면역학 탐구 중...

[문형철]

의대 다니는 아들에게 면역학 쉬운 책을 소개해달라고 했더니 소개한 책

쉽고 핵심을 담은 책

면역의 두얼굴

자기 면역 - 나를 공격할 때, 자가면역

비자기 관용 - 내가 아닌 것(비자기)를 공격하지 않을 때, 악성종양, 태아

self에 intolerance : 자가면역

음식에 intolerance : 글루텐, 유당

꽃가루에 intolerance : 알레르기

non-sellf에 tolerance : 암, 종양

병든 세포에 tolerance

제 1부 면역의 구조

우리 몸은 공기 속을 날아다니는 수백가지 미생물에 항상 노출

하지만 이들 미생물때문에 병이 걸리는 경우는 드뭄. 

미생물이 체내에 들어오더라도 몇시간내에 방어하는 시스템을 가지고 있기 때문. 

예) 재채기, 가래, 눈물, 콧물

     대식세포 역시 바이러스, 박테리아를 닥치는대로 잡아먹음.

    --> 선천면역, 비특이적 면역

          수시간

참고) Oxidative burst

선천면역을 뚫고 우리 몸에 침입한 미생물

  --> 후천면역, 획득면역, 특이적 면역

  --> 수일(memory B cell, T cell은 빠른 반응)

제 1막 : 자기와 비자기

나(자기)와 내가 아닌 것(비자기)를 구분하는 것이 면역의 기본

class 1 MHC : Self marker, 세포의 주민등록증

major histo-compatibility complex

MHC 클래스 II 분자는 수지상 세포, 단핵 식세포, 일부 내피 세포, 흉선 상피 세포, B 세포와 같은 전문 항원 제시 세포에서만 발견되는 주요 조직적합성 복합체(MHC) 분자의 한 종류. 이러한 세포는 면역 반응을 시작하는 데 중요. 클래스 II 펩타이드가 제시하는 항원은 세포 외 단백질에서 유래(MHC 클래스 I에서와 같이 세포질이 아님). 세포 외 단백질은 세포 내로 들어가 리소좀에서 소화되고, 그 결과 생성된 에피토픽 펩타이드 단편이 세포 표면으로 이동하기 전에 MHC 클래스 II 분자에 탑재.

epitope peptide

PAMP(pathogen associated molecular pattern) --> DAMP(damage....)

Pattern recognition receptor

epitope

ex) gluten

oxidative damage of membrane lipid --> oxidative stress --> Neo-self epitope(oxidation specific epitope) 형성

면역세포의 TLR(toll like receptor), NLR(Nod-like receptor)에 부착 후 면역세포 활성화

epitope를 제거하려는 과정에서 염증이 발생, 만성화(만성염증)

지속되면 자가면역으로 발전

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2668232/

참고) lipid peroxidation = oxidative damage of lipid

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4066722/

바이러스 가 세포에 침입후

 '자기의 비자기화'된 세포

감기 바이러스 등의 외적(비자기 항원)에게 감염되면, 그 세포는 더이상 나의 세포가 아님.

항원제시세포

- 대식세포(주로 조직)

  수지상세포(혈액, 점막, 조직)

  B 세포(혈액 10~15%, 림프절 20~25%, 비장내 40~45%)

항원제시세포(대식, 수지상, b 세포)가 바이러스 감염 세포 포식 --> 항원 제시

T helper cell 결합

cytokine(인터루킨, 인터페론, TNF알파)분비

1) cytotoxic T cell 일깨움 --> 감염세포 포식 --> 세포성 면역

2) B cell 항체생성 자극 --> 항체생성 --> 체액성 면역

https://www.nature.com/articles/ni0801_675

ex) gram negative bacteria 외막 = LPS(lipopolysacharides) 내독소라고 하기도 함. 

LPS는 PAMP(pathogen associated molecular pattern)을 가짐. 

수지상 세포는 common structure pattern을 인식하고.. TLR + LPS --> NF-kB, IRF3 활성 --> 염증성 사이토카인 분비..

T helper cell - co-stimulatory receptor : CD 28

B cell - co-stimulatory receptor : CD 40

항체가 항원을 해치우는 3가지 방법

1) 중화 - 항체가 바이러스를 덮어(중화) 바이러스 감염을 차단

2) 옵소닌화 - 항체가 항원과 결합하여 옵소닌화(opsonization)하면 대식세포가 쉽게 포식함. 

3) 보체 - 항체가 항원과 결합하여 보체라는 단백질 집단을 일깨움. 보체는 항체를 보좌하는 단백질

    항체가 항원과 결합하면 보체 1성분(C1)이 깨어나고 다음으로 C4, C2를 일깨우는 도미노 반응이 일어남. 

    C3a와 C3b

    C5a와 C5b로 분해

    C3a와 C5a는 염증성 백혈구(호중구)를 불러오는 전도사 역할

    연쇄반응 마지막 단계 C9는 항원에 구멍을 내서 항체가 항원을 해치우게 만듬. 

제 3막 : 면역의 기억력(면역 기억세포의 탄생과 역할)

우리 몸에 바이러스가 침입하면 B세포는 포식 후 그 조각(항원)을 헬퍼 T세포에게 제시 --> 대량의 항체 생성 신호

B세포 가운데 일부는 면역 기억세포가 되어 림프절속으로 들어감. 다음에 같은 항원이 들어오면 발빠르게 대량의 항체 생성

https://www.nature.com/articles/s41577-019-0244-2

제 4막 : 면역관용

self에 tolerance하는 면역세포 훈련소

골수 - 조혈줄기세포 --> T cell, B cell, macrophagy로 성장

B cell은 골수에서 성숙

T cell은 흉선에서 성숙

흉선 학교

미숙 T 세포에게 자기와 비자기를 구분하도록 가르치는 곳 : 흉선

--> self-tolerance T cell 생산

--> 즉 자기조직에게 관용을 보이고, 비자기만을 공격하는 T세포 생산

--> 97% 미숙 T 세포가 자격미달로 희생됨. 

잘 교육된 3% T 세포

CD4 - 헬퍼 T 세포 --> 면역 사령관

CD8 - 킬러 T 세포 --> 비자기 세포 공격 킬러 세포

참고1)  regulatory T cell(supressor T cell)

            self antigen에 관용을 보이고, 자가면역 질환을 방지

참고2) self reactive T cell - 흉선학교 시험을 얼럴뚱땅 패스한 자기반응성 T 세포.. 자가면역질환의 원인

https://www.cell.com/trends/immunology/fulltext/S1471-4906(15)00302-6

나를 공격하는 자기면역 폭풍

자기반응성 T 세포

자기반응성 B 세포.. 서로 주거니받거니 하면서 자기면역 폭풍을 일으킴.

자기면역 폭동을 막는 3가지 작전

1. 헬퍼 T 세포 보조자극 

   예) 항원제시 세포의 표면에 있는 CD86은 꼬리표 단백질인데,  .

      그렇지 않으면 무반응(anergy)

2. 자기반응성 T세포가 쉽게 흥분할 경우 : CD86은 CD28이 결합하여 흥분할 경우

   브레이크 시스템 CTLA-4

   CTLA-4는 CD86을 CD28에게서 빼앗아 헬퍼 T세포에게 마이너스 신호 전달. 

   이런 브레이크 시스템으로 처음에 흥분했던 헬퍼 T세포도 시간이 지나면 반응을 멈춤

3. Suppressor T cell

   서프레서 T cell은 인터루킨 10, TGF-베타라는 사이토카인을 방출하여 흥분한 헬퍼 T세포의 활동을 억제

6막. 알레르기

헬퍼 T세포(면역 사령관) 2종류 Th1, 2

1) Th1 : 대식세포와 킬러 T세포에게 힘을 북돋워주거나 B세포가 IgG형의 항체를 발사하도록 유도하는 T 세포 

              인터페론 감마 사이토카인 방출하여 B세포가 IgG형의 항체를 발사하도록 조종

2) Th2 : B세포에게 IgE형의 항체를 내보내도록 유도하는 T세포. 

             인터루킨 4라는 사이토카인 방출하여 B세포가 IgE형 항체를 발사하도록 조종

Th1, 2는 서로 앙숙

Th2 세포가 방출하는 인터루킨 10은 Th1의 활동을 방해

Th1 세포가 방출하는 인터페론 감마는 Th2활동을 방해

Th1 방출 사이토카인 : 인터페론 감마(대식세포 활성화, B세포가 항체를 내도록 유도)

                                     인터루킨 2(킬러 T세포에게 힘을 실어주거나, 지나친 면역반응 억제)

Th2 방출 사이토카인 : 인터루킨 4,5,6,10,13은 주로 B세포에게 항체생산 유도

                                     특히 인터루킨 4는 B세포가 IgE 항체를 만들도록 유도

Th2가 승리하면 꽃가루 알레르기 발생 --> 1형 알레르기

발사된 IgE는 비만세포라는 세포와 만나고, 비만세포는 피부, 기도점막, 장관점막에서 히스타민 분비

비만세포에서 방출되는 화학물질 

히스타민 이외에 류코트리엔 C4와 류코트리엔 B4 등이 있음.

류코트리엔 C4는 히스타민과 함께 기관지 평활근 수축

류코트리인 B4는 호중구, 호산구(염증성 백혈구)를 불러와 염증 폭증시킴. 

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28332048/

비만세포는 오래되면 인터루킨 4를 방출해 Th2를 더 활성화하여 염증을 만성화 함. -- 알레르기 만성화

https://www.frontiersin.org/journals/immunology/articles/10.3389/fimmu.2022.883692/full

Frontiers | The Potential Role of Basophils in Urticaria

enterochromaffin cell

세로토닌 5-HT 분비

https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fncel.2022.837166/full

알레르기 체질 이유

면역반응에 브레이크를 거는 서프레서 T세포의 활동부진

흥분한 Th2 세포 활동을 억제하지 못함. 

1형 알레르기 종류

1) 꽃가루 알레르기

2) 알레르기 천식

3) 두드러기

  피부에서 발생하는 1형 알레르기

4) 음식 알레르기

 장에서 발생하는 1형 알레르기 

어떤 음식물 성분에 대해 IgE가 만들어져 장 점막의 비만세포가 화학물질 방출하면 장 주위를 둘러싼 평활근이 수축 

 --> 설사, 복통.. 음식 알레르기

5) 혈관에서 발생하는 1형 알레르기

혈관에 알레르기 반응이 생기면 모세혈관 투과성 증가, 체액이 혈관밖으로 빠져 나옴 --> 혈압저하, 쇼크. 아나필락시 쇼크

2형 알레르기 -- 중증 근무력

IgG형 항체 매개

중증 근무력은 아세틸콜린 수용체 단백질에 대해서 IgG 항체가 생겨, 아세틸콜린 수용체가 기능을 하지 못함. 

3형 알레르기

체액속에 녹아있는 항원을 공격

즉 IgG형 항체가 혈액속에 녹아있는 항원과 결합하면 항원-항체 복합체(면역복합체)라는 덩어리가 생기고, 그것이 신장이나 폐 등의 모세혈관에 붙으면 그 자리에서 염증 발생

항원-항체 복합체가 들러붙은 자리에 보체나 대식세포가 활성화되어 염증발생

특히 보체 C3a와 C5a는 염증성 백혈구를 불러 조직을 손상시킴. 

3형 알레르기가 전신에서 발생하면 혈청병

       신장의 모세혈관에 들러붙어 염증이 발생하면 사구체 신염이라고 함. 

4형 알레르기

항체가 관여하지 않는 과잉면역

예) 결핵균은 항체의 공격을 피하기 위해 대식세포 속으로 숨음. 대식세포가 결핵균을 다 포식하지 못하는 경우 헬퍼 T세포에게 도움을 요청하고, 헬퍼 T세포는 사이토카인을 분비해서 대식세포를 자극하여 결핵균을 제거. 이렇게 결핵균이 완전히 제거되면 질병은 완치되지만, 결핵균이 살아남아 세포성 면역반응이 지속되는 경우 염증이 만성화됨. 

의로운 죽음 Apoptosis

ex) 올챙이 꼬리 제거

     류마티스 관절염 : 자기반응성 T세포가 apoptosis가 일어나지 않고 오래 살아서 활막세포가 죽지 않고 염증, 증식, 섬유화

apoptosis가 빨리 일어나 세포가 너무 빨리 죽는 경우

1) 에이즈 : 헬퍼 T세포가 apoptosis를 너무 빨리 일으켜 죽음. 

2) 알츠하이머, 파킨슨 병 : 신경세포가 너무 빨리 apoptosis를 일으켜 신경세포 죽음 --> 치매

https://www.nature.com/articles/s41418-020-00654-2

apoptosis가 일어나지 않아 cellular senescence가 일어나 생기는 질병

1) 자가면역질환 - 죽어야 할 자기반응성 T세포가 죽지 않고 염증을 일으키는 질병

2) 암 - 죽어야 할 암세포가 죽지 않아서 생기는 병

7막. 류마티스 관절염

3가지 시각

1) 자가면역질환으로서 류마티즘

관절을 둘러싼 활막에 문제가 생기는 질환, 그 활막 주위를 들여다보면 대식세포와 유사한 활막세포가 class 2 MHC분자를 대량으로 방출하거나, 헬퍼 T 세포가 활막세포 주위에 모여있음. 

활막세포에서는 대식세포와 유사한 세포가 self 성분을 자기반응성 T세포에게 보여주며 만성염증, 자가면역 염증을 일으킴.

용의자로는 2형 콜라겐 단백질이 거론됨.

2) 만성염증으로서의 류마티즘

류마티즘은 지독한 염증, 통증을 유발. 활막이 붓는 것은 모세혈관에서 세포나 단백질이 혈관밖으로 스며나오기 때문. 염증과정을 살펴보면, 대식세포와 유사한 활막세포가 방출하는 활성화 분자, 즉 염증성 사이토카인이 깊숙히 관여하고 있음. 

활막세포가 방출하는 인터루킨 1,6,8이나 TNF알파 등이 있음. 

TNF 알파는 모세혈관의 혈관내피세포를 활성화시켜 접착분자를 방출하게 함. 그러면 염증성 백혈구가 그 접착분자에 결합하여 여기저기 침입하는 것임. 

한편 활막세포가 만들어내는 인터루킨 8은 염증성 백혈구를 염증장소로 불러들임. 

인터루킨 1과 TNF알파는 활막세포 자신을 활성화시켜 연골이나 뼈를 파괴하는 물질(MMP)을 방출하도록 유도하기 때문에 관절에 심한 통증을 느낌. 

3) 종양과 같은 질환으로서 류마티즘

활막세포가 마치 종양세포와 같이 증식해서 주위 조직을 잠식해나감. 류마티즘은 헬퍼 T세포와는 그리 깊은 관계가 없어보임. 즉 면역이상만으로는 활막세포의 이상증식이 설명되지 않은 것임. 

다만 활막세포의 이상증식은 '본래 죽어야할 세포가 죽지 않고 있기 때문'이라는 사실만 밝혀져 있음.

8막. 암과 면역

암세포는 태아 흉내

세포분열

암세포 : 세포분열 촉진단백(암촉진 유전자) vs 세포분열 억제단백(암억제 유전자)

Oncogene 암촉진유전

종양 억제 유전자

암세포는 어떻게 면역을 피하는가?

1) 킬러 t세포가 암세포의 class 1MHC분자에 달려있는 암 단백질 인식

2) 암세포 class 1MHC분자 그 자체를 숨겨, 킬러 T세포를 피함

3) 다른 방법으로 암세포는 킬러 T세포를 억제하는 분자를 방출, 공격을 피함

암 면역유전자 치료

암환자의 T세포를 모아 T세포 활성화분자(인터루킨 2, 인터페론 감마)를 덧붙여 환자에게 다시 주입

1) 암항원 분비

2) 항원제시 세포 - 암항원을 자신의 세포 표면에 붙이고

3) 림프절에서 신병교육(t cell)

4) 활성화된 t 세포

    항원인식

암세포가 면역을 피하는 기전

항원제시세포가 t 세포 활성자체를 방해 - CTLA4

항원인식 방해 - PD1

9막. 에이즈와 면역

후천성 면역결핍 증후군

에이즈 바이러스는 헬퍼 T세포의 기능을 망가뜨림

그 결과 킬러 T세포 기능차단, B세포에서 항체 생성차단 함.