‐hypertension, hypoglycemic, anti‐inflammatory, anti‐bacterial, anti‐virus, anti‐cancer, etc., therefore are widely used in medical treatment, new drug development, food and health care. 34 , 35 At present, more than 8000 polyphenols have been found in nature, and the most common sources of phenolic compounds can be found in many daily ingestible foods such as fruits, vegetables, tea, coffee, cocoa, beans and grains. 36 With regard to chemical structure, their basic carbon structure is composed of 2‐phenylbenzopyran and polyhydroxyl, which is characterized by the polyhydroxy substituent of the benzene ring. 37 The complex structure of polyphenols is embodied in that some can be combined with monosaccharides or polysaccharides to form glycosides, and some exist in the form of derivatives. Multiple ortho‐phenolic hydroxyl groups of polyphenols have complexation reactions with metal ions, which bind to proteins through hydrophobic bonds and multi‐site hydrogen bonds, and undergo molecular complex reactions with other biological macromolecules, such as alkaloid and polysaccharides. 38 Polyphenol compounds are divided into four major categories according to their structural formulas and chemical groups, (1) Flavonoids, including flavonols, isoflavones, chalcones, anthocyanins, catechins, etc.; (2) Phenolic acids, including hydroxybenzoic acid, hydroxyphenylacetic acid, hydroxycinnamic acid, etc.; (3) Lignans, including diepoxy lignans, monoepoxy lignans, cyclolignans, new lignans, etc.; (4) Stilbenes, including trans‐stilbene, trans‐resveratrol, etc. 39 , 40 The detailed classification and types of polyphenols are shown in Figure 2.

2. 폴리페놀은 간을 보호하고 간암을 예방합니다.

폴리페놀은

독성이 낮고 항산화, 항동맥경화, 항고혈압, 저혈당, 항염증, 항박테리아, 항바이러스, 항암 등

광범위한 약리 작용을 하는 특징이 있기 때문에

의료, 신약 개발, 식품, 건강 관리 분야에서 널리 사용되고 있습니다. 34 , 35

현재 자연에서 발견된 폴리페놀은

8,000가지가 넘습니다.

그리고

페놀 화합물의 가장 일반적인 공급원은

과일, 채소, 차, 커피, 코코아, 콩, 곡물 등

매일 섭취할 수 있는 많은 식품에서 찾을 수 있습니다. 36

화학 구조와 관련하여, 이들의 기본 탄소 구조는

2-페닐벤조피란과 벤젠 고리의 폴리하이드록시 치환기를 특징으로 하는

폴리하이드록시로 구성되어 있습니다. 37

폴리페놀의 복잡한 구조는

일부는 단당류 또는 다당류와 결합하여 배당체를 형성할 수 있고,

일부는 유도체 형태로 존재한다는 점에서 구체화됩니다.

폴리페놀의 여러 개의 오르토페놀 수산기는

금속 이온과 착물 반응을 일으켜,

소수성 결합과 다중 수소 결합을 통해 단백질에 결합하고,

알칼로이드와 다당류와 같은 다른 생물학적 거대 분자와 분자 착물 반응을 일으킵니다. 38

Multiple ortho‐phenolic hydroxyl groups of polyphenols

have complexation reactions with metal ions,

which bind to proteins through hydrophobic bonds and multi‐site hydrogen bonds, and

undergo molecular complex reactions with other biological macromolecules, such as alkaloid and polysaccharides.

폴리페놀 화합물은

구조식과 화학 그룹에 따라 크게 네 가지로 나뉩니다.

(1) 플라보노이드: 플라보놀, 이소플라본, 칼콘, 안토시아닌, 카테킨 등

(2) 페놀산: 하이드록시벤조산, 하이드록시페닐아세트산, 하이드록시신남산 등

(3) 리그난: 디에폭시 리그난, 모노에폭시 리그난, 사이클로리그난, 새로운 리그난 등; (

4) 트랜스-스틸벤, 트랜스-레스베라트롤 등을 포함한 스틸벤 39 , 40

폴리페놀의 상세한 분류와 유형은 그림 2에 나와 있습니다.

Polyphenol compounds are divided into four major categories according to their structural formulas and chemical groups,

(1) Flavonoids, including flavonols, isoflavones, chalcones, anthocyanins, catechins, etc.;

(2) Phenolic acids, including hydroxybenzoic acid, hydroxyphenylacetic acid, hydroxycinnamic acid, etc.;

(3) Lignans, including diepoxy lignans, monoepoxy lignans, cyclolignans, new lignans, etc.;

(4) Stilbenes, including trans‐stilbene, trans‐resveratrol, etc. 39 , 40 

The detailed classification and types of polyphenols are shown in Figure 2.

https://www.mdpi.com/2304-8158/13/24/4131

FIGURE 2.

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The classification of polyphenolic compounds. There are abundant kinds of polyphenols in nature, thus their classification is complex, mainly including Flavonoids, Phenolic acids, Stilbenes, Lignans and other polyphenols.

Plenteous literature has reported that a variety of polyphenols possess liver‐protection and anti‐hepatocarcinoma activities, and their mechanisms are also diverse, for example, affecting the expression‎ of some proteins or genes to stymie the proliferation, autophagy, apoptosis, metastasis, metabolic cycle, angiogenesis and senescence of tumour cells. 41 , 42 Mulberry fruits, containing polyphenols to scavenge free radicals and slash inflammation, prevent liver damage caused by alcohol or CCl4. It was observed that the mulberry polyphenol extract lessened DEN‐induced serum aspartate aminotransferase (AST) and alanine aminotransferase (ALT), cleaved caspase, HCC marker, Ser‐15‐p53 and Ser‐46‐p53. P53‐dependent apoptosis and p53‐inoperative autophagy cause the death of HCC cells and inhibit cell growth of HepG2 cells and Hep3B cells. 43 Moreover, oleocanthal and aglycone which are polyphenols derived from olive oil interfere with the proliferation and death of HepG2, Huh7 and Hep3B. This effect is related to the regulation of autophagy and can be enhanced by tumour necrosis factor‐alpha (TNFα). 44 It was reported that apigenin (APG) brought into anti‐proliferative effect of HCC, related to apoptosis. APG induced apoptosis‐related vimentin will become a key factor in the mechanism of HCC and Huh7 cells through anti‐angiogenesis and anti‐migration. APG down‐regulates the expression‎ level of collagen type I, which cooperates with vimentin to promote cell migration and reduces the release of vascular endothelial growth factor (VEGF) and matrix metalloproteinase‐8 (MMP‐8) closely related to the angiogenic activity. 45 Cumulatively, plant‐derived polyphenols and their synthetic or semi‐synthetic derivatives have pleiotropic biological activities. Resveratrol, quercetin, catechins, curcumin and serotonin influence mitochondrial function by regulating apoptosis, the activity of electron transporter proteins and mitochondrial membrane potential. 46 Consequently, the mechanism by which polyphenols induce cancer cell death directly or indirectly involves the regulation of mitochondrial function and energy metabolism. These findings clearly indicate that the potential value of polyphenols as chemotherapeutic agents is to affect the metabolic processes of organisms.

다수의 문헌에 따르면 다양한 폴리페놀이 간 보호 및 항간암 작용을 가지고 있으며, 그 작용 기전도 다양합니다. 예를 들어, 일부 단백질이나 유전자의 발현에 영향을 미쳐 종양 세포의 증식, 자가포식, 세포자멸사, 전이, 대사 주기, 혈관 신생 및 노화를 억제합니다. 41 , 42

폴리페놀을 함유한 뽕나무 열매는

활성산소를 제거하고 염증을 억제하며, 알코올이나 CCl4로 인한 간 손상을 예방합니다.

뽕나무 폴리페놀 추출물은

DEN으로 유발된 혈청 아스파라긴산 아미노트랜스퍼라제(AST)와

알라닌 아미노트랜스퍼라제(ALT), 분해된 카스파제, 간세포암(HCC) 표지자, Ser-15-p53 및 Ser-46-p53을

감소시키는 것으로 관찰되었습니다.

P53 의존성 세포자멸사(apoptosis)와 P53 비작동성 자가포식(autophagy)은

간세포암(HCC) 세포의 사멸을 유발하고, HepG2 세포와 Hep3B 세포의 세포 성장을 억제합니다. 43

또한, 올리브 오일에서 추출한 폴리페놀인 올레오칸탈과 아글리콘은 HepG2, Huh7, Hep3B의 증식과 사멸을 방해합니다. 이 효과는 자가포식 조절과 관련이 있으며, 종양 괴사 인자-알파(TNFα)에 의해 강화될 수 있습니다. 44 아피제닌(APG)이 HCC의 항증식 효과를 가져왔으며, 이는 세포자살과 관련이 있는 것으로 보고되었습니다. APG에 의해 유도된 세포자살 관련 비멘틴은 항혈관신생과 항이동성을 통해 HCC와 Huh7 세포의 메커니즘에서 핵심 요소가 될 것입니다. APG는 비민틴과 협력하여 세포 이동을 촉진하고 혈관 내피 성장 인자(VEGF)와 혈관 형성 활동과 밀접한 관련이 있는 매트릭스 메탈로프로테이나제-8(MMP-8)의 방출을 감소시키는 콜라겐 타입 I의 발현 수준을 하향 조절합니다. 45 식물 유래 폴리페놀과 그 합성 또는 반합성 유도체는 종합적으로 다발성 생물학적 활동을 가지고 있습니다.

레스베라트롤, 케르세틴, 카테킨, 커큐민, 세로토닌은

세포자멸사, 전자 수송 단백질의 활성, 미토콘드리아 막 전위를 조절함으로써

미토콘드리아 기능에 영향을 미칩니다. 46

따라서

폴리페놀이 암세포의 사멸을 직접 또는 간접적으로 유도하는 메커니즘은

미토콘드리아 기능과 에너지 대사의 조절과 관련이 있습니다.

이러한 연구 결과는

폴리페놀이 화학요법제로서의 잠재적 가치가

유기체의 대사 과정에 영향을 미치는 데 있음을 분명히 보여줍니다.

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2.1. Phenolic acids

Phenolic acids are one of the central categories of plant polyphenolic compounds, referring to aromatic carboxylic acid compounds substituted with multiple phenolic hydroxyl groups on one benzene ring. 47 , 48 Phenolic acids exist in complex forms, mainly combined with ester linkage, glucoside linkage, ether linkage and other substances to form assorted esters of saccharides and organic acids, while rarely exist in free form. Phenolic acids can be divided into two subgroups, hydrobenzoic and hydrocinnamic acids, according to their carbon skeleton structure. The five prevailing hydroxybenzoic acids are p‐hydroxybenzoic acid, protocatechuic acid, vanillic acid, syringic acid and gallic acid. Moreover, the most common hydroxycinnamic acids include caffeic acid, ferulic acid, p‐coumaric acid and erucic acid. In addition, a few phenolic acids such as chlorogenic acid, ellagic acid, salvianolic acid and ginkgo phenolic acid do not belong to any of these two categories. 47 , 48 , 49 Multifarious phenolic acids have been found to have health protection effects, such as anti‐tumour, anti‐oxidation, anti‐inflammatory, anti‐viral, anti‐mutagenic, bacteriostatic activity, liver and cardiovascular protection, etc. 50 Pharmacological experiments have proved that they have vigorous anti‐cancer abilities both in vitro and in vivo. The fundamental structural motifs required for anti‐cancer activity include aromatic rings, unsaturated substituted chains, and the number and position of free hydroxyl groups. 51 Acid substances are often extracted from plant seeds, for instance, chicory seed extracts contain phenolic acids such as caffeic acid, chlorogenic acid and chitosan acid. By up‐regulating the expression‎ levels of peroxisome proliferators activated receptor alpha (PPARα) and sterol regulatory element binding protein‐1 (SREBP‐1), two important gene regulators involved in hepatic lipid metabolism could recuperate diabetic and oleic acid‐induced NAFLD or NASH, in turn affecting liver cancer. 52 By the same token, caffeic acid, chlorogenic acid and cinnamic acid upgrade glucose metabolism by regulating glycogen production and gluconeogenesis, stymieing protein glycosylation and manufacturing advanced glycosylation end products. 53 There have been many reports in the literature that phenolic acids affect metabolic regulation in organisms, thereby obstructing cancer progression.

Chlorogenic acids (CGA) refer to a family of ester compounds formed by the condensation of quinic acid (QA) and trans‐cinnamic acid (t‐CA), which routinely are caffeic acid (CA), p‐coumaric acid (p‐CoA) and ferulic acid (FA). 54 , 55 , 56 CGA plays a key role in the regulation of lipid and glucose metabolism by regulating glucose‐6‐phosphatase (G‐6‐P) activity and adiponectin receptor signalling pathway, thereby conducing to treat many diseases, such as liver steatosis, diabetes and obesity. 57

CA, also known as 3,4‐dihydroxycinnamic acid, has a hydroxybenzene acrylic structure. 58 , 59 CA prevents acetaminophen (APAP)‐induced hepatotoxicity by reducing Kelch‐like ECH associated protein 1 (Keap1) expression‎ and inhibiting the binding of Keap1 to nuclear factor‐erythroid 2‐related factor 2 (Nrf2), thereby activating Nrf2 and leading to increased expression‎ of anti‐oxidant signals such as heme oxygenase 1 (HO‐1) and NAD(P)H‐quinone oxidoreductase‐1 (NQO1). 60 , 61 Treating with CA attenuated liver microcirculatory disturbance and oxidative injury, inhibits sirtuin 3 (SIRT3) down‐expression‎ and up‐regulates mitochondrial respiratory chain (MCT) activity. 62

2.1. 페놀산

페놀산은

식물 폴리페놀 화합물의 중심 범주 중 하나로서,

하나의 벤젠 고리에 여러 개의 페놀 수산기가 치환된

방향족 카르복실산 화합물을 가리킵니다. 47 , 48

페놀산은

주로 에스테르 결합, 글루코사이드 결합, 에테르 결합 및 기타 물질과 결합하여

다양한 당류 에스테르와 유기산을 형성하는 복잡한 형태로 존재하며,

자유 형태로 존재하는 경우는 드뭅니다.

페놀산은

탄소 골격 구조에 따라 하이드로벤조산과 하이드로신남산의

두 가지 하위 그룹으로 나눌 수 있습니다.

널리 사용되는 5가지 하이드록시벤조산은

p-하이드록시벤조산, 프로토카테츄산, 바닐산, 시링산, 갈산입니다.

또한, 가장 일반적인

하이드록시신남산에는

카페산, 페룰산, p-쿠마르산, 에루신산이 포함됩니다.

또한,

클로로겐산, 엘라그산, 살비아놀산, 은행나무 페놀산과 같은

몇 가지 페놀산은 이 두 가지 범주에 속하지 않습니다. 47 , 48 , 49

다양한 페놀산은

항암, 항산화, 항염증, 항바이러스, 항돌연변이, 정균 작용, 간과 심혈관계 보호 등

건강 보호 효과가 있는 것으로 밝혀졌습니다. 50 약리학 실험을 통해 체외와 체내에서 강력

한 항암 효과가 있는 것으로 입증되었습니다. 항암 작용에 필요한 근본적인 구조적 모티프에는 방향족 고리, 불포화 치환 사슬, 그리고 유리 수산기의 수와 위치가 포함됩니다. 51 산성 물질은 종종 식물 씨앗에서 추출되는데, 예를 들어 치커리 씨앗 추출물에는 카페산, 클로로겐산, 키토산과 같은 페놀산이 함유되어 있습니다. 간 지방 대사에 관여하는 두 가지 중요한 유전자 조절인자인 peroxisome proliferators activated receptor alpha (PPARα)와 sterol regulatory element binding protein-1 (SREBP-1)의 발현 수준을 조절함으로써, 당뇨병과 올레산 유발성 NAFLD 또는 NASH를 회복시키고, 결과적으로 간암에 영향을 미칠 수 있습니다. 52

마찬가지로,

카페산, 클로로겐산, 신남산은

글리코겐 생산과 포도당 생합성을 조절하고,

단백질 글리코실화 반응을 억제하며,

고급 글리코실화 최종 생성물을 생성함으로써 포도당 대사를 향상시킵니다. 53

페놀산이 유기체의 대사 조절에 영향을 미쳐 암의 진행을 방해한다는 많은 연구 결과가 있습니다.

클로로겐산(Chlorogenic acids, CGA)은 퀴닉산(quinic acid, QA)과 트랜스-신남산(trans-cinnamic acid, t-CA)의 축합에 의해 형성되는 에스테르 화합물 군을 가리키며, 여기에는 카페산(caffeic acid, CA), p-쿠마르산(p-coumaric acid, p-CoA), 페룰산(ferulic acid, FA) 등이 포함됩니다. 54 , 55 , 56 CGA는 글루코스-6-인산분해효소(G-6-P)의 활성과 아디포넥틴 수용체 신호 전달 경로를 조절함으로써 지질과 포도당 대사의 조절에 중요한 역할을 담당하고 있으며, 따라서 간 지방증, 당뇨병, 비만과 같은 많은 질병의 치료에 도움이 됩니다. 57

3,4-디하이드록시신남산(CA)은 하이드록시벤젠 아크릴 구조를 가지고 있습니다. 58 , 59 CA는 켈치 유사 ECH 관련 단백질 1(Keap1)의 발현을 감소시키고 핵 인자-에리스로포이에틴 2-관련 인자 2(Nrf2)에 대한 Keap1의 결합을 억제함으로써 아세트아미노펜(APAP)에 의한 간독성을 방지합니다. 이로써 Nrf2가 활성화되고, 헴 산소화효소 1(HO-1)과 NAD(P)H-퀴논 산화 환원 효소-1(NQO1)과 같은 항산화 신호가 증가하게 됩니다. 60 , 61 CA로 치료하면 간 미세순환 장애와 산화적 손상이 완화되고, 시르투인 3(SIRT3)의 하향 발현이 억제되며, 미토콘드리아 호흡 사슬(MCT)의 활동이 상향 조절됩니다. 62

2.2. Flavonoids

Flavonoids are secondary metabolites of polyphenols, having bountiful biological properties, including anti‐oxidant, anti‐bacterial, anti‐viral, anti‐inflammatory, anti‐cancer and neuroprotective activities, broadly in fruits, vegetables and beverages derived from plants. 63 It is recognized that flavonoids undergo extensive metabolism before entering systemic circulation. The absorbed flavonoids bind to albumin and are transported to the liver through the portal vein. 64 It is reported that they alter cellular glucose uptake, metabolism and glucose transporter gene expression‎ in the HepG2 cell model. 65 A growing body of evidence shows that at least in part through the immunomodulatory, anti‐inflammatory and anti‐oxidant properties of these compounds, the intake of flavonoids and related compounds could hamper cancer and chronic diseases including cardiovascular disease, type II diabetes (TD2M) and NAFLD. Flavonols have propitious effects on lipid accumulation, inflammation, fibrosis, nitrosation/oxidative stress and insulin resistance associated with NAFLD. 66 , 67 Dihydromyricetin (DMY), chemically named (2R,3R)‐3,5,7‐trihydroxy‐2‐(3,4,5‐trihydroxyphenyl)‐2,3‐dihydrochromen‐4‐one, is a dominant bioactive flavonoid isolated from the leaves of the traditional Chinese medicine Ampelopsis grossedentata. 68 , 69 DMY can be used as a protective agent to avert liver damage, including liver damage induced by acetaminophen, ethanol and carbon tetrachloride. Numerous studies support that DMY promotes liver health by precluding lipid metabolism, boosting ethanol metabolism and preventing inflammation, thereby abridging ethanol liver damage through dietary supplements. 70 Quercetin (QUE) is a plant‐derived flavonoid glycoside. 71 More and more evidence shows that the naturally occurring QUE can depress blood lipids, resulting in liver protection, preventing the deterioration of cancer as well as influencing the regulation of signal transduction molecules. 72 , 73 Both in vitro and in vivo, QUE supplementation can ameliorate sundry outcomes related to metabolic syndrome. 74 Green tea is an affluent source of flavonoids, containing many catechin polyphenols, of which the four main types are epicatechin (EC), epigallocatechin (EGC), epicatechin gallate (ECG) and epigallate catechin gallate (EGCG). 75 , 76 EC reduces hepatic oxidative damage by activating the Nrf2 anti‐oxidant pathway and suppresses hepatic inflammatory damage by abrogating the heat shock protein 60 (HSP60)‐initiated nuclear factor‐kappaB (NF‐κB) signalling pathway, thereby attenuating MCT‐induced hepatic sinusoidal obstruction syndrome (HSOS). 77

2.2. 플라보노이드

플라보노이드는

폴리페놀의 2차 대사 산물로,

과일, 채소, 식물에서 추출한 음료에 풍부하게 함유되어 있으며,

항산화, 항균, 항바이러스, 항염증, 항암, 신경 보호 등 다양한 생물학적 특성을 가지고 있습니다. 63

Flavonoids are secondary metabolites of polyphenols, having bountiful biological properties, including anti‐oxidant, anti‐bacterial, anti‐viral, anti‐inflammatory, anti‐cancer and neuroprotective activities, broadly in fruits, vegetables and beverages derived from plants.

플라보노이드는

전신 순환계에 들어가기 전에

광범위한 대사를 거친다는 사실이 알려져 있습니다.

흡수된 플라보노이드는

알부민에 결합하여

문맥을 통해 간으로 운반됩니다. 64

이 플라보노이드가 HepG2 세포 모델에서 세포의 포도당 흡수, 대사 및 포도당 수송체 유전자 발현을 변화시킨다는 사실이 보고되었습니다. 65 증거가 점점 더 많아짐에 따라, 적어도 부분적으로는 이러한 화합물의 면역 조절, 항염증, 항산화 특성을 통해 플라보노이드와 관련 화합물의 섭취가 암과 심혈관 질환, 제2형 당뇨병(TD2M), 비알코올성 지방간(NAFLD)을 포함한 만성 질환을 예방할 수 있다는 사실이 밝혀졌습니다.

플라보놀은 비알코올성 지방간과 관련된 지질 축적, 염증, 섬유증, 니트로화/산화 스트레스, 인슐린 저항성에 긍정적인 영향을 미칩니다. 66 , 67 디하이드로미리세틴(DMY)은 화학적으로 (2R,3R)‐3,5,7‐트리하이드록시‐2‐(3,4,5‐트리하이드록시페닐)‐2,3‐디하이드로크로멘-4-온이라고 불리며, 중국 전통 약초인 앰플로피스 그로세덴타타의 잎에서 분리된 주요 생리활성 플라보노이드입니다. 68 , 69 DMY는 아세트아미노펜, 에탄올, 사염화탄소에 의한 간 손상을 포함한 간 손상을 예방하는 보호제로 사용할 수 있습니다. 수많은 연구에 따르면 DMY는 지질 대사를 억제하고, 에탄올 대사를 촉진하며, 염증을 예방함으로써 간 건강을 증진시킴으로써 식이 보충제를 통해 에탄올로 인한 간 손상을 줄여준다고 합니다. 70

케르세틴(QUE)은 식물에서 추출한 플라보노이드 배당체입니다. 71 자연적으로 발생하는 케르세틴이 혈중 지질을 억제하여 간을 보호하고, 암의 악화를 방지하며, 신호 전달 분자의 조절에 영향을 미친다는 증거가 점점 더 많아지고 있습니다. 72 , 73 체외와 체내 모두에서 QUE 보충제는 대사증후군과 관련된 다양한 결과를 개선할 수 있습니다. 74 녹차는 플라보노이드의 풍부한 공급원이며, 많은 카테킨 폴리페놀을 함유하고 있습니다.

그 중에서도 에피카테킨(EC), 에피갈로카테킨(EGC), 에피카테킨 갈레이트(ECG), 에피갈레이트 카테킨 갈레이트(EGCG)의 네 가지 주요 유형이 있습니다. 75 , 76 EC는 Nrf2 항산화 경로를 활성화하여 간 산화 손상을 감소시키고, 열 충격 단백질 60(HSP60)에 의해 시작되는 핵 인자-카파B(NF-κB) 신호 전달 경로를 억제하여 MCT에 의해 유발되는 간 부비동 폐쇄 증후군(HSOS)을 완화합니다. 77

2.3. Curcumin

Curcumin (CUR) is a yellow polyphenol compound derived from the plant Curcuma longa L., commonly known as difluoroformylmethane, extensively used as a spice and colouring agent in food. It has omnifarious pharmacological activities, including anti‐inflammatory, anti‐oxidant, anti‐tumour and lipid‐lowering activities. At the same time, CUR has been used as a natural medicine for dyspepsia, peptic ulcers, skin diseases, liver and urinary system diseases for a long time. 78 , 79 Recent data provide additional evidence that CUR can also be used as a drug or adjuvant for traditional chemotherapy for cancer treatment, encompassing liver cancer, lung cancer, cervical cancer, prostate cancer, breast cancer and bone cancer. 80 In tumour cells, the pleiotropic combination of CUR can prevent many pivotal metabolic processes and activate cell death pathways through different molecular triggers, thereby jointly enhancing tumour‐killing efficacy. Collectively, CUR has a cytoprotective effect on normal cells due to its vigorous anti‐oxidant properties. It has been reported to work synergistically with various types of chemotherapeutic drugs to administer adjuvant effects. 81 Studies have shown that CUR regulates glucose and lipid metabolism and epithelial‐to‐mesenchymal transition (EMT) based on the PI3K/AKT pathway. 82

2.3. 커큐민

커큐민(CUR)은 커큐마 롱가(Curcuma longa L.)라는 식물에서 추출한 노란색 폴리페놀 화합물로, 일반적으로 디플루오로포르밀메탄(difluoroformylmethane)이라고 알려져 있으며, 향신료와 식품의 착색제로 광범위하게 사용됩니다. 항염증, 항산화, 항암, 지질 저하 등 다양한 약리 작용을 합니다. 동시에, CUR는 소화불량, 소화성 궤양, 피부 질환, 간 및 비뇨기 질환에 대한 자연 의약품으로 오랫동안 사용되어 왔습니다. 78 , 79 최근의 데이터는 CUR가 간암, 폐암, 자궁경부암, 전립선암, 유방암, 골암을 포함한 암 치료를 위한 전통적인 화학요법의 약물 또는 보조제로도 사용될 수 있다는 추가적인 증거를 제공합니다. 80 종양 세포에서, CUR의 다기능성 조합은 많은 중요한 대사 과정을 방지하고 다양한 분자 트리거를 통해 세포 사멸 경로를 활성화하여 종양 제거 효과를 공동으로 향상시킬 수 있습니다. CUR는 강력한 항산화 특성으로 인해 정상 세포에 대한 세포 보호 효과가 있습니다. 다양한 종류의 화학 요법 약물과 시너지 효과를 발휘하여 보조 효과를 발휘하는 것으로 보고되었습니다. 81 연구에 따르면, CUR는 PI3K/AKT 경로를 기반으로 포도당과 지질 대사 및 상피-간엽 전이(EMT)를 조절하는 것으로 나타났습니다. 82

2.4. 1,2‐stilbene compound—resveratrol

Resveratrol (RES), 3,5,4′‐trihydroxy‐trans‐stilbene, is a 14‐carbon backbone of stilbene. RES is a natural polyphenol compound found in many plants, such as grapes, berries and peanuts, which have been substantiated to have anti‐cancer, heart‐protecting, anti‐senescence, anti‐inflammatory and anti‐oxidant properties. 83 , 84 RES can dwindle liver damage caused by alcohol and hepatotoxic drugs, ameliorate lipid metabolism, debase lipid accumulation and safeguard HepG2 cells, enhance anti‐oxidant capacity and restore mitochondrial respiratory chain activity (Figure 3). 85

2.4. 1,2-스틸벤 화합물 - 레스베라트롤

레스베라트롤(RES), 3,5,4'-트라이하이드록시-트랜스-스틸벤은 스틸벤의 14개 탄소 골격입니다. RES는 포도, 베리, 땅콩 등 많은 식물에서 발견되는 천연 폴리페놀 화합물로, 항암, 심장 보호, 노화 방지, 항염증, 항산화 효과가 있는 것으로 입증되었습니다. 83 , 84 RES는 알코올과 간독성 약물로 인한 간 손상을 줄이고, 지질 대사를 개선하며, 지질 축적을 억제하고, HepG2 세포를 보호하고, 항산화 능력을 강화하고, 미토콘드리아 호흡 사슬 활동을 회복시킵니다(그림 3). 85

FIGURE 3.

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The sources, pharmacological effects and structural formulas of common polyphenolic compounds.

3. SPECIFIC MECHANISMS OF POLYPHENOLS AFFECTING METABOLISM

3.1. Direct regulation of lipid metabolism

Lipids are vital nutrients for the human body, comprising fats, lipids and their derivatives. Lipid metabolism is not only associated with cell energy supply, but also intently associated with cell signal transduction in maintaining cell membrane structure. Reprogramming lipid metabolism is essential for cell growth and carcinogenesis. 86 , 87 Therefore, the emergence of liver cancer is always accompanied by abnormal lipid metabolism, which festers cancer. There is a set of finely regulated lipid metabolism networks in the body to coordinate the lipid metabolism process in order to maintain the normal structure and function of cells, clearly demonstrating the fundamentality of metabolic changes in transforming cells from the early stages of cancer development. 88 Tumour cells often exhibit high lipid uptake rates and de novo lipogenesis. The plasma levels of triglycerides, free fatty acids, cholesterol, high/low density lipoprotein and apolipoprotein are dramatically abridged in most patients with hepatocarcinoma. Due to the rapid proliferation of tumour cells, in order to ensure the energy supply and lipid synthesis, desaturation and transport will be increased in tumour tissues, and the proliferation, death, invasion, migration and angiogenesis of tumours will be affected through the relevant pathways. 89

Currently, the researches on the mechanism of polyphenols regulating lipid metabolism focus on fundamental enzyme activities and related gene expression‎ during adipocyte differentiation, lipid synthesis, decomposition and excretion. 90 Adenosine 5′‐monophosphate‐activated protein kinase (AMPK) also plays a pushing role in preventing liver cancer and regulating liver cancer‐related genes and pathways, and dietary polyphenols rectify lipid metabolism through AMPK‐targeted molecules. 91 It is indicated that the molecular model for the role of DMY in paring metabolic disorders and NASH first episode is by the activation of AMPK and the regulatory contribution to downstream proteins involved in the formation of new fat and lipid oxidation. AMPK stymies the expression‎ of SREBP‐1c through phosphorylation, which reduces the activity of mechanistic target of rapamycin (mTOR) complex or liver X receptors (LXRs), then dwindles the expression‎ of fatty acid synthase (FAS) and subsequently impedes lipid synthesis. Other studies have confirmed that, with DMY preconditioning, the PPARs and SREBP‐1C signalling pathway significantly ameliorates lipid dysregulation, which manifests in decreased fatty acid oxidation and leads to lipid accumulation in the liver. 92 , 93 RES is a potent SIRT1 agonist, while AMPK has been shown to be closely associated with insulin resistance and hepatic steatosis. This effect may be related to the activated AMPK‐Lipin1 signalling, the enhanced phosphorylation of AMPK and acetyl‐CoA carboxylation (ACC), as well as the down‐regulation of the expression‎ of SREBP‐1C and Lipin1, thereby obstructing adipogenesis and escalating energy metabolism. 94 , 95 

RES weakens hepatic steatosis and lipid metabolic disorder in KKAy mice, possibly by up‐regulating SIRT1 expression‎ and the phosphorylation of AMPK. 96 Resveratrol glucuronic acid (GRES), one of the major metabolites of RES in the liver, also helps to reduce the total cholesterol content. 97 Due to its advantageous effects on substance metabolism and energy metabolism, RES is considered as a promising new therapy for metabolic diseases. Specifically, CGA can accelerate the release of free fatty acids (FFA) from hepatocytes via mobilizing the hepatic excretion promoted by PPARα, preventing hepatic steatosis, and can reinforce exogenous triglyceride (TG) hydrolysis rate in the liver by stimulating the hepatic lipase. 98 , 99 Tea polyphenols are extracted from tea leaves. The fact that they possess lipid‐lowering properties is mainly because they contain a large amount of catechins, which can abate the solubility and the absorption of cholesterol in the body. 100 EGCG and ECG can ascent the expression‎ of low density lipoprotein (LDL) receptor protein and active SREBP‐2 in HepG2 cells, and subsequently provoke the transcription of LDL receptor genes, which may explain the cholesterol‐lowering effect of green tea. 101 

Besides, EGCG treatment altered the expression‎ of many genes embroiled in cholesterol metabolism in human liver cancer cells. The strongest effect of EGCG is to up‐regulate LDL receptors. Another study showed that EGCG significantly elevated rat bile cholesterol and phospholipid secretion, reduced liver very low density lipoprotein (VLDL) production, and inhibited the ethinyl estradiol on liver cholesterol accumulation and liver weight. These effects are attributed to the up‐regulation of cholesterol transporters ATP‐binding cassette subfamily G5 and G8 (ABCG5/8) and scavenger receptor class B type 1 (SR‐B1), as well as down‐regulation of acyl‐coenzyme A cholesterol acyltransferase‐2 (ACAT‐2). 102 QUE advantageously alters the expression‎ of genes related to lipid metabolism, resisting insulin resistance and inflammation, accordingly depressing lipid accumulation and serum transaminase levels in the liver. This abridged accumulation and relieved liver swelling has been reported in the liver of db/db mice by restoring serum total bile acid and decreasing liver total bile acid, with rehabilitating abnormal liver enzymes such as superoxide dismutase, catalase and glutathione. At the same time, QUE therapy activates the farnesoid X receptor 1/Takeda G‐protein‐coupled receptor 5 signalling pathway, which improves TD2M‐induced NAFLD through anti‐oxidant, anti‐inflammatory and lipid metabolism. 103 The specific and direct binding of polyphenols to miRNAs emerges as a novel post‐transcriptional mechanism through which polyphenols can regulate metabolism. RES and EGCG unswervingly bind miR‐33a and miR‐122, exerting a hypolipidemic effect by down‐regulating miR‐33a and miR‐122, correspondingly increasing the miR‐33a target gene ATP‐binding cassette transporter A1 (ABCA1) and inhibiting the miR‐122 indirect target gene FAS in the liver. 104

3. 대사에 영향을 미치는 폴리페놀의 특정 메커니즘

3.1. 지질 대사의 직접적인 조절

지질은 지방, 지질 및 그 유도체를 포함하는 인체에 필수적인 영양소입니다. 지질 대사는 세포 에너지 공급과 관련이 있을 뿐 아니라 세포막 구조를 유지하는 세포 신호 전달과도 밀접한 관련이 있습니다. 지질 대사의 재프로그래밍은 세포 성장과 발암에 필수적입니다. 86 , 87 따라서 간암의 출현은 항상 비정상적인 지질 대사를 동반하며, 이는 암을 악화시킵니다. 세포의 정상적인 구조와 기능을 유지하기 위해 지질 대사 과정을 조정하는 정교하게 조절되는 지질 대사 네트워크가 체내에 존재하며, 이는 암 발생 초기 단계에서 변형된 세포의 대사 변화의 근본성을 명확하게 보여줍니다. 88 종양 세포는 종종 높은 지질 흡수율과 새로운 지질 생성을 나타냅니다. 간암 환자의 대부분은 혈장 내 트리글리세리드, 유리 지방산, 콜레스테롤, 고밀도/저밀도 지단백질, 아포지단백질의 농도가 현저히 감소합니다. 종양 세포의 급속한 증식으로 인해, 에너지 공급과 지질 합성을 보장하기 위해 종양 조직의 불포화 및 수송이 증가할 것이며, 종양의 증식, 사멸, 침입, 이동, 혈관형성은 관련 경로를 통해 영향을 받게 될 것입니다. 89

현재, 지질 대사를 조절하는 폴리페놀의 메커니즘에 대한 연구는 지방세포 분화, 지질 합성, 분해 및 배설 과정에서 일어나는 기본적인 효소 활동과 관련 유전자 발현에 초점을 맞추고 있습니다. 90 아데노신 5'-모노포스페이트 활성화 단백질 키나아제(AMPK)도 간암 예방과 간암 관련 유전자 및 경로의 조절에 중요한 역할을 하며, 식이 폴리페놀은 AMPK 표적 분자를 통해 지질 대사를 조절합니다. 91 대사 장애와 NASH의 첫 번째 에피소드에서 DMY의 역할에 대한 분자 모델은 AMPK의 활성화와 새로운 지방의 형성 및 지질 산화에 관여하는 하류 단백질에 대한 조절 기여에 의해 이루어지는 것으로 나타났습니다. AMPK는 인산화 작용을 통해 SREBP-1c의 발현을 억제함으로써, 라파마이신(mTOR) 복합체 또는 간 X 수용체(LXRs)의 활동을 감소시키고, 그 결과 지방산 합성효소(FAS)의 발현을 감소시켜 지질 합성을 방해합니다. 다른 연구에서도 DMY 프리컨디셔닝을 통해 PPARs와 SREBP-1C 신호 전달 경로가 지방산 산화 감소로 나타나는 지질 조절 장애를 현저하게 개선하고, 이로 인해 간에서 지질이 축적된다는 사실이 확인되었습니다. 92 , 93 RES는 강력한 SIRT1 작용제이며, AMPK는 인슐린 저항성과 간 지방증과 밀접한 관련이 있는 것으로 나타났습니다. 이 효과는 활성화된 AMPK-Lipin1 신호, AMPK 및 acetyl-CoA carboxylation(ACC)의 강화된 인산화, SREBP-1C 및 Lipin1의 발현의 하향 조절과 관련이 있을 수 있으며, 따라서 지방 생성을 방해하고 에너지 대사를 증가시킵니다. 94 , 95

레스베라트롤은 아마도 SIRT1 발현과 AMPK의 인산화를 조절함으로써 KKAy 마우스의 간 지방증과 지질 대사 장애를 완화합니다. 96 간에서 레스베라트롤의 주요 대사 산물 중 하나인 레스베라트롤 글루쿠로닉산(GRES)도 총 콜레스테롤 함량을 감소시키는 데 도움이 됩니다. 97 물질 대사와 에너지 대사에 유익한 효과가 있기 때문에 레스베라트롤은 대사 질환에 대한 새로운 치료법으로 주목받고 있습니다. 구체적으로, CGA는 PPARα에 의해 촉진되는 간 배설을 활성화하여 간 지방증을 예방하고, 간 리파제를 자극하여 간에서 외인성 트리글리세리드(TG)의 가수분해 속도를 강화함으로써 간세포에서 유리 지방산(FFA)의 방출을 촉진할 수 있습니다. 98 , 99 차 폴리페놀은 차잎에서 추출됩니다. 콜레스테롤을 낮추는 성질을 갖는 것은 주로 체내 콜레스테롤의 용해도와 흡수율을 감소시킬 수 있는 다량의 카테킨을 함유하고 있기 때문입니다. 100 EGCG와 ECG는 HepG2 세포에서 저밀도 지단백질(LDL) 수용체 단백질과 활성 SREBP-2의 발현을 촉진할 수 있으며, 그 결과 LDL 수용체 유전자의 전사를 유발하여 녹차의 콜레스테롤 저하 효과를 설명할 수 있습니다. 101

게다가, EGCG 처리는 인간 간암 세포에서 콜레스테롤 대사에 관여하는 많은 유전자의 발현을 변화시켰습니다. EGCG의 가장 강력한 효과는 LDL 수용체의 상향 조절입니다. 또 다른 연구에 따르면, EGCG는 쥐의 담즙 콜레스테롤과 인지질 분비를 현저하게 증가시키고, 간에서 VLDL(매우 저밀도 지단백질)의 생성을 감소시키며, 간 콜레스테롤 축적과 간 무게에 대한 에티닐 에스트라디올의 영향을 억제합니다. 이러한 효과는 콜레스테롤 수송체 ATP 결합 카세트 아과 G5 및 G8(ABCG5/8)과 청소 수용체 클래스 B 유형 1(SR-B1)의 상향 조절과 아실-코엔자임 A 콜레스테롤 아실트랜스퍼라제-2(ACAT-2)의 하향 조절에 기인합니다. 102 QUE는 지질 대사와 관련된 유전자의 발현을 유리하게 변화시켜 인슐린 저항성과 염증에 저항함으로써, 그에 따라 지질 축적과 간에서의 혈청 트랜스아미나제 수치를 감소시킵니다. 이러한 축적 감소와 간 부종 완화 현상은 db/db 마우스의 간에서 혈청 총 담즙산 수치를 회복시키고 간 총 담즙산 수치를 감소시킴으로써, 과산화물 디스뮤타제, 카탈라제, 글루타티온과 같은 비정상적인 간 효소를 회복시킴으로써 보고되었습니다. 동시에, QUE 요법은 항산화, 항염증, 지질 대사를 통해 TD2M에 의한 NAFLD를 개선하는 farnesoid X receptor 1/Takeda G-protein-coupled receptor 5 신호 전달 경로를 활성화합니다. 103 폴리페놀과 miRNA의 특이적이고 직접적인 결합은 폴리페놀이 신진대사를 조절할 수 있는 새로운 전사 후 메커니즘으로 등장하고 있습니다. RES와 EGCG는 miR-33a와 miR-122를 확고하게 결합하여 miR-33a와 miR-122를 하향 조절함으로써 지질 저하 효과를 발휘하고, 그에 따라 miR-33a 표적 유전자인 ATP 결합 카세트 수송체 A1(ABCA1)을 증가시키고 간에서 miR-122 간접 표적 유전자인 FAS를 억제합니다. 104

3.2. Direct regulation of glucose metabolism

Glucose metabolism is the prime source of cell energy, and it is essential to retain normal glucose balance and dynamic balance. Glucose metabolism mainly refers to a series of complex chemical reactions of glucose in the body, whose catabolic mode is predominantly affected by the oxygen supply status. 105 Glucose metabolism disorderliness associated with many diseases such as diabetes and cancer, which means that metabolic reprogramming from oxidative phosphorylation to glycolysis plays an imperative role in the development of cancer.

Polyphenols, a promising regulator of glucose homeostasis, participate in the body's glucose absorption and metabolism in a variety of ways. A growing quantity of research has suggested that polyphenols can adjust enzyme activity, improve insulin sensitivity, stimulate insulin secretion, strengthen glucose uptake and intestinal hormones secretion in tissues to influence glucose metabolism, in turn, affecting the development of liver cancer. 106 , 107 CA activates insulin signalling paths through AKT to promote glucose intake and glycogen synthesis in the liver, as well as induces phosphorylation of PI3K, insulin receptor substrate‐1 (IRS‐1) and AMPK. 108 , 109 CA and its main phenolic acids can effectively stimulate glucose transport in skeletal muscles, the glucose intake and glucose transporter type 4 (GLUT4) translocation do not count on insulin‐dependent pathways, but they can revamp sensitivity in insulin treatment of HepG2 cells, and prevent or delay potential liver dysfunction by interfering insulin signalling barriers and regulating glucose consumption. CA or its methyl and ethyl esters are mediated by AMPK phosphorylation and activation to reduce glucose production and lipogenesis in liver cells. AMPK has a wide range of roles in the balance of carbohydrate and lipid homeostasis, down‐regulating the vital gluconeogenesis enzymes phosphoenolpyruvate carboxykinase (PEPCK) and G‐6‐P, restoring the cellular energy balance in the liver by activating catabolic, such as glycolysis and fatty acid oxidation, and shutting down ATP consumption, such as cholesterol synthesis, adipogenesis and gluconeogenesis. 110 , 111 It is reported that CA also suppressed lactic acid through monocarboxylate transporter movement, the same effect as ferulic acid. The excessive intracellular lactic acid accumulation inhibits glycolysis and cell growth by inhibiting phosphofructokinase, the rate‐limiting enzyme of glycolysis. 112 There is evidence that EGCG restrains insulin resistance and promotes glucose uptake by enhancing GLUT4 transport in skeletal muscle cells, thereby attenuating the β‐cell release of insulin in mouse and human islet cells, and mending the insulin sensitivity of HepG2 cells by potentially lessening ROS‐induced JNK/IRS1/AKT/GSK signalling. 113 , 114 , 115 In addition, EGCG subdues gluconeogenesis, glycogenolysis, mitochondrial activity and activates AMPK. It can suppress hepatic glucose production (HGP) towards hepatic glucose homeostasis by down‐regulating the protein kinase A (PKA) signalling pathway, antagonizing glucagon signalling and stifling the hepatic transcription factor forkhead box O1 (FoxO1) via Ser273. 116 Cells pretreated with EC can antagonize the insulin signalling impediment triggered by high glucose via averting the inhibition of tyrosine phosphorylated and total insulin receptor (IR), IRS‐1 and IRS‐2 levels, the decrease of PI3K/AKT and AMPK pathways, and the increase of IRS‐1 Ser636/639 phosphorylation levels. This pretreatment also brings back the levels of GLUT‐2 to control values, and safeguards HepG2 functionality by inflecting glucose production and uptake, along with glycogen content. 117 Increased glycolysis, one of the main sources of cellular energy supply, in tumour cells is associated with increased risk of tumour progression and death, thus, disruption of glycolysis could serve as a target for inhibiting tumour progression. QUE attenuates the proliferation of glycolysis‐addicted HCC cells by reducing the hexokinase 2 (HK2) and AKT–mTOR pathways. 118 In all, polyphenols make a big difference in glucose metabolism (Figure 4).

3.2. 포도당 대사의 직접적인 조절

포도당 대사는 세포 에너지의 주요 공급원이며, 정상적인 포도당 균형과 동적 균형을 유지하는 데 필수적입니다. 포도당 대사는 주로 체내에서 일어나는 일련의 복잡한 포도당 화학 반응을 의미하며, 이때 이화 작용의 양상은 주로 산소 공급 상태에 의해 영향을 받습니다. 105 포도당 대사 장애는 당뇨병과 암을 비롯한 많은 질병과 관련이 있으며, 이는 산화적 인산화에서 해당 작용으로의 대사 재프로그래밍이 암의 발생에 필수적인 역할을 한다는 것을 의미합니다.

포도당 항상성 조절에 유망한 폴리페놀은 다양한 방식으로 체내의 포도당 흡수와 대사에 관여합니다. 폴리페놀이 효소 활동을 조절하고, 인슐린 감수성을 개선하며, 인슐린 분비를 촉진하고, 조직의 포도당 흡수와 장내 호르몬 분비를 강화하여 포도당 대사에 영향을 미치고, 결과적으로 간암 발병에 영향을 미친다는 연구 결과가 점점 늘어나고 있습니다. 106 , 107 CA는 AKT를 통해 인슐린 신호 경로를 활성화하여 간에서 포도당 섭취와 글리코겐 합성을 촉진하고, PI3K, 인슐린 수용체 기질-1(IRS-1), AMPK의 인산화를 유도합니다. 108 , 109 CA와 그 주요 페놀산은 골격근의 포도당 수송을 효과적으로 자극할 수 있으며, 포도당 섭취와 포도당 수송체 유형 4(GLUT4) 전좌는 인슐린 의존성 경로에 의존하지 않지만, HepG2 세포의 인슐린 치료에 대한 민감도를 개선하고 인슐린 신호 전달 장벽을 방해하고 포도당 소비를 조절함으로써 잠재적인 간 기능 장애를 예방하거나 지연시킬 수 있습니다. CA 또는 그 메틸 및 에틸 에스테르는 AMPK 인산화 및 활성화에 의해 매개되어 간세포의 포도당 생산과 지방 생성을 감소시킵니다. AMPK는 탄수화물과 지질 항상성의 균형에 광범위한 역할을 수행하며, 중요한 포도당 생성 효소인 포스포에놀피루브산 카르복시키나제(PEPCK)와 G-6-P를 하향 조절하고, 당분해와 지방산 산화와 같은 이화 작용을 활성화하고, 콜레스테롤 합성, 지방 생성 및 포도당 생성과 같은 ATP 소비를 차단함으로써 간에서 세포 에너지 균형을 회복합니다. 110 , 111 CA는 또한 페룰산과 같은 효과를 내는 모노카르복실산 수송체의 이동을 통해 젖산을 억제하는 것으로 알려져 있습니다. 과도한 세포 내 젖산 축적은 해당 과정의 속도 제한 효소인 포스포프럭토키나제를 억제함으로써 해당 과정과 세포 성장을 억제합니다. 112 EGCG가 인슐린 저항성을 억제하고 골격근 세포에서 GLUT4 수송을 강화하여 포도당 흡수를 촉진함으로써 마우스와 인간 섬세포에서 β세포의 인슐린 방출을 약화시키고, ROS에 의한 JNK/IRS1/AKT/GSK 신호 전달을 잠재적으로 감소시킴으로써 HepG2 세포의 인슐린 민감성을 개선한다는 증거가 있습니다. 113 , 114 , 115 또한, EGCG는 포도당 생성, 글리코겐 분해, 미토콘드리아 활동을 억제하고 AMPK를 활성화합니다. 또한, 간 포도당 항상성을 위한 간 포도당 생산(HGP)을 억제할 수 있습니다. 이는 단백질 키나아제 A(PKA) 신호 전달 경로를 하향 조절하고, 글루카곤 신호를 길항하며, Ser273을 통해 간 전사 인자 포크헤드 박스 O1(FoxO1)을 억제함으로써 가능합니다. 116 EC로 전처리된 세포는 티로신 인산화 및 총 인슐린 수용체(IR), IRS-1 및 IRS-2 수준의 억제, PI3K/AKT 및 AMPK 경로의 감소, IRS-1 Ser636/639 인산화 수준의 증가를 방지함으로써 고혈당으로 인한 인슐린 신호 전달 장애를 방해할 수 있습니다. 이 전처리는 또한 GLUT-2의 수준을 조절 값으로 되돌리고, 글리코겐 함량과 함께 포도당 생산과 흡수를 조절함으로써 HepG2 기능을 보호합니다. 117 종양 세포에서 세포 에너지 공급의 주요 원천 중 하나인 당분해의 증가는 종양 진행과 사망의 위험 증가와 관련이 있으므로, 당분해의 방해는 종양 진행을 억제하는 표적이 될 수 있습니다. QUE는 헥소키나제 2(HK2)와 AKT-mTOR 경로를 감소시킴으로써 글리콜리시스 의존성 간세포암(HCC) 세포의 증식을 억제합니다. 118 폴리페놀은 전체적으로 포도당 대사에 큰 차이를 만듭니다(그림 4).

FIGURE 4.

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The schematic illustration of polyphenols inhibiting liver cancer development by regulating lipid and glucose metabolism. The figure summarizes the main mechanisms involved in polyphenol‐induced glycolipid metabolism in CRC. It can be seen that polyphenols mainly affect fatty acid metabolism, cholesterol metabolism, glucose metabolism, insulin resistance, etc., and show great potential in glucose and lipid metabolism.

3.3. Polyphenols affect metabolism through oxidative stress

Plant polyphenols are the most abundant natural antioxidants. It is found that the ortho‐phenolic hydroxyl groups contained in polyphenols are easily oxidized, causing a strong ability to capture free radicals such as reactive oxygen species (ROS), so that plant polyphenols exhibit decent anti‐oxidant activity. Polyphenols directly react with ROS to scavenge free radicals or integrate with metal ions, and inhibit oxidase activity to block the production of ROS, while having an indirect anti‐oxidant effect by protecting the body's endogenous anti‐oxidant enzymes. 119 , 120 EC, ECG and EGCG can directly influence glutathione metabolism and cytochrome P450 2E1 (CYP2E1) activity by modifying the production of subcellular ROS to prevent molecular degradation under oxidative stress. 121 EGCG also declines hepatic and plasma lipid peroxidation products and increases glutathione levels, resulting in significant reductions in triglyceride and glucose levels. 113 , 114 , 115 Furthermore, CGA can memorably attenuate the activity of FAS, 3‐hydroxy‐3‐methylglutaryl CoA reductase and acyl‐CoA: cholesterol acyltransferase activities, which can increase fatty acids beta‐oxidative activity and expression‎ of PPARs in the liver. 122 In addition, studies have confirmed that CUR lessens the accumulation of triglycerides in the liver of rats by up‐regulating the expression‎ of acyl‐CoA oxidase mRNA and promoting β‐oxidation of peroxisome fatty acids. CUR inhibits the activation of nuclear factor B by blocking I‐B kinase and cyclooxygenase 2 (COX2). 123 , 124 One of the consequences of hepatic oxidative stress is dysregulated Ca2+ homeostasis, which in hepatocytes leads to irreversible cellular damage. Transient Receptor Potential Melastatin 2 (TRPM2) is activated in hepatocytes by H2O2 or paracetamol involving the formation of ADP‐ribose (ADPR), the main agonist of TRPM2, in response to oxidative stress‐induced DNA damage. As a novel inhibitor of TRPM2 channel, CUR acts as an anti‐oxidant and free radical scavenger, decreasing damage to mitochondria and DNA, thereby retarding the production of ADPR. 125 In all, CUR not only exhibits anti‐oxidant activity, but also exhibits anti‐radical activity. Oxidative stress is a hallmark of many liver diseases, including viral and drug‐induced hepatitis, ischemia–reperfusion injury and nonalcoholic steatohepatitis. 126 Polydatin, a polyphenol found in Polygonum cuspidatum rhizome, has anti‐oxidant, anti‐inflammatory and anti‐hyperlipidemic effects. It protects fructose‐induced liver inflammation and lipid deposition, quells Keap1 level and activates Nrf2 anti‐oxidative pathways by increasing miR‐200a expression‎ and then blocks ROS‐driven thioredoxin interacting protein (TXNIP) to inhibit NLRP3 inflammasome activation and regulates lipid metabolism‐related proteins. These findings provide a novel pathological mechanism for fructose‐induced redox state imbalance. 127 It can be seen that the researches on the improvement of the anti‐oxidant capacity of the body by polyphenols mainly focus on the scavenging of free radicals and the improvement of the activity of anti‐oxidant enzymes.

3.3. 폴리페놀은 산화 스트레스를 통해 신진대사에 영향을 미칩니다.

식물 폴리페놀은 가장 풍부한 천연 항산화제입니다. 폴리페놀에 함유된 오르토페놀 하이드록실 그룹은 쉽게 산화되어 반응성 산소 종(ROS)과 같은 자유 라디칼을 포획하는 강력한 능력을 발휘하여 식물 폴리페놀이 상당한 항산화 작용을 나타내는 것으로 밝혀졌습니다. 폴리페놀은 직접적으로 ROS와 반응하여 활성산소를 제거하거나 금속 이온과 결합하고, 산화효소 활성을 억제하여 ROS 생성을 차단하는 한편, 체내 항산화 효소를 보호하여 간접적인 항산화 효과를 발휘합니다. 119 , 120 EC, ECG 및 EGCG는 산화 스트레스 하에서 분자 분해를 방지하기 위해 세포 내 ROS의 생성을 수정함으로써 글루타티온 대사와 사이토크롬 P450 2E1(CYP2E1) 활성에 직접적인 영향을 미칠 수 있습니다. 121 EGCG는 또한 간 및 혈장 지질 과산화 생성물을 감소시키고 글루타티온 수치를 증가시켜 트리글리세리드와 포도당 수치를 현저하게 감소시킵니다. 113 , 114 , 115 또한, CGA는 간에서 지방산 베타-산화 활동과 PPARs의 발현을 증가시킬 수 있는 FAS, 3-하이드록시-3-메틸글루타릴 CoA 환원효소, 아실-CoA:콜레스테롤 아실트랜스퍼라제 등의 활동을 억제할 수 있습니다. 122 또한, 연구에 따르면, CUR는 아실-CoA 산화효소 mRNA의 발현을 상향 조절하고 퍼옥시좀 지방산의 β-산화 촉진을 통해 쥐의 간에서 트리글리세리드의 축적을 감소시킨다는 사실이 확인되었습니다. CUR는 I-B 키나아제와 사이클로옥시게나제 2(COX2)를 차단함으로써 핵 인자 B의 활성화를 억제합니다. 123 , 124 간 산화 스트레스의 결과 중 하나는 조절되지 않는 Ca2+ 항상성입니다. 간세포에서 이 현상은 돌이킬 수 없는 세포 손상을 초래합니다. 과산화수소(H2O2) 또는 파라세타몰에 의해 간세포에서 일시적 수용체 전위 멜라스타틴 2(TRPM2)가 활성화되는데, 이 현상은 산화 스트레스에 의한 DNA 손상에 반응하여 TRPM2의 주요 작용제인 ADP-리보스(ADPR)의 형성과 관련이 있습니다. TRPM2 채널의 새로운 억제제로서, CUR는 항산화제 및 자유 라디칼 제거제 역할을 하여 미토콘드리아와 DNA의 손상을 감소시킴으로써 ADPR의 생성을 지연시킵니다. 125 전체적으로, CUR는 항산화 작용뿐만 아니라 항라디칼 작용도 나타냅니다. 산화 스트레스는 바이러스성 및 약물 유발성 간염, 허혈-재관류 손상, 비알코올성 지방간염을 포함한 많은 간 질환의 특징입니다. 126 Polygonum cuspidatum 뿌리줄기에서 발견되는 폴리페놀인 폴리다틴은 항산화, 항염증, 항고지혈증 효과가 있습니다. 이 물질은 과당으로 인한 간 염증과 지질 침착을 방지하고, Keap1 수준을 억제하며, miR-200a 발현을 증가시켜 Nrf2 항산화 경로를 활성화한 다음, ROS에 의해 유도된 티오레독신 상호작용 단백질(TXNIP)을 차단하여 NLRP3 염증성 복합체의 활성화를 억제하고, 지질 대사 관련 단백질을 조절합니다. 이러한 연구 결과는 과당으로 인한 산화 환원 상태의 불균형에 대한 새로운 병리학적 메커니즘을 제공합니다. 127 폴리페놀에 의한 신체의 항산화 능력 개선에 대한 연구는 주로 자유 라디칼 소거와 항산화 효소의 활성 개선에 초점을 맞추고 있음을 알 수 있습니다.

3.4. Polyphenols affect metabolism through the mitochondrial pathway

Mitochondria are the main sites of cellular energy metabolism and signal transduction, closely related to basic life activities such as cell proliferation, aging and apoptosis. 128 Polyphenols can disrupt mitochondrial function by modulating mitochondria, disorganizing mitochondrial energy metabolism, or inhibiting the mitochondrial respiratory chain. The cinnamic acid and p‐coumaric acid of conjugated CA and its precursors to triphenylphosphine (TPP) cations protect liver mitochondria from lipid peroxidation and also help to reduce hydrogen peroxide levels and regulate anti‐oxidant enzymes. Mitochondria‐targeted HCA derivatives (MitoHCAs), the conjugated p‐coumaric, caffeic, ferulic and cinnamic acid to TPP cations, both with and without Ca2+ induce mitochondrial dysfunction by triggering mitochondrial swelling, foundering mitochondrial membrane potential and leading to cytochrome c release. Especially, mitochondrial permeability transition pore (mPTP) maybe participate in the anti‐proliferative activity of MitoHCAs, which is manifested by cyclosporin A, an inhibitor of mPTP, reducing mitochondrial damage and apoptosis. 129 QUE elevates frataxin‐mediated phosphatase and tensin homologue (PTEN)‐induced putative kinase1 (PINK1)/Parkin (E3 ubiquitin ligase PARK2)‐dependent mitochondrial phagocytosis, and then normalizes liver lipid metabolism interfered by HFD in vivo and in vitro. The supplementation of QUE enormously reverses HFD‐induced hepatic lipid metabolism disorder and mitochondrial damage, which is manifested by the amelioration of mitochondrial morphology and function. 130 RES in the body by increasing the number of mitochondria to adjust lipid regulating enzyme activity, leads to expressing and phosphorylating of AMPKα, and increasingly expresses acyl‐CoA synthetase, carnitine palmitoyl transferase‐1 (CPT‐1) and carnitine acyl carnitine transposition enzyme in the liver and adipose tissue, which are all involved in lipid metabolism of decomposition of the enzyme. 131 , 132 RES inhibits nutritional reprogramming of liver proteome in mice and hinges on the down‐regulation of mitochondrial effects on carbohydrates and fats. Dietary components have prodigious effects on the liver proteome, not only on metabolic pathways, but also on mitochondrial function and RNA splicing. 133 DMY has been reported to protect HUVEC and HepG2 cells from oxidative stress injury by altering the mitochondrial apoptosis pathway involving Bcl‐2, Bak and caspase‐9/caspase‐3, while stimulating autophagy and reducing lipid accumulation and lipogenesis in vitro. 134 DMY also mends NAFLD by inhibiting hepatic mitochondrial dysfunction and REDOX homeostasis, and the underlying mechanism may be the up‐regulation of SIRT3 expression‎ due to the activation of AMPK‐peroxisome proliferator‐activated receptor‐γ coactivator‐1 alpha (PGC1α)/oestrogen‐related receptor‐α (ERRα) signalling pathway. What is more, studies have provided a new finding that apart from regulating SIRT3, the activation of SIRT1 also participates in the DMY treatment of fatty liver disease. Its elemental mechanisms involve the regulation of key regulators of lipid metabolism, oxidative stress, inflammation and fibrosis. These beneficial effects may be caused by the activation of the SIRT1‐mediated signalling cascade in the liver. 135 , 136 These results suggest that DMY lays the groundwork for new prevention and treatment strategies for NAFLD.

3.4. 폴리페놀은 미토콘드리아 경로를 통해 신진대사에 영향을 미칩니다.

미토콘드리아는 세포 에너지 대사와 신호 전달의 주요 장소이며, 세포 증식, 노화, 세포 사멸과 같은 기본적인 생명 활동과 밀접한 관련이 있습니다. 128 폴리페놀은 미토콘드리아를 조절하거나, 미토콘드리아 에너지 대사를 무질서하게 만들거나, 미토콘드리아 호흡 사슬을 억제함으로써 미토콘드리아 기능을 방해할 수 있습니다. 공액형 CA의 신남산과 p-쿠마르산, 그리고 트리페닐포스핀(TPP) 양이온의 전구체는 간 미토콘드리아를 지질 과산화로부터 보호하고, 과산화수소 수치를 낮추고 항산화 효소를 조절하는 데 도움을 줍니다. 미토콘드리아를 표적으로 하는 HCA 유도체(MitoHCAs), TPP 양이온에 결합된 p-쿠마릭, 카페익, 페룰릭, 신남산은 Ca2+ 유무에 관계없이 미토콘드리아의 팽창을 유발하고, 미토콘드리아 막 전위를 파괴하며, 사이토크롬 C 방출을 유도함으로써 미토콘드리아 기능 장애를 유발합니다. 특히, 미토콘드리아 투과성 전이 기공(mPTP)은 미토콘드리아 손상 및 세포자멸사를 감소시키는 mPTP 억제제인 사이클로스포린 A에 의해 나타나는 미토콘드리아 항증식 활성에 관여할 수 있습니다. 129 QUE는 프라탁신 매개 인산 가수분해 효소 및 텐신 동족체(PTEN)에 의해 유도된 추정 키나제1(PINK1)/파킨(E3 유비퀴틴 리가제 PARK2) 의존성 미토콘드리아 식세포 작용을 촉진하고, HFD에 의해 방해된 간 지질 대사를 생체 내 및 시험관 내에서 정상화합니다. QUE의 보충은 HFD로 인한 간 지질 대사 장애와 미토콘드리아 손상을 크게 개선하여 미토콘드리아의 형태와 기능을 개선합니다. 130 RES는 미토콘드리아의 수를 증가시켜 지질 조절 효소 활동을 조절함으로써 간과 지방 조직에서 AMPKα의 발현과 인산화, 그리고 아실-CoA 합성효소, 카르니틴 팔미토일 전이효소-1(CPT-1), 카르니틴 아실 카르니틴 전이효소의 발현을 증가시킵니다. 이 모든 효소는 지방 분해의 지질 대사에 관여합니다. 131 , 132 RES는 생쥐의 간 단백질체의 영양 재프로그래밍을 억제하고, 탄수화물과 지방에 대한 미토콘드리아의 영향을 하향 조절하는 데 달려 있습니다. 식이 성분은 대사 경로뿐만 아니라 미토콘드리아 기능과 RNA 스플라이싱에도 영향을 미치며, 간 단백질체에도 막대한 영향을 미칩니다. 133 DMY는 Bcl-2, Bak, caspase-9/caspase-3를 포함하는 미토콘드리아 세포자멸사 경로를 변화시킴으로써 HUVEC와 HepG2 세포를 산화 스트레스 손상으로부터 보호하는 것으로 보고되었으며, 동시에 세포 내 자식 작용을 자극하고 지질 축적과 지방 생성을 감소시킵니다. 134 DMY는 또한 간 미토콘드리아 기능 장애와 REDOX 항상성을 억제함으로써 NAFLD를 개선하며, 그 기전은 AMPK-퍼옥시좀 증식제 활성화 수용체-γ(PGC1α)/에스트로겐 관련 수용체-α(ERRα) 신호 전달 경로의 활성화로 인한 SIRT3 발현의 상향 조절일 수 있습니다. 게다가, 연구 결과에 따르면 SIRT3의 조절 외에도 SIRT1의 활성화가 지방간 질환의 DMY 치료에 관여한다는 새로운 사실이 밝혀졌습니다. 그 기본 메커니즘은 지질 대사, 산화 스트레스, 염증, 섬유증의 핵심 조절 인자의 조절과 관련이 있습니다. 이러한 유익한 효과는 간에서 SIRT1 매개 신호 전달 경로의 활성화에 의해 유발될 수 있습니다. 135 , 136 이러한 결과는 DMY가 NAFLD에 대한 새로운 예방 및 치료 전략의 토대를 마련한다는 것을 시사합니다.

3.5. Polyphenols affect metabolism through liver inflammation

Inflammation is a defensive adaptive response of the host to infection, cellular stress or tissue damage, regulated by multiple signalling pathways to ensure the initiation, maintenance and resolution of the inflammatory process. When inflammatory response is unbalanced in the body, the excessive inflammatory response can impair healthy tissues and cells, and even lead to the loss of normal organ function in severe cases. 137 Substances that are naturally present in food and plants, including polyphenols, play a biological role in regulating inflammatory processes. In general, CGA can meliorate liver function, reduce liver tissue pathological damage, hepatic inflammatory response and liver fibrosis, and then affect liver cancer. These effects may be mainly through the inhibition of toll‐like receptor 4 (TLR4) signal activation, adhesion molecule expression‎, liver leukocyte infiltration and activation, as well as the production of pro‐inflammatory cytokines. 138 In addition, CGA indirectly influences the development of liver cancer by inhibiting the activation of NF‐κB and JNK/AP1 and blocking the signalling pathway of transforming growth factor‐β1 (TGF‐β1)/SMAD Family Member 7 (SMAD7) regulated by miR‐21. 139 , 140 Supplementation of DMY may recuperate glucose and lipid metabolism, along with various biochemical indicators in patients with NAFLD, and the therapeutic effects of DMY treatment may be the result of increased insulin resistance and decreased serum levels of TNF‐α. 141 EGCG precludes the development of experimental NASH induced by a high‐fat diet, which seems to exert lipid metabolism and anti‐oxidant properties. EGCG supplementation also trims steatosis, inflammation, CYP2E1 and alpha‐smooth muscle actin (α‐SMA) levels. 142 RES can minify fat production by inhibiting SREBP‐1c and FAS or increasing the activity of anti‐oxidant enzymes, thereby treating NAFLD. 131 , 132 In chronic HBV infection, mitochondrial function and proteostasis are dysregulated in depleted HBV‐specific CD8+ T cells with impaired phagocytosis. RES and oleuropein (OLE) in CD8+ T cells compel improvements in mitochondrial, protein homeostasis and anti‐viral function, including metabolites produced by RES and OLE metabolism in vivo, may even further improve functional T cells recovery by mitochondrial‐targeted antioxidants. 143 CUR can block the PI3K/AKT pathway to inhibit EMT and angiogenesis. CUR also activates innate immune cells, inhibits EMT by regulating IL‐6/JAK/STAT3 and IL‐1β/NF‐κB pathways, hampers anaerobic glycolysis by inhibiting lactate dehydrogenase (LDH) and Hypoxia inducible factor 1‐alpha (HIF‐1α), and reduces lipid synthesis by down‐regulating FASN and up‐regulating serum the high‐density lipoprotein cholesterol (HDL‐C) and mRNA levels of apolipoprotein A1 in the sorafenib‐treated mice. Collectively, CUR enhances the anti‐tumour efficacy of sorafenib by activating immune function, down‐regulating EMT and reversing metabolic derangements. 144 , 145

Besides its efficient anti‐inflammatory and anti‐oxidant effects, QUE also has a better protective effect on NAFLD by improving abnormal lipid metabolism. Studies have shown that QUE significantly down‐regulates TXNIP, bringing about the inhibition of NLRP3 inflammasome activation, augment of PPARα and suppression of SREBP‐1c, SREBP‐2, FAS and LXRα, and decrease of ROS and interleukin‐1β in the liver of diabetic rats. This inhibitory effect on liver TXNIP helps to improve liver inflammation and lipid accumulation under hyperglycemic conditions, and can prevent NAFLD related to type 1 diabetes. 146 Another protective mechanism of QUE on NAFLD is through the regulation of intestinal flora imbalance, related intestinal‐liver axis activation and lipotoxic blockade, as well as the subsequent resistance to inflammasome response and the mediation of activating the reticular stress pathway. QUE supplements reduce lipid accumulation in the liver by regulating lipid metabolism gene expression‎, CYP2E1‐dependent lipid peroxidation and related lipotoxicity, thereby suppressing insulin resistance and NAFLD activity scores. It reverses the intestinal flora imbalance and related endotoxemia‐mediated TLR4‐NF‐κB pathway, and subsequently represses the inflammasome response and the activation of the reticulum stress pathway, leading to lipid obstruction. 147 The regulatory effect of QUE is at least partially mediated through the inactivation of the PI3K/AKT pathway, conducing to muffle lipid accumulation by inhibiting the transport of fatty‐acid translocase (FAT)/cluster of differentiation 36 (CD36) to the plasma membrane. Moreover, it can induce the expression‎ of small heterodimer partner (SHP) in vivo, an orphan nuclear receptor, related to the increase of neutral lipid accumulation that characterizes the steatosis state. 148 Gluconeogenic enzyme fructose 1,6‐bisphosphatase 1 (FBP1) loss disrupts hepatic metabolism and promotes HCC development through the hepatic stellate cell senescent secretome, and treatment with dasatinib/quercetin can target the elimination of senescent HSCs driven by hepatic FBP1 loss, dampening tumour progression. 149 Polyphenols directly participate in the regulation of inflammatory responses. As effective antioxidants, they can remove free radicals and squelch their formation, thereby indirectly exerting anti‐inflammatory effects. In general, the anti‐inflammatory properties of polyphenols and their metabolically active substances have become a research hotspot in recent years, and can play a role in a variety of cells and sites through different mechanisms.

3.5. 폴리페놀은 간 염증을 통해 신진대사에 영향을 미칩니다.

염증은 감염, 세포 스트레스 또는 조직 손상에 대한 숙주의 방어적 적응 반응으로, 염증 과정의 시작, 유지 및 해결을 보장하기 위해 여러 신호 전달 경로에 의해 조절됩니다. 인체에서 염증 반응이 불균형하게 일어날 경우, 과도한 염증 반응은 건강한 조직과 세포를 손상시킬 수 있으며, 심한 경우에는 정상적인 장기 기능의 상실로 이어질 수도 있습니다. 폴리페놀을 포함하여 음식과 식물에서 자연적으로 존재하는 137가지 물질은 염증 과정을 조절하는 생물학적 역할을 합니다. 일반적으로 CGA는 간 기능을 개선하고, 간 조직의 병리학적 손상, 간 염증 반응 및 간 섬유화를 감소시키고, 간암에 영향을 미칠 수 있습니다. 이러한 효과는 주로 톨유사 수용체 4(TLR4) 신호 활성화, 접착 분자 발현, 간 백혈구 침윤 및 활성화, 전염증성 사이토카인 생산 억제를 통해 나타날 수 있습니다. 138 또한, CGA는 간암의 발병에 간접적으로 영향을 미치는데, NF-κB와 JNK/AP1의 활성화를 억제하고 miR-21에 의해 조절되는 변형 성장 인자-β1(TGF-β1)/SMAD 패밀리 멤버 7(SMAD7)의 신호 전달 경로를 차단하기 때문입니다. 139 , 140 DMY의 보충은 NAFLD 환자의 다양한 생화학 지표와 함께 포도당 및 지질 대사를 회복시킬 수 있으며, DMY 치료의 치료 효과는 인슐린 저항성 증가와 혈청 TNF-α 수치 감소의 결과일 수 있습니다. 141 EGCG는 고지방 식이로 유발된 실험적 NASH의 발생을 예방하며, 이는 지질 대사와 항산화 특성을 발휘하는 것으로 보입니다. EGCG 보충제는 지방증, 염증, CYP2E1 및 알파-평활근액틴(α-SMA) 수준을 감소시킵니다. 142 RES는 SREBP-1c와 FAS를 억제하거나 항산화 효소의 활성을 증가시켜 지방 생성을 최소화함으로써 NAFLD를 치료합니다. 131 , 132 만성 B형 간염 바이러스 감염에서, 미토콘드리아 기능과 단백질 항상성은 식세포 작용이 저하된 고갈된 B형 간염 바이러스 특이적 CD8+ T 세포에서 조절이 불량합니다. CD8+ T 세포에서 레스베라트롤과 올레유레핀(OLE)은 미토콘드리아, 단백질 항상성, 항바이러스 기능의 개선을 촉진합니다. 생체 내 레스베라트롤과 OLE 대사에 의해 생성된 대사 산물을 포함한 항산화제는 미토콘드리아를 표적으로 하는 항산화제를 통해 기능성 T 세포의 회복을 더욱 향상시킬 수 있습니다. 143 CUR는 PI3K/AKT 경로를 차단하여 EMT와 혈관 신생을 억제할 수 있습니다. 또한, CUR는 선천성 면역 세포를 활성화하고, IL-6/JAK/STAT3 및 IL-1β/NF-κB 경로를 조절하여 EMT를 억제하며, 젖산 탈수소 효소(LDH)와 저산소증 유도 인자 1-알파(HIF-1α)를 억제하여 혐기성 당분해를 방해합니다. 그리고 소라페닙을 투여한 쥐의 FASN을 하향 조절하고 혈청 고밀도지단백질 콜레스테롤(HDL-C)과 아포지단백질 A1의 mRNA 수준을 상향 조절함으로써 지질 합성을 감소시킵니다. 종합적으로, CUR은 면역 기능을 활성화하고, EMT를 하향 조절하고, 대사 장애를 역전시킴으로써 소라페닙의 항암 효과를 향상시킵니다. 144 , 145

QUE는 효율적인 항염증 및 항산화 효과 외에도 이상 지질 대사를 개선하여 NAFLD에 대한 보호 효과가 더 우수합니다. 연구에 따르면 QUE는 TXNIP를 유의미하게 하향 조절하여 NLRP3 염증성 복합체의 활성화를 억제하고, PPARα를 증가시키며, SREBP-1c, SREBP-2, FAS 및 LXRα를 억제하고, 당뇨병 쥐의 간에서 ROS와 인터루킨-1β를 감소시킵니다. 간에서 TXNIP에 대한 억제 효과는 고혈당 상태에서 간 염증과 지질 축적을 개선하는 데 도움이 되며, 제1형 당뇨병과 관련된 NAFLD를 예방할 수 있습니다. 146 NAFLD에 대한 QUE의 또 다른 보호 메커니즘은 장내 세균총 불균형의 조절, 장-간 축 활성화 및 지방독성 차단, 그리고 그 이후의 인플라마솜 반응에 대한 저항 및 망상 스트레스 경로의 활성화 중재를 통한 것입니다. QUE 보충제는 지질 대사 유전자 발현, CYP2E1 의존성 지질 과산화 및 관련 지질 독성을 조절하여 간에서 지질 축적을 감소시킴으로써 인슐린 저항성과 NAFLD 활동 점수를 억제합니다. 장내 세균총 불균형과 관련 내독소 매개 TLR4-NF-κB 경로를 역전시키고, 그 결과 염증성 사구체 반응과 망상 스트레스 경로의 활성화를 억제하여 지질 막힘을 유발합니다. 147 QUE의 조절 효과는 적어도 부분적으로는 PI3K/AKT 경로의 비활성화를 통해 매개되며, 이는 지방산 전이 효소(FAT)/분화 클러스터 36(CD36)의 원형질막으로의 수송을 억제함으로써 지질 축적을 억제하는 것으로 이어집니다. 또한, 지방증 상태를 특징짓는 중성지방 축적의 증가와 관련된 고아 핵 수용체인 작은 이종 이량체 파트너(SHP)의 생체 내 발현을 유도할 수 있습니다. 148 포도당 생성 효소인 프럭토오스 1,6-비스포스파타제 1(FBP1)의 손실은 간 대사를 방해하고 간 성상세포의 노화 분비물을 통해 간세포성 간암(HCC)의 발생을 촉진하며, 다사티닙/케르세틴을 이용한 치료는 간 FBP1의 손실에 의해 촉진되는 노화 성상세포의 제거를 목표로 할 수 있으며, 종양 진행을 억제할 수 있습니다. 149 폴리페놀은 염증 반응의 조절에 직접적으로 관여합니다. 효과적인 항산화제로서, 이들은 활성산소를 제거하고 그 생성을 억제함으로써 간접적으로 항염증 효과를 발휘할 수 있습니다. 일반적으로, 폴리페놀과 그 대사 활성 물질의 항염증 특성은 최근 몇 년 동안 연구의 핫스팟이 되었으며, 다양한 메커니즘을 통해 다양한 세포와 부위에서 역할을 할 수 있습니다.

3.6. Polyphenols affect metabolism through toxic metabolites

The liver is an extraordinary metabolic physiological organ; hence, liver damage causes serious harm to the body and severe liver dysfunction, even causes liver cirrhosis and liver cancer. 150 The liver protects the body through its own phagocytosis and detoxification, and natural phenolic compounds exert hepatoprotective effects to treat obstructive jaundice liver injury, acute liver injury, alcoholic liver injury and liver cancer. 151 The strong anti‐oxidant capacity of polyphenols is generally attributed to the hydroxyl radicals present in their structures, which can well quench free radicals, integrate metal ions, induce anti‐oxidant enzyme activity, and modulate anti‐oxidant cell signalling pathways in vivo, and can also effectively prevent the body damage caused by heavy metals. 152 , 153 In miscellaneous models, CGA has been proven to be valuable in protecting many liver diseases, such as CCl4‐induced liver fibrosis and acute liver injury, presumably via boosting Nrf2‐mediated anti‐oxidant pathway and blocking NLRP3 inflammasome activation, and cetaminophen‐induced and d‐galactose‐induced liver injury. 154 The researchers found that CGA reduced histopathological lesions and markers of liver injury, such as alanine aminotransferase, aspartate aminotransferase, alkaline phosphatase, total bile acid, total cholesterol, high‐density lipoprotein cholesterol and low‐density lipoprotein cholesterol. 155 It has been shown that the protective effect of DHM on APAP‐induced hepatotoxicity has multi‐target and multi‐pathway characteristics involving APAP metabolism, lipid regulation, along with hepatocyte death and regeneration. DHM relieves APAP‐induced liver injury in mice by inhibiting hepatocyte death, promoting p53‐related protein regeneration, regulating PPARs and SREBP‐1c mediated lipid homeostasis and APAP transformation. 156 QUE has a significant inhibitory effect on drug metabolizing enzymes. It can withhold the formation of N‐acetyl‐p‐benzoquinone imine (NAPQI), which is a toxic metabolite of acetaminophen in rats and isolated rat liver cells, thereby preventing CYP2E1 and other CYPs mediated inhibition of paracetamol metabolism, and reducing the oxidative stress caused by paracetamol in the liver and kidneys. 64 Ethanol incubation of human primary hepatocytes results in sustained glutathion depletion, lipid peroxidation and membrane damage, whereas QUE‐induced HO‐1 correspondingly reduces ethanol‐derived oxidative damage. HO‐1 induction intercedes the protective effect of QUE via p38, especially via ERK/Nrf2 transduction pathway in human hepatocytes. 157 CUR, with anti‐inflammatory activity, also exhibits anti‐cancer activity through a variety of mechanisms, including inhibiting the initiation, progression, invasion and metastasis of tumour cells. CUR can weaken liver cancer induced by diethylnitrosamine through intervening oxidative response kinases, inflammatory factors and reducing metabolic disorders. It also dwindles liver toxicity in rats caused by galactosamine or CCl4, and prevents the carcinogenic effects of liver carcinogens aflatoxin or nitrosodiethylamine, relieving liver fibrosis in rat models of NASH. 158 Iron chelator has been shown to form redox active iron complexes, with iron depleted, sequentially exerting anti‐tumour effects. Studies have found that CUR is an efficacious inhibitor of iron toxicity in T51B cells, incarnating in reducing iron‐dependent oxidative stress and iron toxicity in T51B rat liver epithelial cells without preventing iron uptake. It deters iron‐induced ROS production and iron signalling to multiple oxidative stress response conductions. There is evidence that hepatocytes treated with CUR exhibit the characteristics of iron consumption, which affects the iron metabolism protein in cultured normal hepatocytes and attenuates the level of ferritin in the liver. 124 , 159 , 160 EGCG mitigates the deterioration of liver injury in the model of NAFLD associated with lower concentration of pro‐fibrogenic, oxidative stress and pro‐inflammatory mediators partially through counteracting the activities of TGF/SMAD, PI3K/AKT/FoxO1 and NF‐κB pathways. Therefore, polyphenols are useful supplements in the prevention of NAFLD and liver injury (Figure 5). 161

3.6. 폴리페놀은 독성 대사 산물을 통해 신진대사에 영향을 미칩니다.

간은 매우 특별한 대사 생리 기관입니다. 따라서 간 손상은 신체에 심각한 해를 끼치고 심각한 간 기능 장애를 유발하며, 간경변과 간암을 유발하기도 합니다. 150 간은 자체 식세포 작용과 해독 작용을 통해 신체를 보호하며, 천연 페놀 화합물은 간 보호 효과를 발휘하여 폐쇄성 황달성 간 손상, 급성 간 손상, 알코올성 간 손상 및 간암을 치료합니다. 151 폴리페놀의 강력한 항산화 능력은 일반적으로 폴리페놀의 구조에 존재하는 하이드록실 라디칼에 기인합니다. 이 라디칼은 자유 라디칼을 소멸시키고, 금속 이온을 통합하며, 항산화 효소 활성을 유도하고, 생체 내 항산화 세포 신호 전달 경로를 조절할 수 있으며, 중금속으로 인한 신체 손상을 효과적으로 예방할 수 있습니다. 152 , 153 기타 모델에서 CGA는 아마도 Nrf2 매개 항산화 경로를 촉진하고 NLRP3 염증성 복합체 활성화를 차단함으로써 CCl4 유발 간 섬유증 및 급성 간 손상, 그리고 세타미노펜 유발 및 d-갈락토스 유발 간 손상과 같은 많은 간 질환을 보호하는 데 가치가 있는 것으로 입증되었습니다. 154 연구자들은 CGA가 조직 병리학적 병변과 알라닌 아미노 전이 효소, 아스파라긴산 아미노 전이 효소, 알칼리성 인산 분해 효소, 총 담즙산, 총 콜레스테롤, 고밀도 지단백 콜레스테롤, 저밀도 지단백 콜레스테롤과 같은 간 손상 표지자를 감소시킨다는 것을 발견했습니다. 155 DHM이 APAP에 의한 간독성에 미치는 보호 효과는 APAP 대사, 지질 조절, 간세포 사멸 및 재생과 관련된 다중 표적 및 다중 경로 특성을 가지고 있는 것으로 나타났습니다. DHM은 간세포 사멸을 억제하고, p53 관련 단백질 재생을 촉진하며, PPARs 및 SREBP-1c 매개 지질 항상성 및 APAP 변형을 조절함으로써 쥐의 APAP에 의한 간 손상을 완화합니다. 156 QUE는 약물 대사 효소에 상당한 억제 효과가 있습니다. 쥐와 분리된 쥐 간세포에서 아세트아미노펜의 독성 대사 산물인 N-아세틸-p-벤조퀴논이민(NAPQI)의 형성을 억제하여 CYP2E1 및 기타 CYP에 의한 파라세타몰 대사 억제를 방지하고, 간과 신장에서 파라세타몰에 의한 산화 스트레스를 감소시킵니다. 인간 원발성 간세포의 에탄올 배양은 글루타티온의 지속적인 고갈, 지질 과산화 및 막 손상을 초래하는 반면, QUE에 의해 유도된 HO-1은 에탄올에 의한 산화적 손상을 감소시킵니다. HO-1 유도는 특히 인간 간세포에서 ERK/Nrf2 전달 경로를 통해 p38을 통해 QUE의 보호 효과를 방해합니다. 항염증 작용을 하는 157 CUR은 종양 세포의 시작, 진행, 침입 및 전이를 억제하는 것을 포함하여 다양한 메커니즘을 통해 항암 작용을 나타냅니다. CUR은 산화 반응 키나아제, 염증 인자를 개입하고 대사 장애를 감소시킴으로써 디에틸니트로사민에 의해 유발된 간암을 약화시킬 수 있습니다. 또한 갈락토사민이나 CCl4로 인한 쥐의 간 독성을 감소시키고, NASH 쥐 모델에서 간 섬유화를 완화하여 간암 유발 물질인 아플라톡신이나 니트로소디에틸아민의 발암 효과를 예방합니다. 158 철 킬레이터는 철이 고갈된 상태에서 산화 환원 활성 철 복합체를 형성하여 순차적으로 항암 효과를 발휘하는 것으로 나타났습니다. 연구에 따르면, CUR는 T51B 세포에서 철 독성을 억제하는 효과가 있는 것으로 밝혀졌습니다. 이는 철 흡수를 막지 않고 T51B 쥐 간 상피 세포에서 철 의존성 산화 스트레스와 철 독성을 감소시키는 것으로 나타났습니다. 또한, 철로 인한 ROS 생산과 여러 산화 스트레스 반응 전도에 대한 철 신호 전달을 억제합니다. CUR로 처리된 간세포는 정상 간세포 배양에서 철 대사 단백질에 영향을 미치고 간에서 페리틴 수치를 감소시키는 철 소비 특성을 나타낸다는 증거가 있습니다. 124 , 159 , 160 EGCG는 부분적으로 TGF/SMAD, PI3K/AKT/FoxO1 및 NF-κB 경로의 활동을 억제함으로써, 섬유화 촉진성, 산화 스트레스 및 전염성 매개체의 농도가 낮은 NAFLD 모델에서 간 손상의 악화를 완화합니다. 따라서 폴리페놀은 NAFLD와 간 손상을 예방하는 데 유용한 보충제입니다(그림 5). 161

FIGURE 5.

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Polyphenols intervene in the progression of liver disease and NASH in miscellaneous pathways. Most polyphenols are metabolized in the liver, at the same time microorganisms in the colon metabolize polyphenols into small molecules that enter the liver. Polyphenols directly or indirectly interfere with metabolism by affecting oxidative stress, inflammation, immunity and liver‐enteric circulation.

4. CONCLUSIONS AND FUTURE PERSPECTIVES

It is well known that the occurrence and development of liver cancer is a multi‐gene, multi‐step and multi‐stage process. 162 New phenomena and mechanisms have been discovered to generate some new tumour prevention and control strategies for metabolic regulation. Metabolic changes provide selective advantages for tumour growth, proliferation and survival, such as increasing energy production, macromolecular biosynthesis and maintaining redox balance. 163 The regulation of metabolic reprogramming in cancer is eminently convoluted and may occur through genetic mutation and epigenetic regulation. 164 The liver is the most imperative energy metabolism organ in the human body. A bounty of liver‐related disease is directly related to disorders of liver energy metabolism through distorting inflammation and fibrosis. 165 The transition from oxidative phosphorylation to the glycolytic pathway in hepatocarcinoma fulfils the need for expeditious cell proliferation and provides a sustained microenvironment for tumour development. The liver plays a key role in lipid metabolism and maintenance of plasma lipoprotein homeostasis through lipid sensing regulators and lipid regulating enzymes.

Increased initio synthesis of fatty acids in tumour cells is a significant feature of the deterioration of cancer, substantially due to the up‐regulation of multiple levels of lipid‐related genes in transcription, translation and post‐translational modification, enzyme activity, as well as the influence of changes in these genes or lipid metabolism on the expression‎ of oncogenes. The momentous genes FAS, ACC, ACLY and the crucial transcriptional regulatory factor SREBP1 that adjust their expression‎ and activity can be used to inhibit tumour genesis, and the growth of tumour cells can be effectively reduced by corresponding gene knockout or chemical inhibitors. 166 , 167 Glucose metabolism is one of the basic biochemical processes in mammals, specifically regulated by tissues and cells, involving many transporters, enzymes and transcription factors. Subsidence of glucose flux by key enzymes such as LDH and 6‐phosphofructose 2‐kinase can effectively decrease the incidence of tumours. 168 Studies have shown that high‐fat diet, diabetes and obesity are related to the occurrence and development of NAFLD‐related hepatocellular carcinoma. These metabolic factors are closely related to insulin resistance and hyperinsulinemia, inducing cell proliferation and inhibiting apoptosis through PI3K and MAPK pathways, and playing an important role in the carcinogenesis of HCC. 169 , 170

Regulation of fatty acids is critical in the development of NAFLD and liver cancer. In the regulation of lipid metabolism by polyphenols, such as DMY, RES, CA and catechins, AMPK plays a key role in cellular energy sensors. Activated AMPK, on the one hand, affects the protein expression‎ level of FAS to adjust fatty acid synthesis, mainly by down‐regulating SREBP‐1c. On the other hand, it increases the phosphorylation level of ACC to attenuate activity, thereby reducing its ability to participate in fatty acid production, and then up‐regulates the expression‎ level of the fatty acid oxidation rate‐limiting enzyme CPT‐1. It is also closely related to fat oxidation, promoting fatty acid oxidation. Bounteous polyphenols such as DMY, RES, ECG, EGCG and QUE can directly regulate SREBP. SREBP is mainly involved in fatty acid synthesis and glucose metabolism, lipogenic transcription factors regulated by insulin and glucose, responsible for regulating key genes involved in hepatic lipogenesis, such as FAS, ACC, LDL receptors, etc. PPARs also play a key role in the regulation of metabolism of polyphenols. PPARα directly binds to polyunsaturated fatty acids and enhances the activity of fatty acyl‐CoA oxidase, thereby promoting mitochondrial oxidation of fatty acids. Insulin resistance is a common feature in NAFLD patients and is also pivotal to its pathogenesis. Polyphenols can significantly improve insulin resistance, which is manifested by decreased glucose deposition in non‐liver tissues. Insulin resistance in adipose tissue leads to dysregulated lipolysis, causing inappropriate release of fatty acids, which in turn impresses impaired insulin signalling throughout the body. It can be seen that a variety of polyphenolic compounds can regulate key transcription factors and signalling pathways in the body's metabolism, and play an important role in the treatment of NAFLD and liver cancer. Overall, in liver cancer cells, polyphenols inhibit proliferation and migration through promoting SIRT1‐mediated post‐translational modification of the PI3K/AKT pathway; and the AMPK‐Lipin1 signalling pathway is involved in the protection of cells; and polyphenols activate the AMPK/PPARα signalling pathway to hinder the synthesis of TG and increase the oxidation of fatty acids in the hepatic cell steatosis model, thereby weakening liver steatosis.

Polyphenols have various biological regulatory effects on metabolism and involve a variety of potential regulatory mechanisms, so they can be used in the prevention and treatment of oxidative stress, inflammation, aging and other pathophysiological processes of liver diseases, demonstrating protective effect. The idiographic molecular mechanism of the protective effects of diversified polyphenols on the liver is by affecting lipid metabolism, glucose metabolism, mitochondrial metabolism, oxidative stress, toxic metabolites, liver inflammation and other comprehensive metabolic reactions to inhibit liver cancer, involving multiple representative polyphenols, such as chlorogenic acid, caffeic acid, dihydromyricetin, quercetin, catechins, curcumin and resveratrol. Currently, an increasing number of polyphenols have been used as anti‐cancer agents to prevent and treat liver diseases such as NAFLD, drug‐induced liver injury, liver cancer and alcoholic liver disease. RES, EGCG or CUR are more widely used, and any one of these compounds may provide healthy properties to the liver. 171 Preclinical and clinical settings have shown many roles of polyphenols, such as increased fatty acid oxidation as well as insulin resistance, modulation of glucose metabolism, anti‐oxidation and remission of inflammation, which represent the major pathogenic steps from the onset of NAFLD to liver cancer. 172 , 173 In addition, polyphenols as dietary supplements may provide more straightforward adherence strategies in the prevention or amelioration of ameliorating chronic and acute liver diseases. As natural antioxidants, polyphenols exhibit favourable anticancer activity in many aspects and have basically no toxic and side effects on the human body. 174 Despite their considerable therapeutic potential, the poor stability and low bioavailability have hindered their application in vivo. The modification of polyphenols or the application of nano‐formulations, the synergistic effect of polyphenols with drugs or multiple chemotherapeutic drugs, and targeted therapies can confer great advantages in terms of a better bioavailability of polyphenol components and achieve better therapeutic effects. 175 , 176 However, at present, data from clinical studies are still limited. There are many types of polyphenols, and their systemic mechanisms and related effects in regulating the response pathways of various organisms to external noxious stimuli are still insufficient. How to improve the bioavailability of polyphenols, as well as many questions concerning the use of polyphenols in the clinical setting remain unanswered. Therefore, it is worthwhile for researchers to continue to explore and eval‎uate how the biological protection of polyphenols with therapeutic potential and a wide range of natural sources can exert their clinical application value more effectively and safely.

In conclusion, polyphenols protect the liver and inhibit the development of liver cancer by affecting metabolism, which provides a scientific basis for the use of polyphenols in clinical and dietary medicine.

4. 결론 및 향후 전망

간암의 발생과 발달은 다중 유전자, 다단계, 다단계 과정이라는 것은 잘 알려져 있습니다. 162 새로운 현상과 메커니즘이 발견되어, 대사 조절을 위한 새로운 종양 예방 및 통제 전략이 개발되고 있습니다. 대사 변화는 종양의 성장, 증식 및 생존에 선택적 이점을 제공합니다. 예를 들어, 에너지 생산, 거대 분자 생합성 및 산화 환원 균형 유지 등이 있습니다. 163 암에서 대사 재프로그래밍의 조절은 매우 복잡하며, 유전적 돌연변이와 후성 유전학적 조절을 통해 발생할 수 있습니다. 164 간은 인체에서 가장 중요한 에너지 대사 기관입니다. 간 관련 질병의 발생은 간 에너지 대사 장애와 직접적으로 관련이 있으며, 이는 염증과 섬유화를 유발합니다. 165 간암에서 산화적 인산화에서 해당 과정으로의 전환은 신속한 세포 증식을 촉진하고 종양 발생을 위한 지속적인 미세 환경을 제공합니다. 간은 지질 감지 조절 인자와 지질 조절 효소를 통해 지질 대사와 혈장 지단백질 항상성 유지에 중요한 역할을 합니다.

종양 세포에서 지방산의 초기 합성 증가는 암의 악화에서 중요한 특징으로, 전사, 번역 및 번역 후 변형, 효소 활성, 그리고 이러한 유전자 또는 지질 대사의 변화가 종양 유전자의 발현에 미치는 영향으로 인해 여러 수준의 지질 관련 유전자가 상향 조절되기 때문입니다. 중요한 유전자인 FAS, ACC, ACLY와 이들의 발현과 활성을 조절하는 중요한 전사 조절 인자 SREBP1은 종양 발생을 억제하는 데 사용될 수 있으며, 해당 유전자를 제거하거나 화학 억제제를 사용하여 종양 세포의 성장을 효과적으로 줄일 수 있습니다. 166 , 167 포도당 대사는 포유류에서 기본적인 생화학 과정 중 하나이며, 특히 조직과 세포에 의해 조절되며, 많은 수송체, 효소, 전사 인자를 포함합니다. LDH 및 6-인산과당 2-인산과 같은 주요 효소에 의한 포도당 흐름의 감소는 종양의 발생률을 효과적으로 감소시킬 수 있습니다. 168개의 연구에 따르면 고지방식, 당뇨병, 비만은 NAFLD 관련 간세포암의 발생 및 발달과 관련이 있는 것으로 나타났습니다. 이러한 대사적 요인들은 인슐린 저항성과 고인슐린혈증과 밀접한 관련이 있으며, PI3K와 MAPK 경로를 통해 세포 증식을 유도하고 세포 사멸을 억제하며, 간세포암의 발암에 중요한 역할을 합니다. 169 , 170

지방산의 조절은 NAFLD와 간암의 발생에 매우 중요합니다. DMY, RES, CA, 카테킨과 같은 폴리페놀에 의한 지질 대사의 조절에서 AMPK는 세포 에너지 센서에서 핵심적인 역할을 합니다. 활성화된 AMPK는 한편으로는 주로 SREBP-1c를 하향 조절함으로써 지방산 합성을 조절하기 위해 FAS의 단백질 발현 수준에 영향을 미칩니다. 반면에, ACC의 인산화 수준을 증가시켜 활동을 약화시켜 지방산 생산에 참여하는 능력을 감소시킨 다음, 지방산 산화 속도 제한 효소 CPT-1의 발현 수준을 상향 조절합니다. 또한 지방산 산화를 촉진하여 지방 산화와 밀접한 관련이 있습니다. DMY, RES, ECG, EGCG 및 QUE와 같은 풍부한 폴리페놀은 SREBP를 직접 조절할 수 있습니다. SREBP는 주로 지방산 합성과 포도당 대사에 관여하며, 인슐린과 포도당에 의해 조절되는 지방 생성 전사 인자로서, 간 지방 생성에 관여하는 주요 유전자(예: FAS, ACC, LDL 수용체 등)를 조절하는 역할을 합니다. PPARs는 또한 폴리페놀 대사의 조절에 중요한 역할을 합니다. PPARα는 다중불포화지방산에 직접 결합하여 지방산 아실-CoA 산화효소의 활성을 향상시킴으로써 지방산의 미토콘드리아 산화를 촉진합니다. 인슐린 저항성은 NAFLD 환자의 공통적인 특징이며, 병인의 핵심이기도 합니다. 폴리페놀은 비간 조직에서 포도당 침착이 감소하는 것으로 나타나는 인슐린 저항성을 크게 개선할 수 있습니다. 지방 조직의 인슐린 저항성은 지방 분해 조절 장애를 유발하여 지방산의 부적절한 방출을 야기하고, 이는 다시 전신에 걸친 인슐린 신호 전달 장애를 유발합니다. 다양한 폴리페놀 화합물이 신진대사 과정에서 핵심 전사 인자와 신호 전달 경로를 조절할 수 있으며, NAFLD와 간암 치료에 중요한 역할을 한다는 것을 알 수 있습니다. 전반적으로, 간암 세포에서 폴리페놀은 SIRT1 매개 PI3K/AKT 경로의 번역 후 변형을 촉진하여 증식과 이동을 억제합니다. AMPK-Lipin1 신호 전달 경로는 세포 보호에 관여합니다. 폴리페놀은 AMPK/PPARα 신호 전달 경로를 활성화하여 TG 합성을 방해하고 간세포 지방증 모델에서 지방산의 산화를 증가시켜 간 지방증을 약화시킵니다.

폴리페놀은 신진대사에 다양한 생물학적 조절 효과를 가지고 있으며, 다양한 잠재적 조절 기전을 포함하고 있기 때문에, 산화 스트레스, 염증, 노화 및 기타 간 질환의 병태 생리학적 과정의 예방과 치료에 사용될 수 있으며, 보호 효과를 입증하고 있습니다. 다양화된 폴리페놀이 간에 미치는 보호 효과의 분자적 메커니즘은 지질 대사, 포도당 대사, 미토콘드리아 대사, 산화 스트레스, 독성 대사 산물, 간 염증 및 기타 포괄적인 대사 반응을 통해 간암을 억제하는 것으로, 클로로겐산, 카페산, 디하이드로미리세틴, 케르세틴, 카테킨, 커큐민, 레스베라트롤 등 여러 대표적인 폴리페놀이 관여합니다. 현재, NAFLD, 약물 유발성 간 손상, 간암, 알코올성 간 질환과 같은 간 질환을 예방하고 치료하기 위한 항암제로 폴리페놀을 사용하는 사례가 증가하고 있습니다. RES, EGCG 또는 CUR가 더 널리 사용되고 있으며, 이들 화합물 중 어느 것이든 간에 건강한 특성을 제공할 수 있습니다. 171 전임상 및 임상 환경에서 폴리페놀의 많은 역할이 밝혀졌습니다. 예를 들어, 지방산 산화 증가, 인슐린 저항성, 포도당 대사 조절, 항산화, 염증 완화 등이 있는데, 이는 NAFLD 발병부터 간암에 이르는 주요 병리학적 단계를 나타냅니다. 172 , 173 또한, 폴리페놀을 건강보조식품으로 섭취하면 만성 및 급성 간 질환의 예방 또는 개선에 도움이 되는 보다 직접적인 준수 전략을 제공할 수 있습니다. 천연 항산화제인 폴리페놀은 여러 측면에서 유리한 항암 작용을 나타내며, 인체에 독성 및 부작용이 거의 없습니다. 174 폴리페놀의 상당한 치료 잠재력에도 불구하고, 불안정한 성질과 낮은 생체 이용률 때문에 생체 내 적용이 어려웠습니다. 폴리페놀의 변형 또는 나노 제형의 적용, 폴리페놀과 약물 또는 여러 화학요법 약물의 시너지 효과, 표적 치료법은 폴리페놀 성분의 생체 이용률을 높이고 더 나은 치료 효과를 달성하는 데 큰 이점을 제공할 수 있습니다. 175 , 176 그러나 현재 임상 연구 데이터는 여전히 제한적입니다. 폴리페놀에는 여러 종류가 있으며, 외부 유해 자극에 대한 다양한 유기체의 반응 경로를 조절하는 폴리페놀의 전신 메커니즘과 관련 효과는 아직 불충분합니다. 폴리페놀의 생체 이용률을 향상시키는 방법과 임상 환경에서 폴리페놀을 사용하는 것과 관련된 많은 질문은 아직 답이 없습니다. 따라서 연구자들은 치료 잠재력이 있는 폴리페놀의 생물학적 보호 작용과 다양한 천연 원천이 임상적 적용 가치를 더 효과적이고 안전하게 발휘할 수 있는 방법을 계속 탐구하고 평가할 가치가 있습니다.

결론적으로, 폴리페놀은 신진대사에 영향을 미침으로써 간을 보호하고 간암의 발생을 억제하므로, 폴리페놀을 임상 및 식이요법에서 사용하는 과학적 근거를 제공합니다.

AUTHOR CONTRIBUTIONS

Haiyang Yu and Tao Wang conceptualized the review. Shuangfeng Li and Shuangshuang Yin read relevant literature and wrote the article. Hui Ding, Yingying Shao, Shiyue Zhou, Weiling Pu and Lifeng Han critically reviewed and edited the manuscript. All authors have read and approved the final manuscript.

CONFLICT OF INTEREST

The authors declare no conflicts of interest.

ACKNOWLEDGEMENTS

This work was supported by National Key Research and Development Program of China (No: 2021YFE0203100) and Innovation Team and Talents Cultivation Program of National Administration of Traditional Chinese Medicine (No: ZYYCXTD‐D‐202002).

Li S, Yin S, Ding H, et al. Polyphenols as potential metabolism mechanisms regulators in liver protection and liver cancer prevention. Cell Prolif. 2023;56(1):e13346. doi: 10.1111/cpr.13346

Shuangfeng Li, Shuangshuang Yin and Hui Ding have contributed equally.

Funding information National Key Research and Development Program of China, Grant/Award Number: 2021YFE0203100; Innovation Team and Talents Cultivation Program of National Administration of Traditional Chinese Medicine, Grant/Award Number: ZYYCXTD‐D‐202002

Contributor Information

Tao Wang, Email: wangtao@tjutcm.edu.cn.

Haiyang Yu, Email: hyyu@tjutcm.edu.cn.

DATA AVAILABILITY STATEMENT

Data sharing is not applicable to this article as no new data were created or analyzed in this study.

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