Re: 파킨슨 증후군 4. 약물 유발 파킨슨 증후군.. 2022

[문형철]

Ther Clin Risk Manag. 2022; 18: 1129–1142.

Published online 2022 Dec 20. doi: 10.2147/TCRM.S360268

PMCID: PMC9789682

PMID: 36573102

Updated Perspectives on the Management of Drug-Induced Parkinsonism (DIP): Insights from the Clinic

Matthew Feldman,#1,* Sarah Marmol,#1,* and Jason Margolesky1

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Abstract

Parkinsonism refers to the clinical combination of bradykinesia, rigidity, tremor, and postural instability. Parkinsonism is often neurodegenerative, but it can be secondary or iatrogenic, as in drug-induced parkinsonism (DIP), which is the topic of this review. We review the pathophysiology of DIP, differentiate DIP and idiopathic Parkinson’s disease (PD), list culprit medications in the development of DIP, discuss the diagnosis of DIP as well as the motor and nonmotor signs and symptoms that can help with differentiation of DIP and PD, and detail the management of DIP.

요약
파킨슨병은 서동증, 경직, 떨림 및 자세 불안정성의 임상적 조합을 말합니다. 파킨슨병은 신경 퇴행성인 경우가 많지만, 이 리뷰의 주제인 약물 유발 파킨슨병(DIP)에서처럼 이차성 또는 의인성일 수도 있습니다. 

DIP의 병태 생리를 검토하고, 

DIP와 특발성 파킨슨병(PD)을 감별하고, 

DIP 발병의 원인 약물을 나열하고, 

DIP의 진단과 DIP와 PD의 감별에 도움이 되는 

운동 및 비운동 징후와 증상을 논의하고, 

DIP의 관리에 대해 자세히 설명합니다.

Keywords: drug-induced parkinsonism, neuroleptic-induced parkinsonism, Parkinson’s disease

Introduction

Parkinsonism refers to the clinical combination of bradykinesia, rigidity, tremor, and postural instability. Parkinsonism can be due to a primary neurodegenerative disorder, as in Parkinson’s disease; or it can be secondary, as can be seen in metal deposition diseases (like manganese toxicity or Wilson’s disease). Parkinsonism can also be iatrogenic, which is the topic of this review.

The use of neuroleptics, such as typical and atypical antipsychotics (among other drug classes), can cause an acute to subacute drug-induced parkinsonism (DIP) or may unmask underlying idiopathic Parkinson’s disease (PD).

DIP was first described in 1954 in patients treated with chlorpromazine and reserpine.1 Symptoms can manifest within days of medication initiation, with the vast majority emerging by 3 months.2 A second peak of symptom onset at 12 months of exposure has been reported, mainly with the use of calcium channel blockers.3 The parkinsonism tends to be bilateral and symmetric, but this is not a rule.

Typical antipsychotics are found to bind more tightly than dopamine to the D2 receptor and have lower dissociation constants. In contrast, atypical antipsychotics are found to bind more loosely than dopamine, with higher dissociation constants, adding to the “fast-off” hypothesis.4 One pharmacokinetic study showed that the typical antipsychotic haloperidol had 6.4- and 3.9-times slower rates of dissociation compared to the atypical antipsychotics clozapine and quetiapine, respectively.5 Additionally, clozapine exerts its therapeutic effect primarily by D1 receptor antagonism, whereas typical antipsychotics such as haloperidol exert their effects via D2 receptor blockade.6 This difference in dopamine receptor affinity may contribute to the increased risk of extrapyramidal side effects.

With discontinuation of the offending medication, most cases of parkinsonism will reverse within days to months – strongly suggesting DIP.2 About two-thirds of patients recover within 7 weeks, some persist for up to 18 months.7 Alternatively, symptoms may persist and slowly progress or cease only to recur with time. When symptoms persist and worsen with time, idiopathic PD (which was preclinical at the time of neuroleptic exposure) should be suspected. The term tardive parkinsonism has been used for patients with persistent symptoms after discontinuation, but pathologic evidence suggests that most cases of tardive parkinsonism are really unmasked PD.8 Pre mortem, these entities can be differentiated with a dopamine transporter (DAT) scan – which will be normal in drug induced or tardive parkinsonism.9

In the clinic, a neurologist may be asked to help differentiate drug-induced parkinsonism from idiopathic PD. While ancillary tests, such as metaiodobenzylguanidine (MIBG) cardiac scans10 and DAT scans can be confirm‎atory, a proper history, with a focus on medication review, nonmotor features, and physical exam can help guide one towards the correct diagnosis. Early recognition and management are important and have long-term implications as DIP is a treatable condition, and without appropriate management can lead to falls, nursing home placement and increased mortality.11 Recognition will lead to early withdrawal of culprit agents and negate the need for dopaminergic therapies.

In this manuscript, we differentiate DIP and idiopathic PD, list culprit medications in the development of DIP, discuss motor and nonmotor signs and symptoms that can help with differentiation, and detail the management of DIP.

소개

파킨슨병은

서동증, 경직, 떨림 및 자세 불안정성의 임상적 조합을 말합니다.

파킨슨병과 같이

일차적인 신경 퇴행성 장애가 원인이거나

망간 독성이나

윌슨병과 같은 금속 침착 질환에서 볼 수 있듯이

이차적인 원인이 될 수 있습니다.

망간(Mn)은 발달, 성장 및 신경 기능을 지원하는 생리적 과정에 필요한 필수 미량 원소입니다. 망간 노출이 증가하거나 배설이 감소하면 이차적으로 뇌의 기저핵 영역에 축적되어 망간증이라고 하는 파킨슨병 유사 증후군을 유발할 수 있습니다. 이 리뷰에서는 망간의 필수 성분과 신경 독성에 대한 이해의 진전에 대해 논의합니다. 직업성 망간 유발 파킨슨증과 생물학적 시스템에서 망간 수송의 동적 모드, 망간 수송의 탐지 및 약동학 모델링을 검토합니다. 또한 Mn 유발 파킨슨병과 파킨슨병의 공통된 유사점, 병리학적 및 임상적 차이점을 검토합니다. 가능한 경우, Mn 독성이 도파민, 감마 아미노부티르산(GABA), 글루타메이트 신경전달물질 수준과 기능에 미치는 영향을 검토합니다. 마지막으로 망간 중독과 특발성 파킨슨병(PD)의 예방 및 치료 전략에 대한 조사로 마무리합니다.

파킨슨병은 이 리뷰의 주제인 의인성일 수도 있습니다.

전형적 및 비정형 항정신병약물(다른 약물 계열 중에서도)과 같은

신경 이완제 neuroleptics 를 사용하면

급성에서 아급성 약물 유발 파킨슨병(DIP)을 유발하거나

기저 특발성 파킨슨병(PD)을 드러낼 수 있습니다.

The use of neuroleptics, such as typical and atypical antipsychotics (among other drug classes), can cause an acute to subacute drug-induced parkinsonism (DIP) or may unmask underlying idiopathic Parkinson’s disease (PD).

DIP는 1954년 클로르프로마진과 레세르핀으로 치료받은 환자에서 처음 설명되었습니다.1

약물 복용 시작 후

며칠 이내에 증상이 나타날 수 있으며,

대부분 3개월 이내에 나타납니다.2

주로 칼슘 채널 차단제를 사용하는 경우

노출 후 12개월에 증상이 두 번째로 절정에 달하는 것으로 보고되었습니다.3

칼슘채널 blocker가 파킨슨병 위험을 줄여준다는 논문...

총 190편의 문헌이 예비 검색되었고, 중복 제거, 초록 읽기, 전문 읽기 등을 통해 177편의 문헌이 제외되었습니다. 최종적으로 총 9편의 연구가 CCB와 PD의 위험에 대한 메타분석에 포함되었고, 5편의 연구가 CCB와 PD의 진행에 대한 체계적 문헌고찰에 포함되었습니다. 메타분석에는 총 2,961,695명의 참가자가 포함되었습니다. 상당한 이질성으로 인해 분석에는 무작위 효과 모델이 사용되었습니다. 메타 분석의 주요 결과는 CCB를 사용하면 PD의 위험을 줄일 수 있다는 것을 보여주었습니다(상대 위험도 0.78, 95% 신뢰 구간 0.62-0.99). 결론: CCB 사용은 PD 위험을 유의하게 감소시키는 것과 관련이 있었습니다. CCB 사용이 PD에 질병 수정 효과가 있는지 여부는 추가 연구가 필요합니다.

파킨슨증은 양측성 및 대칭성 경향이 있지만

이것이 규칙은 아닙니다.

일반적인 항정신병 약물은

도파민보다 D2 수용체에 더 단단히 결합하고

해리 상수가 더 낮은 것으로 밝혀졌습니다.

반면,

비정형 항정신병 약물은 도파민보다 더 느슨하게 결합하고

해리 상수가 높아 "빠른 해리" 가설을 뒷받침합니다.4

한 약동학 연구에 따르면

전형적인 항정신병 약물인

할로페리돌은 비정형 항정신병 약물인 클로자핀 및 케티아핀에 비해

해리 속도가 각각 6.4배 및 3.9배 느린 것으로 나타났습니다.5

또한

클로자핀은 주로 D1 수용체 길항 작용을 통해

치료 효과를 발휘하는 반면

할로페리돌과 같은 전형적인 항 정신병 약은

D2 수용체 차단을 통해 효과를 발휘합니다 .6

이러한

도파민 수용체 선호도의 차이는

추체 외로 부작용의 위험을 증가시키는 원인이 될 수 있습니다.

문제가 되는 약물을 중단하면

대부분의 파킨슨병은 수일에서 수개월 내에 회복되며,

이는 DIP를 강력하게 시사합니다.2

환자의 약 3분의 2가

7주 이내에 회복되고

일부는 최대 18개월 동안 증상이 지속됩니다.7

또는 시간이 지나면서

천천히 진행되거나 재발만 멈추는 증상이 지속될 수도 있습니다.

시간이 지나면서 증상이 지속되고 악화되면

특발성 파킨슨병(신경 이완제 노출 당시 전임상 단계였던)을

의심해야 합니다.

지연성 파킨슨증이라는 용어는 약물 중단 후에도 증상이 지속되는 환자에게 사용되어 왔지만, 병리학적인 증거에 따르면 대부분의 지연성 파킨슨증은 실제로는 특발성 PD입니다.8 사망 전 도파민 수송체(DAT) 스캔으로 이러한 개체를 감별할 수 있으며, 이는 약물 유발 또는 지연성 파킨슨증에서 정상으로 나타납니다.9

클리닉에서는 신경과 전문의에게 약물 유발성 파킨슨병과 특발성 파킨슨병을 감별하는 데 도움을 요청할 수 있습니다. 메타이오도벤질구아니딘(MIBG) 심장 스캔10 및 DAT 스캔과 같은 보조 검사가 확진에 도움이 될 수 있지만, 약물 검토, 비운동 기능, 신체 검사에 중점을 둔 적절한 병력이 정확한 진단을 내리는 데 도움이 될 수 있습니다.

DIP는

치료 가능한 질환이며

적절한 관리가 없으면

낙상, 요양원 입소, 사망률 증가로 이어질 수 있으므로

조기 인식과 관리가 중요하고 장기적인 영향을 미칩니다.11

조기 인식은

원인 약물의 조기 중단으로 이어지고

도파민 치료의 필요성을 무효화할 수 있습니다.

이 원고에서는 DIP와 특발성 PD를 구분하고, DIP 발병의 원인 약물을 나열하며, 감별에 도움이 될 수 있는 운동 및 비운동 징후와 증상을 논의하고, DIP의 관리에 대해 자세히 설명합니다.

Diagnostic Criteria

In the DSM-V, DIP is defined as:

It is important to note that unlike the diagnostic criteria for Parkinson’s disease, bradykinesia is not required for the diagnosis of DIP.

진단 기준
DSM-V에서 DIP는 다음과 같이 정의됩니다:

약물(예: 신경 이완제) 복용을 시작하거나 용량을 늘린 후 몇 주 이내에 또는 추체외로 증상 치료에 사용되는 약물의 용량을 줄인 후 발생하는 파킨슨성 진전, 근육 경직, 운동 실조(즉, 움직임의 상실 또는 운동 시작의 어려움) 또는 서동증(즉, 반응 감소와 함께 움직임의 둔화)이 있습니다.12

파킨슨병 진단 기준과 달리 서동증은 DIP 진단에 필요하지 않다는 점에 유의하는 것이 중요합니다.

Pathophysiology

The classical schematic of the basal ganglia circuit is useful in understanding the pathophysiology of drug-induced parkinsonism. Neuroleptics, including antipsychotics, antiemetics, and other dopamine antagonists block D2 dopamine receptors in the striatum. Reduction of dopamine transmission in the striatum leads to disinhibition of the indirect pathway via GABA- and Enkephalin-containing striatal neurons. The subthalamic nucleus is disinhibited, leading to excitation of the globus pallidus and substantia nigra pars reticulata. In turn, the thalamocortical projections are further inhibited. Bradykinesia and other signs of parkinsonism are the manifestations of this biochemical cascade and subsequent imbalance in the direct and indirect pathways.13 The delay in improvement after withdrawal of the medication may be due to long half-lives and the persistence of neuroleptic agents in body tissue. Older neuroleptics are highly surface-active and fat-soluble and readily concentrated in cell membranes.

The disruption in the dopaminergic-cholinergic balance caused by neuroleptics may explain why parkinsonism occurs, and why anticholinergics are beneficial in addressing these symptoms. Neuroleptics cause an increase in dopamine turnover which persists following destruction of the strio-nigral pathway. Anticholinergics antagonize the increase in dopamine turnover caused by neuroleptics by decreasing activity of tyrosine hydroxylase. Anticholinergics such as benztropine can also inhibit reuptake of dopamine into nerve terminals.14

병리 생리학

기저핵 회로의 고전적인 도식은

약물에 의한 파킨슨병의 병태 생리를 이해하는 데 유용합니다.

항정신병약,

구토 방지제 및

기타 도파민 길항제를 포함한

신경 이완제는

선조체의 D2 도파민 수용체를 차단합니다.

 antipsychotics, antiemetics, and other dopamine antagonists block D2 dopamine receptors in the striatum

ㅡ

선조체에서 도파민 전달이 감소하면

가바 및 엔케팔린 함유 선조체 뉴런을 통한

간접 경로가 억제됩니다.

시상하핵이 억제되어

구상체와 흑질 망상체의 흥분으로 이어집니다.

기전 : 선조체 도파민 감소 --> 가바의 억제 작용 --> 시상하핵 억제

--> 흑질 흥분... 파킨슨증상

결과적으로 시상 피질 돌기가 더욱 억제됩니다. 서동증 및 기타 파킨슨병의 징후는 이러한 생화학적 캐스케이드와 그에 따른 직접 및 간접 경로의 불균형으로 인해 나타납니다.13

약물 중단 후

개선이 지연되는 것은 긴 반감기와

신체 조직에서 신경 이완제의 지속성 때문일 수 있습니다.

오래된 신경 이완제는

표면 활성도가 높고

지용성이며 세포막에 쉽게 농축됩니다.

fat-soluble and

readily concentrated in cell membranes

The delay in improvement after withdrawal of the medication may be due to long half-lives and the persistence of neuroleptic agents in body tissue. Older neuroleptics are highly surface-active and fat-soluble and readily concentrated in cell membranes.

신경 이완제로 인한

도파민-콜린성 균형의 붕괴는

파킨슨병이 발생하는 이유와 항콜린제가

이러한 증상을 해결하는 데 도움이 되는 이유를 설명할 수 있습니다.

신경 이완제는 도파민 회전율의 증가를 유발하며, 이는 스트리로-흑질 경로가 파괴된 후에도 지속됩니다. 항콜린제는 티로신 하이드 록 실라 제의 활성을 감소시켜 신경 이완제로 인한 도파민 회전율 증가를 길항합니다.

벤즈트로핀과 같은 항콜린제는

또한 도파민의 신경 말단으로의 재흡수를

억제할 수 있습니다.14

Causative Drugs

DIP has been described as the sequela of neuroleptics including typical and atypical antipsychotic medications, though the risk is low with quetiapine and clozapine. A summary of culprits is listed in Table 1.

Table 1

Potentially Causative Agents in the Development of DIP

Antipsychotic neuroleptics1,3,10,12

 Typical antipsychotics

  Prochlorperazine
  Levomepromazine
  Thioridazine
  Perphenazine
  Fluphenazine
  Flupentixol
  Thiothixene
  Zuclopenthixol
  Pimozide
  Loxapine
  Amoxapine
  Haloperidol
  Droperidol
  Thioproprazate
  Thioproperazine
  Thiothixene
  Trifluoperazine
  Low potency D2R antagonists
   Chlorpromazine
   Chlorprothixene
   Levomepromazine
   Mepazine
   Mesoridazine
   Methoxypromazine
   Percyazine
   Pimozide
   Promazine
   Thioridazine

 Atypical antipsychotics

 Olanzapine
 Risperidone
 Zotepine
 Aripiprazole
 Brexpiprazole
 Ziprasidone
 Quetiapine
 Clozapine
 Asenapine
 Iloperidone
 Lurasidone
 Paliperidone
 Sulpiride

Non-antipsychoticneuroleptics1,3,10,12

 (i) Metoclopramide, clebopride, prochlorperazine, promethazine, domperidone

 (ii) Hydroxyzine, alimemazine, aceprometazine

 (iii) Sulpiride, tiapride, cisapride, clebopride, veralipride

Non-neuroleptics

 Antiarrhythmics

  Amiodarone15
  Procaine12

 Antibiotics3

  Rifampin
  Acyclovir
  Antiretrovirals
  Amphotericin B
  Co-trimoxazole
  Trimethoprim-sulfamethoxazole

 Anticonvulsants

  VPA14
  Phenytoin35
  Oxcarbazepine36

 Antidepressants1

  TCAs: Imipramine, amitriptyline, clomipramine, dosulepin
  SSRIs
  MAOIs
  Venlafaxine
  Mirtazapine

 Antihypertensives39–41

  Verapamil
  Diltiazem
  Captopril
  Flunarizine
  Cinnarizine

Monoamine depleters30,31

  Valbenazine, deutetrabenazine, tetrabenazine
  Reserpine

 Sympatholytic30,31

  Methyldopa

 Miscellaneous

  Lithium44–46
  Cyclosporine A16
  Tacrolimus17
  Acetylcholinesterase inhibitors46
  Thalidomide, ifosfamide, vincristine, tamoxifen1
  Thyroxine3
  Halothane18
  Quinine18

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Antipsychotics

Antipsychotic agents cause DIP by antagonizing central dopamine receptors as described above. A recent meta-analysis suggests that the pooled preval‎ence of extrapyramidal symptoms in patients taking antipsychotics is as high as 20%.19 Another study involving every resident of Piedmont, Italy, older than 39 years suggests that the risk of Parkinsonism is threefold higher in residents who were taking antipsychotics.20 The data also indicated that typical antipsychotics were more likely than atypical antipsychotics to put the patient at risk for parkinsonism. A significant caveat is that it is not clear how many of the patients studied had underlying idiopathic PD, which was simply unmasked by exposure to the medication.

Nonetheless, literature such as this underscores the significant burden of parkinsonism in patients taking both first- and second-generation antipsychotics. It is also crucial to understand the differential risk for DIP the two generations carry, which is rather nuanced.

Typical (also known as first-generation) antipsychotics have a higher affinity for central D2 receptors than atypical (second-generation) antipsychotics.20 The preference of atypical antipsychotics to antagonize serotonin receptors rather than D2 receptors is thought to contribute to the lower overall incidence of extrapyramidal symptoms compared to typical antipsychotics.21 Additionally, it is thought that the more rapid dissociation from D2 receptors contributes to the overall lower risk.22

However, the difference likely depends on the dose and also the dopamine receptor affinity. For example, a meta-analysis of all randomized controlled trials comparing second-generation antipsychotics with first-generation antipsychotics at lower doses indicated that the difference was not significant.23 In corollary to this, a retrospective cohort study shows that high-dose second-generation antipsychotics have a similar risk of developing DIP to first-generation antipsychotics.24 In particular, only the typical agents with the highest potency (haloperidol, perphenazine, and thiothixene) were found overall to pose a higher risk than the atypical antipsychotics.

There are additional differences in risk between the different second-generation antipsychotics. One meta-analysis of 54 studies suggests that patients on risperidone were more likely to require treatment for parkinsonism than patients taking ziprasidone, who were more likely to require treatment than patients taking olanzapine, quetiapine, and zotepine. All of these populations were more likely to need treatment than patients taking clozapine.3 Usage in the elderly further brings out the differences between second-generation antipsychotics. To date, only clozapine and quetiapine have evidence of lower DIP rates in the elderly.25

항정신병 약제 Antipsychotics

항정신병 약제는

위에서 설명한 대로

중추 도파민 수용체에 길항 작용을 하여

DIP를 유발합니다.

최근 메타 분석에 따르면

항정신병 약물을 복용하는 환자에서

추체외로 증상의 유병률이 20%에 달한다고 합니다.19

39세 이상의 이탈리아 피에몬테 주민을 대상으로 한

또 다른 연구에서는 항정신병 약물을 복용하는 주민의

파킨슨병 위험이 3배 더 높다고 합니다.20

이 데이터는 또한

전형적인 항정신병 약물이

비정형 항정신병 약물보다 환자를

파킨슨병 위험에 처하게 할 가능성이 더 높다고 지적합니다.

중요한 주의 사항은 연구 대상 환자 중 약물 노출로 인해 드러나지 않은 특발성 파킨슨병을 앓고 있는 환자가 얼마나 되는지 명확하지 않다는 것입니다.

그럼에도 불구하고 이와 같은 문헌은 1세대 및 2세대 항정신병 약물을 모두 복용하는 환자에서 파킨슨병의 부담이 상당하다는 점을 강조합니다. 또한 두 세대의 항정신병 약물이 가지고 있는 DIP의 차이점을 이해하는 것이 중요한데, 이는 다소 미묘한 차이가 있습니다.

전형적인(1세대) 항정신병약은

비정형(2세대) 항정신병약보다

중추 D2 수용체에 대한 친화력이 더 높습니다.20

비정형 항정신병약이

D2 수용체보다는 세로토닌 수용체에 길항하는 것을 선호하는 것은

전형적인 항정신병약에 비해

추체외로 증상 발생률이 전반적으로 낮은 데 기여하는 것으로 생각됩니다.21

또한 D2 수용체로부터 더 빠른 해리가 전반적인 위험을 낮추는 데 기여하는 것으로 생각됩니다.22

그러나 그 차이는 용량과 도파민 수용체 친화성에 따라 달라질 수 있습니다. 예를 들어, 2세대 항정신병 약물과 저용량 1세대 항정신병 약물을 비교한 모든 무작위 대조 임상시험의 메타 분석에 따르면 그 차이는 유의하지 않은 것으로 나타났습니다.23 이에 대한 반증으로 후향적 코호트 연구에 따르면 고용량 2세대 항정신병 약물은 1세대 항정신병 약물과 DIP 발생 위험이 비슷합니다.24 특히, 가장 효능이 높은 전형적인 약물(할로페리돌, 페르페나진, 티오틱센)만이 비정형 항정신병 약물보다 전체적으로 더 높은 위험을 초래하는 것으로 나타났습니다.

다른 2세대 항정신병약물 간에는 위험도에 추가적인 차이가 있습니다. 54개 연구에 대한 한 메타 분석에 따르면 리스페리돈을 복용하는 환자는 지프라시돈을 복용하는 환자보다 파킨슨병 치료가 필요할 가능성이 더 높았으며, 올란자핀, 케티아핀, 조테핀을 복용하는 환자보다 치료가 필요할 가능성이 더 높은 것으로 나타났습니다. 이 모든 집단은 클로자핀을 복용하는 환자보다 치료가 필요할 가능성이 더 높았습니다.3 노인에서의 사용은 2세대 항정신병약물 간의 차이를 더욱 잘 드러냅니다. 현재까지 클로자핀과 케티아핀만이 노인에서 DIP 비율이 낮다는 증거가 있습니다.25

Non-Antipsychotic Neuroleptics

Certain antihistamines are known to increase the risk of DIP.3 In fact, the first-generation antihistamines portend a much higher risk, which is thought to be due to the fact that these drugs are phenothiazine derivatives.3 Phenothiazine is a peripheral and central D2 antagonist, which is why it is classified in this review as a neuroleptic.

Certain antiemetics are also known to increase the risk of DIP, particularly those with dopaminergic antagonism. These anti-emetics are listed in Table 1 and are metoclopramide, clebopride, promethazine, and domperidone. Although domperidone, for example, is known to cross the blood–brain barrier less easily,26 this relative restriction is less of a factor in children and the elderly. This is one of the reasons why it is suspected that these antiemetics have a higher risk of creating DIP in children and the elderly compared to the remaining population.3

The benzamide derivatives are neuroleptic medications used for various indications including Huntington’s chorea (tiapride) and as a gastroprokinetic (cisapride). They have central anti-D2 receptor action and have been observed less frequently, to put patients at risk for DIP; therefore, the risk exists, but is much lower.3

비항정신성 신경 이완제

특정 항히스타민제는

DIP 위험을 증가시키는 것으로 알려져 있습니다.3

실제로 1세대 항히스타민제는

훨씬 더 높은 위험을 나타내는데,

이는 이러한 약물이 페노티아진 유도체이기 때문으로 생각됩니다.3

페노티아진은

말초 및 중추 D2 길항제로서

이 검토에서 신경 이완제로 분류된 이유입니다.

특정 구토 방지제,

특히 도파민 길항 작용이 있는 구토 방지제는

DIP의 위험을 증가시키는 것으로 알려져 있습니다.

이러한 구토 방지제는 표 1에 나열되어 있으며

메토클로프라미드, 클레보프라이드,

프로메타진 및 돔페리돈입니다.

예를 들어 돔페리돈은 혈액-뇌 장벽을 덜 쉽게 통과하는 것으로 알려져 있지만,26 이러한 상대적인 제한은 어린이와 노인에게는 덜 영향을 미칩니다. 이것이 이러한 구토 방지제가 나머지 인구에 비해 어린이와 노인에게 DIP를 일으킬 위험이 더 높다고 의심되는 이유 중 하나입니다.3

벤자미드 유도체는 헌팅턴 무도병(티아프라이드)과 위운동 촉진제(시사프라이드) 등 다양한 적응증에 사용되는 신경 이완제입니다. 이러한 약물은 중추 항-D2 수용체 작용을 하며, 관찰된 빈도가 낮아 환자에게 DIP 위험이 존재하지만 그 위험은 훨씬 낮습니다.3

Non-Neuroleptics

Numerous other medications without clearly denoted dopamine-receptor blockade in the literature are reported to cause DIP. Of particularly high risk for inducing the development of DIP are the agents designed to deplete central dopamine storage or synthesis.1 These medications include α-methyldopa, tetrabenazine, deutetrabenazine, valbenazine, and reserpine.32,33 This can lead to many challenges when treating, amongst other disorders, patients with Huntington’s Disease.

One area of some controversy is the relation of antidepressants to DIP. Although in general the mechanism of the medications should have no relation to parkinsonism, the reports in the literature are not infrequent. In the previously mentioned French pharmacovigilance study spanning 17 years, there were 21 reports of parkinsonism after using antidepressants, which constituted 8% of all reports. 12/21 reports were from patients taking SSRIs, 3 were from imipraminics (1 amitriptyline, 1 clomipramine, and 1 dosulepin), 5 were from patients taking venlafaxine, and 1 was from a patient taking mirtazapine. A different pharmacologic review found that starting serotonergic antidepressants in patients already using L-dopa was followed by a more rapid increase in antiparkinsonian drugs.34 One case series in 2001 compiled about 100 cases of extrapyramidal symptoms associated with SSRI use.35 That same report estimates that the annual incidence is about 1–2 cases per 1000 patients. One study of a 5-HT1A agonist, Sarizotan, was found to worsen symptoms of parkinsonism.36 Serotonergic antidepressants have been shown in animals to decrease the concentration of dopamine in the striatum.37 Therefore, some low-level evidence exists for a pathophysiological link, and a low but nontrivial rate of case reports suggests that antidepressants should be considered low but non-zero risk for causing DIP.

Of the antiepileptics, valproic acid and (less frequently) phenytoin38 and per one case report oxcarbazepine39 in particular have been reported to cause DIP. A collection of studies suggests that as high as 5% of patients taking valproic acid suffer from drug-induced parkinsonism.31,40,41 The mechanism is yet unknown, but some authors suggest that oxidative stress and mitochondrial dysfunction are known to occur with valproate-induced toxicity, and note that this is also implicated in Parkinson's Disease.23

Two calcium channel blockers, flunarizine and cinnarizine, have a long history with ties to DIP27 and are widely reported to the point where in most sources it has its own name: FCIP, flunarizine-cinnarizine induced parkinsonism. The presence of pre-existing essential tremor and older age appear to be independent risk factors.28 The majority of patients tend to be female, as high as 89% in one study with 74 patients.29 The mechanism is not fully understood, but the hypotheses are important to understand in order to contrast these medications with other calcium-channel blockers, which appear to have a lower risk of DIP. Some authors believe that FCIP is caused by loss of dopamine precursor depletion as well as postsynaptic dopamine blockade.27 Flunarizine and cinnarizine differ from other calcium-channel blockers in that they carry a piperazine nucleus, which is known to interfere with dopamine storage, release, and dopamine receptor functionality.30 The presentation of FCIP tends to be an asymmetric akinetic-rigid syndrome, whereas traditional DIP caused by other agents is more frequently symmetric.31

Outside of cinnarizine and flunarizine, discussed above, calcium-channel blocker antihypertensives are considered low-risk for DIP. Verapamil and diltiazem are implicated in just a few case reports to date.42–44 There is a case report of captopril-induced DIP,45 despite a 2013 study suggesting that captopril protects nigrostriatal dopamine neurons in animal models of parkinsonism.46 No other blood pressure agents appear to have been associated with DIP to date.

One non-neuroleptic mood stabilizer that has appeared in the literature related to DIP is lithium. Lithium is notorious, like many of the drugs mentioned above, for drug–drug interactions. Interestingly, a few of the reports of extrapyramidal symptoms related to lithium use were linked to pharmacokinetic interactions with bromocriptine in patients who already had pre-existing PD.3 Other cases have been published in patients who developed apparent DIP despite no prior symptoms.46–48 The incidence appears infrequent, but underscores the importance of considering drug–drug interactions in the genesis of DIP.

Another rare but interesting class of medications associated with DIP is the cholinesterase inhibitors. This compound is already known to exacerbate symptoms of Parkinson's disease.49 One author notes that one of the hypotheses behind why lithium may cause DIP is that it has some anticholinesterase activity.50 Of note, this medication class (including donepezil, rivastigmine, and galantamine) shares a common piperazine nucleus, which is also true of flunarizine and cinnarizine as mentioned above.13 Despite this, anticholinergic medication has not yet shown clear evidence of benefit in DIP patients.51

Other miscellaneous medications that have been rarely reported to cause DIP are listed in Table 1. These medications include antiarrhythmics, some antibiotics, some immunosuppressants, and endocrine agents.

비신경안정제 Non-Neuroleptics

문헌에

도파민 수용체 차단 효과가 명확하게 표시되지 않은

수많은 다른 약물도 DIP를 유발하는 것으로 보고되고 있습니다.

특히

중추 도파민 저장 또는 합성을 고갈시키도록 고안된 약물이

DIP를 유발할 위험이 높습니다.1

이러한 약물에는

α-메틸도파, 테트라베나진, 듀테트라베나진, 발베나진 및 레서핀이 포함됩니다.32,33

이는 다른 장애 중에서도 헌팅턴병 환자를 치료할 때 많은 어려움을 초래할 수 있습니다.

논란의 여지가 있는 분야 중 하나는

항우울제와 DIP의 관계입니다.

일반적으로 약물의 메커니즘은 파킨슨병과 관련이 없어야 하지만, 문헌에 보고된 사례는 드물지 않습니다. 앞서 언급한 17년에 걸친 프랑스 약물감시 연구에서는 항우울제 사용 후 파킨슨병이 21건 보고되었으며, 이는 전체 보고의 8%를 차지했습니다. 12/21건은 SSRI를 복용한 환자, 3건은 이미프라미닉(아미트립틸린 1건, 클로미프라민 1건, 도슐핀 1건), 5건은 벤라팍신 복용 환자, 1건은 미르타자핀 복용 환자에게서 보고되었습니다.

다른 약리학 적 검토에 따르면

이미

L- 도파를 사용하는 환자에서

세로토닌 성 항우울제를 시작하면

항 파킨슨병 약물이 더 빠르게 증가했습니다 .34

2001 년 한 사례 시리즈에서는 SSRI 사용과 관련된 추 체외 증상을 약 100 건 수집했습니다 .35 같은 보고서에 따르면 연간 발병률은 환자 1,000 명당 약 1-2 건으로 추정됩니다. 5-HT1A 작용제인 사리조탄에 대한 한 연구에서는 파킨슨병 증상을 악화시키는 것으로 밝혀졌습니다.36 세로토닌성 항우울제는 동물에서 선조체의 도파민 농도를 감소시키는 것으로 나타났습니다.37 따라서 병리 생리학적 연관성에 대한 낮은 수준의 증거가 일부 존재하며 낮지만 중요하지 않은 사례 보고 비율은 항우울제가 DIP를 유발할 위험이 낮지만 0은 아니라고 간주해야 함을 시사합니다.

항전간제 중

발프로산과 페니토인38, 특히 옥스카바제핀39이 DIP를

유발하는 것으로 보고된 사례가 한 건 보고된 바 있습니다.

여러 연구에 따르면

발프로산을 복용하는 환자의 5%가

약물 유발 파킨슨병을 앓고 있다고 합니다.31,40,41

기전은 아직 알려지지 않았지만 일부 저자는 산화 스트레스와 미토콘드리아 기능 장애가 발프로산염에 의한 독성으로 발생하는 것으로 알려져 있으며 이것이 파킨슨병과도 관련이 있다고 지적하고 있습니다.23

두 가지 칼슘 채널 차단제인

플루나리진과 신나리진은 DIP27과 오랜 역사를 가지고 있으며

대부분의 출처에서 FCIP, 플루나리진-신나리진 유발 파킨슨증이라는

자체 명칭이 있을 정도로 널리 보고되고 있습니다.

결과 연구 그룹과 대조 그룹은 9830명의 피험자로 구성되었습니다. 연구 그룹에서는 280명(2.9%)이 파킨슨병 진단을 받았으며 관찰 기간의 중앙값은 1.2년, 대조군에서는 49명(0.5%)이 파킨슨병 진단을 받았으며 관찰 기간의 중앙값은 1.9년이었습니다. 플루나리진과 신나리진을 투여받은 환자들의 파킨슨병에 대한 조정된 위험비는 5.117(95% CI = 3.758-6.967)이었습니다. 나이, 뇌졸중, 당뇨병은 유의한 위험 요인이었지만, 여성 성별과 연구 약물의 총 복용량은 그렇지 않았습니다. 결론 이 연구는 플루나리진과 신나리진이 파킨슨병 위험을 크게 증가시킨다는 것을 보여줍니다. 이 두 약제의 치료 효과는 이러한 부작용과 균형을 이루어야 합니다. 의사는 플루나리진과 신나리진으로 치료받는 환자에서 파킨슨병의 초기 징후가 있는지 주의 깊게 살펴봐야 합니다.

본태성 진전의 존재와 고령은 독립적인 위험 요인으로 보입니다.28 환자의 대부분은 여성인 경향이 있으며, 74명의 환자를 대상으로 한 연구에서는 89%에 달했습니다.29 그 메커니즘은 완전히 이해되지 않았지만, 이러한 약물을 DIP 위험이 낮은 것으로 보이는 다른 칼슘 채널 차단제와 대조하기 위해서는 가설을 이해하는 것이 중요하다고 할 수 있습니다. 일부 저자는 FCIP가 시냅스 후 도파민 차단뿐만 아니라 도파민 전구체 고갈로 인해 발생한다고 생각합니다.27

플루나리진과 신나리진은

도파민 저장, 방출 및 도파민 수용체 기능을 방해하는 것으로 알려진

피페라진 핵을 가지고 있다는 점에서

다른 칼슘 채널 차단제와 다릅니다.30

FCIP의 발현은

비대칭적인 유사 강직 증후군인 경향이 있는 반면

다른 제제로 인한 전통적인 DIP는 더 자주 대칭적인 경우가 있습니다.31

위에서 설명한 신나리진과 플루나리진을 제외한 칼슘 채널 차단제 항고혈압제는 DIP의 위험이 낮은 것으로 간주됩니다. 베라파밀과 딜티아젬은 현재까지 몇 건의 사례 보고에서만 관련성이 확인되었습니다.42-44 캡토프릴로 인한 DIP 사례 보고가 있으며,45 캡토프릴이 파킨슨병 동물 모델에서 흑질 도파민 뉴런을 보호한다는 2013년 연구에도 불구하고,46 다른 혈압제는 현재까지 DIP와 관련성이 없는 것으로 보입니다.

DIP와 관련된 문헌에 나타난

비신경 이완성 기분 안정제 중

하나는 리튬입니다.

리튬은 위에서 언급한 많은 약물과 마찬가지로 약물 간 상호작용으로 악명이 높습니다. 흥미롭게도, 리튬 사용과 관련된 추체외로 증상 보고 중 일부는 이미 기존 PD가 있는 환자에서 브로모크립틴과의 약물동력학적 상호작용과 관련이 있었습니다.3 다른 사례는 이전 증상이 없었지만 명백한 DIP가 발생한 환자에서 발표되었습니다.46-48 발생률은 드물지만 DIP의 발생에서 약물 간 상호작용을 고려하는 것이 중요하다는 것을 강조하고 있습니다.

드물지만 DIP와 관련된 또 다른 흥미로운 약물은

콜린에스테라아제 억제제입니다.

이 화합물은 이미 파킨슨병 증상을 악화시키는 것으로 알려져 있습니다.49 한 저자는 리튬이 DIP를 유발하는 이유에 대한 가설 중 하나는 리튬이 항콜린에스테라아제 활성을 가지고 있기 때문이라고 지적합니다.50 참고로, 이 약물 계열(도네페질, 리바스티그민, 갈란타민 포함)은 위에서 언급한 플루나리진 및 시나리진도 마찬가지로 피페라진 핵을 공통으로 공유하고 있습니다.13 그럼에도 불구하고 항콜린성 약물은 아직 DIP 환자에서 명확한 이점의 증거를 보여주지 못했습니다.51

DIP를 유발하는 것으로 드물게 보고된 기타 기타 약물은 표 1에 나열되어 있습니다.

이러한 약물에는 항부정맥제, 일부 항생제, 일부 면역억제제, 내분비제 등이 포함됩니다.

Epidemiology and Risk Factors

The accuracy of DIP preval‎ence is limited by misdiagnosis and myriad of criteria, leading to a lack of a single universally accepted criteria.1 There are likely several reasons for underdiagnosis including focus on the illness for which the culpable agent has been started, and a propensity to underestimate the likelihood of newer neuroleptics to cause DIP, albeit in lower frequency. Additionally, in other missed cases, motor features may have been mild, asymptomatic, or delayed.1 Conversely, there is evidence of overdiagnosis, namely in one academic center where only 1 of 24 referral for DIP ultimately retained the diagnosis.11 Therefore, preval‎ence data are highly variable between studies. Population studies attempting to identify what percentage of patients with parkinsonian symptoms had a diagnosis of DIP yield numbers such as 22% in Central Spain,52 20% in Olmsted, MN,53 37% in Bambui, Brazil,54 and 5% of all cases in a collaborative study across Europe.55 The disease skews towards women and the elderly, potentially due to the frequency of comorbidities, conditions requiring neuroleptics, hormonal influences, and medication interactions.3 Other independent risk factors include baseline extra-pyramidal signs, type of neuroleptic, severity of dementia,56 family history of parkinsonism,57 drug dosing,3 prior brain injury,58 severity of psychiatric disease,59 unexplained hyposmia60 and HIV infection.61 Careful history taking should elicit potential drug exposure and other risk factors.

역학 및 위험 요인

DIP 유병률의 정확성은

오진 및 무수히 많은 기준에 의해 제한되어 있어

보편적으로 인정되는 단일 기준이 부족합니다.1

과소 진단의 원인 질환에 대한 집중, 빈도는 낮지만

새로운 신경 이완제의 DIP 유발 가능성을 과소평가하는 경향 등

몇 가지 이유가 있을 수 있습니다.

또한, 누락된 다른 사례에서는 운동 증상이 경미하거나 무증상이거나 지연되었을 수 있습니다.1 반대로, 한 학술 센터에서는 DIP로 의뢰된 24명 중 1명만이 최종적으로 진단을 유지한 사례와 같이 과잉 진단의 증거도 있습니다.11 따라서 유병률 데이터는 연구마다 매우 다양합니다. 파킨슨병 증상을 가진 환자 중 DIP 진단을 받은 환자의 비율을 파악하려는 인구집단 연구에서는 스페인 중부에서 22%,52 미네소타주 올름스테드에서 20%,53 브라질 밤부이에서 37%,54 유럽 전역의 공동 연구에서 전체 사례의 5%와 같은 수치를 산출했습니다.55 이 질환은 여성과 노인에게 치우쳐 있으며, 동반 질환의 빈도, 신경이완제가 필요한 질환, 호르몬 영향 및 약물 상호작용으로 인해 발생할 가능성이 높습니다.3 다른 독립적인 위험 요인으로는 기준치 이상의 피라미드 징후, 신경 이완제의 종류, 치매의 중증도,56 파킨슨병 가족력,57 약물 복용,3 뇌 손상,58 정신 질환의 중증도,59 설명할 수 없는 저산소증60 및 HIV 감염 등이 있습니다.61 병력을 면밀히 조사하여 잠재적인 약물 노출 및 기타 위험 요인을 파악해야 합니다.

Clinical Manifestations/Diagnosis

Motor manifestations in DIP can be indistinguishable from idiopathic PD. The preval‎ence of certain motor features in DIP can be gleaned by published series of patients. Hassin-Baer et al reported the motor characteristics of 75 patients with PD.62 In this cohort, most, 61%, of patients had symmetrical symptoms. Tremor, including rest and action tremor, was present in 44%. Gait disorders were mild in this cohort, and freezing of gait was rare (seen in only 2 of 75 patients). A similar preval‎ence of asymmetric symptoms was reported by Sethi and Zamrini, in 60% of 20 patients.63

The presence of associated signs and symptoms can help make a clinical distinction between DIP and PD. A diagnosis of DIP is supported by the co-occurrence of tardive syndromes.2 These syndromes include the classic oral-buccal lingual and other facial dyskinesia, respiratory dyskinesia, akathisia, humming, dystonia, myoclonus, tics, and chorea.11 Considering the non-motor symptom sphere can be helpful. Kim et al found that when compared to DIP patients, PD patients had significantly higher scores on the Non-Motor Symptoms Scale (NMSS). Urinary symptoms, sleep disturbances, concentration issues, and anosmia were significantly associated with PD compared to DIP.64 Morley et al compared 97 patients with DIP and 97 age-matched control with PD and determined that abnormal olfaction, sexual dysfunctional, and constipation were significantly more common in PD, present in 88%, 49%, and 47%, respectively, compared to 57%, 30% and 30% in DIP patients.65 Up to 60% of patient with PD have REM sleep behavior disorder (RBD),6 compared to less than 1% in the general population;10 and RBD is more preval‎ent in PD compared with DIP.65 Sialorrhea has long been recognized as an extrapyramidal side effect of neuroleptic medications,66 but can be seen in both PD and DIP, and the comparative preval‎ence has not been studied to our knowledge.

The diagnosis of DIP is grounded on the patient’s history of exposure to neuroleptics, or other culprit medications. The motor features of DIP and PD can be identical. Nonmotor symptoms should be elicited, and the absence of RBD, anosmia, or constipation are very pertinent negatives in the review of symptoms. Among the nonmotor symptoms, hyposmia may serve as a potential biomarker, assessable at the bedside, to distinguish DIP from an underlying degenerative synucleinopathy. In one study, among 16 DIP patients, those who had reduced tracer binding on DAT scans were also found to have abnormal olfactory function, suggesting a neurodegenerative etiology of their parkinsonism.60 In another study, among patients with DIP, lower age- and sex-adjusted olfactory scores and higher rates of anosmia were found in patients with abnormal DAT scans.67 Additionally, olfactory impairment may be able to predict response to drug withdrawal. In one study among 13 DIP patients, not only was hyposmia significantly more common in the underlying PD group but in 11 of 13 patients this was able to correctly predict symptomatic recovery after drug removal.68 While nonmotor features provide suggestive clues, they do not provide diagnostic certainty.

Resolution of parkinsonism with discontinuation of medication is diagnostic. If you cannot wait, then Dopamine Transporter (DAT) imaging can provide rapid clarity, with abnormal imaging suggesting underlying idiopathic PD.69 It is important to point out that DAT scans eval‎uate pre-synaptic terminal density, but it is the post-synaptic receptors that are typically stimulated by dopamine-receptor blocking agents. This is the core mechanism behind the scan’s utility in distinguishing DIP from PD. The use of DAT imaging has provided us with interesting retrospective data. Patients diagnosed with DIP who then go on to have positive DAT scans may differ clinically to those who go on to have negative scans. One article studied a population of 34 US veterans diagnosed with DIP, 12 of whom were later found to have nigrostriatal degeneration on DAT scan.70 In the population with degeneration, there was a significantly higher burden of gait abnormalities and non-motor symptoms. Specifically, lower performance in olfactory function (also reported elsewhere), the Timed Up and Go test, and total nonmotor symptom burden was a significant predictor of an abnormal DAT scan in this population.63 A similar retrospective study analyzed 51 patients at a movement disorders specialty center for whom a DAT scan was ordered to differentiate DIP and PD.71 The analysis noted that patients with greater than 2 cardinal manifestations of parkinsonism (tremor, rigidity, akinesia, postural instability) were significantly more likely (63.89% vs 93.33%, p = 0.04) to have a positive DAT scan, but that otherwise the syndromes were clinically similar. An interesting investigation of early-onset vs late-onset DIP, in relationship to neuroleptic initiation, notes that early-onset patients were more likely to have DAT abnormalities.72 This lends credence to the discussion that many patients diagnosed with DIP already have an underlying susceptibility to develop parkinsonism. Overall, these data suggest that some DAT-positive and DAT-negative patients undergoing workup for DIP vs PD may have distinct clinical features. These features are likely not sufficiently specific to make a diagnosis on their own, but still merit consideration for use alongside the other available clinical data when making practical management decisions.

임상 증상/진단

DIP의 운동 증상은

특발성 PD와 구별하기 어려울 수 있습니다.

DIP에서 특정 운동 특징의 유병률은 발표된 일련의 환자들을 통해 파악할 수 있습니다. Hassin-Baer 등은 75명의 파킨슨병 환자의 운동 특성을 보고했습니다.62 이 코호트에서는 대부분의 환자(61%)가 대칭적인 증상을 보였습니다. 휴식 및 행동 떨림을 포함한 떨림은 44%에서 나타났습니다. 이 코호트에서 보행 장애는 경미했으며, 보행 동결은 드물었습니다(75명의 환자 중 2명에게서만 나타났습니다). 세티와 잠리니는 20명의 환자 중 60%에서 비대칭 증상의 유병률이 비슷하다고 보고했습니다.63

관련 징후와 증상의 존재는 DIP와 PD를 임상적으로 구분하는 데 도움이 될 수 있습니다. DIP의 진단은 지체 증후군의 동반 발생으로 뒷받침됩니다.2 이러한 증후군에는 전형적인 구강-구순 설측 및 기타 안면 운동 이상증, 호흡 운동 이상증, 운동 실조증, 허밍, 근긴장 이상증, 근긴장 이상증, 틱, 무도증 등이 포함됩니다.11 비운동 증상 영역을 고려하는 것이 도움이 될 수 있습니다. Kim 등은 DIP 환자와 비교했을 때 PD 환자의 비운동 증상 척도(NMSS) 점수가 유의하게 높다는 사실을 발견했습니다. 비뇨기 증상, 수면 장애, 집중력 문제, 무후각증은 DIP에 비해 PD와 유의미한 연관성이 있었습니다.64 Morley 등은 DIP 환자 97명과 연령이 일치하는 대조군 97명을 PD와 비교하여 비정상 후각, 성기능 장애, 변비가 각각 88%, 49%, 47%에서 나타나는데 비해 PD에서는 57%, 30%, 30%로 훨씬 더 흔하다는 사실을 확인했습니다.65 PD 환자의 최대 60%가 렘수면 행동 장애(RBD)를 가지고 있는데,6 일반 인구에서는 1% 미만인 반면,10 RBD는 DIP에 비해 PD에서 더 흔합니다.65 시알러지는 오랫동안 신경 이완제의 피라미드 외 부작용으로 인식되어 왔지만,66 PD와 DIP 모두에서 볼 수 있으며 우리가 아는 한 비교 유병률은 연구되지 않았습니다.

DIP의 진단은 신경 이완제 또는 기타 원인 약물에 노출된 환자의 병력을 바탕으로 이루어집니다. DIP와 PD의 운동 기능은 동일할 수 있습니다. 비운동 증상을 이끌어내야 하며, 증상 검토 시 RBD, 무후각 또는 변비의 부재는 매우 적절한 음성 소견입니다. 비운동 증상 중 저산소증은 병상에서 평가할 수 있는 잠재적 바이오마커로서 DIP와 기저 퇴행성 시뉴클레인 병증을 구별하는 데 도움이 될 수 있습니다. 한 연구에서 16명의 DIP 환자 중 DAT 스캔에서 추적자 결합이 감소한 환자는 후각 기능에 이상이 있는 것으로 밝혀져 파킨슨병의 신경 퇴행성 원인을 시사했습니다.60 또 다른 연구에서는 DIP 환자 중 연령 및 성별에 따른 후각 점수가 낮고 후각 기능에 이상이 있는 환자에서 후각 저하율이 높은 것으로 나타났습니다.67 또한 후각 장애는 약물 금단에 대한 반응을 예측할 수 있을 것으로 보입니다. 13명의 DIP 환자를 대상으로 한 연구에서 기저 PD 그룹에서 후각 저하가 훨씬 더 흔했을 뿐만 아니라 13명 중 11명의 환자에서 약물 제거 후 증상 회복을 정확하게 예측할 수 있었습니다.68 비운동 기능은 암시적인 단서를 제공하지만 진단의 확실성을 제공하지는 않습니다.

약물 중단을 통한 파킨슨병의 해결은 진단입니다. 기다릴 수 없다면 도파민 수송체(DAT) 영상으로 빠르게 명확하게 확인할 수 있으며, 비정상적인 영상은 근본적인 특발성 PD를 시사합니다.69 DAT 스캔은 시냅스 전단 밀도를 평가하지만 일반적으로 도파민 수용체 차단제에 의해 자극을 받는 것은 시냅스 후 수용체라는 점을 지적하는 것이 중요합니다. 이것이 DIP와 PD를 구별하는 데 있어 스캔의 유용성을 뒷받침하는 핵심 메커니즘입니다. DAT 이미징의 사용은 흥미로운 후향적 데이터를 제공했습니다. DIP 진단을 받은 후 DAT 스캔에서 양성 판정을 받은 환자는 음성 판정을 받은 환자와 임상적으로 다를 수 있습니다. 한 논문에서는 DIP 진단을 받은 미국 재향군인 34명을 대상으로 연구했는데, 이 중 12명이 나중에 DAT 스캔에서 흑질 변성이 발견되었습니다.70 변성이 있는 집단에서는 보행 이상과 비운동 증상의 부담이 훨씬 더 높았습니다. 특히, 후각 기능(다른 곳에서도 보고된 바 있음), 타임 업 앤 고 테스트, 총 비운동 증상 부담의 저하가 이 집단에서 비정상적인 DAT 스캔의 중요한 예측 인자였습니다.63 유사한 후향적 연구에서 운동 장애 전문 센터에서 DIP와 PD를 감별하기 위해 DAT 스캔을 주문한 51명의 환자를 분석했습니다.71 분석 결과, 파킨슨병의 주요 증상(떨림, 경직, 운동 이상증, 자세 불안정성)이 2개 이상인 환자는 DAT 스캔에서 양성 판정을 받을 가능성이 상당히 높았지만(63.89% 대 93.33%, p = 0.04), 그 외의 증후군은 임상적으로 유사하다는 사실을 발견했습니다. 신경 이완제 개시와 관련하여 조기 발병과 후기 발병 DIP에 대한 흥미로운 조사에 따르면 조기 발병 환자가 DAT 이상을 가질 가능성이 더 높았습니다.72 이는 DIP로 진단된 많은 환자가 이미 파킨슨병 발병에 대한 근본적인 취약성을 가지고 있다는 논의에 신빙성을 부여합니다. 전반적으로 이러한 데이터는 DIP와 PD에 대한 워크업을 받는 일부 DAT 양성 및 DAT 음성 환자에게 뚜렷한 임상적 특징이 있을 수 있음을 시사합니다. 이러한 특징은 그 자체로 진단을 내릴 만큼 충분히 구체적이지는 않지만, 실질적인 관리 결정을 내릴 때 다른 임상 데이터와 함께 고려할 가치가 있습니다.

Treatment

Prevention of DIP may be achieved by clinical monitoring of parkinsonism during the initial titration of culprit medications in order to determine the “neuroleptic threshold.”73 Signs of DIP may be detected as early as within 24 to 48 hours of neuroleptics in young patients, and within 96 hours in the elderly.74 Frequency of clinical monitoring can be decreased after the first three months post initiation or increase in dosage of a neuroleptic, as most cases of DIP present themselves within this time period.75,76

Treatment of DIP can be achieved by dose reduction, discontinuation of the causative agent, or switching to an alternative agent. This process should be done in conjunction with the patient’s treating psychiatrist. Discontinuation of the causative drug is advised when feasible while maintaining the risk of relapse in mind.1 For patients in whom their symptoms are stabilized, neuroleptic dose reduction would be a viable option. As noted above, due to the long half-lives of neuroleptic medications, the improvement of parkinsonism will not be immediate. With both dose reduction and discontinuation, there is a risk of withdrawal-emergent dyskinesia.

Transitioning to a drug with a lower affinity to D2 receptors is suggested if psychiatric symptoms worsen on a lower dose. Only quetiapine and clozapine have been shown not to worsen parkinsonism, with clozapine receiving Level A evidence in one review.77 Of note, patients transitioning to clozapine must be monitored for the development of agranulocytosis and be warned about the potential development of hypersalivation, which can occur in up to 54% of those receiving this medication.78

Anticholinergics such as trihexyphenidyl and benztropine are commonly used to treat DIP. Benztropine was found to effectively treat extrapyramidal symptoms in DIP at a dose of 4mg per day.79 These medications should be avoided in the elderly due to their central effects of cognitive impairment, hallucinations, delusions, and delirium in addition to their peripheral side effects of tachycardia, dry mouth, urinary retention, and constipation. Use of anticholinergics may also lead to a decrease in the plasma concentration of neuroleptics.80 Additionally, one review found that the use of benztropine hindered the efficacy of neuroleptic drugs among patients with schizophrenia, leading to worsening of positive symptoms.81 For these reasons, use of preventive anticholinergics in patients taking neuroleptics is discouraged.82

Amantadine, including the extended-release formulation Osmolex, has FDA approval for the treatment of DIP. It may be a better option in elderly patients with DIP or in patients who cannot tolerate anticholinergic side effects. In a double-blind placebo-controlled crossover study, amantadine at a dose of 100mg twice daily was as effective as trihexyphenidyl 4mg twice daily in treating DIP and produced fewer side effects.51 One double-blind crossover study found no difference in efficacy between amantadine and benztropine.83 In another double-blind study, amantadine was found to have fewer side effects than and comparable efficacy to benztropine in treating DIP, with the exception of benztropine having a greater effect on rigidity.84 Additionally, a systematic review provided Level C evidence for the use of amantadine in tardive syndromes.85

Regarding dopaminergics, levodopa is not commonly used for the treatment of DIP, and caution is encouraged in patients with psychosis.86 One study found that among patients whose DIP symptoms were controlled by anticholinergics, when switched to levodopa, they experienced worsening of tremor, rigidity, ataxia, diaphoresis, anxiety, lethargy, and depression.87 In another study, patients with parkinsonism and abnormal SPECT treated with levodopa experienced improvement in motor UPDRS scores over a three-month period, while patients with normal SPECT did not. However, this group with abnormal SPECT scan and levodopa responsiveness likely had idiopathic PD unmasked by neuroleptics, as this combination of findings would suggest an underlying degenerative cause for the observed parkinsonism rather than DIP.88 One study showed positive results with levodopa: 15 patients with DIP due to antipsychotics were treated with levodopa (doses of 300–1000mg) for up to four years; most did not experience adverse effects: only one patient had worsening of their psychiatric state and two patients developed dyskinesia. However, of these patients, eight experienced either no or slight improvement in motor symptoms as measured by the Webster score. Only two of the patients who had the culprit drug withdrawn in this study experienced either complete or transiently complete (12 months) resolution of extrapyramidal symptoms.89 Another study eval‎uated the use of the dopamine agonist rotigotine in patients with DIP due to antipsychotics. Twenty patients were treated with 3–8mg of rotigotine and were found to have a significant improvement in total UPDRS, UPDRS Part III, Simpson-Angus Scale, and Barnes Akathisia Rating Scale scores; this improvement was sustained for at least one month. All patients except one tolerated rotigotine well without worsening of psychotic symptoms.90

Electroconvulsive therapy (ECT) has also been found to improve the motor symptoms of DIP. In one randomized control trial, fourteen of twenty-five patients experienced transient improvement in their parkinsonism and psychosis after ECT.91 ECT has also been found useful in elderly patients with DIP, with improvement in motor symptoms noted up to six months after treatment.92

Though exercise has been found to be beneficial in PD, with improvements in disease symptoms, mobility, balance, gait and quality of life, studies have not proven its efficacy in DIP.93 Despite lack of evidence, exercise and physiotherapy should be part of the treatment regimen for patients with DIP.

Prognosis

Symptoms of DIP should resolve by six months after discontinuation of the causative medication.53 However, one case series found persistent parkinsonism nine months after discontinuation of medication in patients with a normal DAT scan, suggesting a longer period of surveillance of up to one year is required.94 One study found that the majority of patients who had been receiving treatment for DIP did not experience relapse of symptoms once the anti-parkinsonism treatment was discontinued after 3 months. The minority of patients who required resumption of treatment experienced return of symptoms within two to four weeks.95 Another study found a low risk (8%) of relapse among patients with DIP treated with anticholinergics.96

Discontinuation of the medication may lead to no change in symptoms. In one study, 16 weeks after the discontinuation of phenothiazine antipsychotics, no change in parkinsonism was observed; of note, 28% of patients in this study experienced relapse in psychiatric symptoms.97

In a large retrospective study, patients receiving either typical or atypical antipsychotics were three times as likely as unexposed subjects to develop either PD or atypical parkinsonism in the period of 18 months after initiation of drug use to two years after cessation of treatment. This risk decreased by about one-third after two years post-cessation of treatment.19 Another prospective cohort study found an increased risk of developing incident PD among patients exposed to neuroleptics of 3.16 for benzamides and 2.59 for phenothiazines.98 In one case series, two young patients (both age 35) treated with neuroleptics developed parkinsonism, which persisted and progressed after discontinuation of the medication; additionally, their symptoms were responsive to levodopa. The authors propose a potential mechanism of unmasking of idiopathic PD by neuroleptic use: neuroleptics are cytotoxic,99,100 leading to creation of free radicals, which leads to membrane and cell damage;101 concurrently, neuroleptics lead to increased firing, and increased dopamine synthesis and release in nigrostriatal dopaminergic neurons.102,103 This effect would be enhanced in a vulnerable population of neurons, such as those in patients with underlying PD, and may explain increased susceptibility to DIP.104

Transcranial sonography has been found helpful in distinguishing between DIP and suspected neurodegenerative parkinsonism; patients with suspected degenerative parkinsonism were found to have significantly higher substantia nigra echogenicity. Additionally, normal echogenicity was associated with complete recovery after drug withdrawal.105

One prospective study found shortest onset of DIP among patients treated with typical neuroleptics (1.2 ± 0.7 months), while those treated with calcium channel blockers (CCB), flunarizine or cinnarizine, had the longest time to onset (6 ± 1.4 months). The duration of parkinsonism was also longest in the CCB group (3.2 years).106

A history of prior extrapyramidal syndromes, in addition to age, sex, and medication dose may be predictive of future extrapyramidal syndromes.107 One study found that pre-treatment levels of dopamine and its metabolites correlated with development of akinesia, rigidity, and extrapyramidal symptoms; patients who excreted less free dopamine were found to develop more extrapyramidal symptoms.108

예후

DIP의 증상은 원인 약물을 중단한 후

6개월이 지나면 사라집니다.53

그러나 한 사례 연구에서는 DAT 스캔이 정상인 환자에서 약물 중단 9개월 후에도 파킨슨증이 지속되는 것으로 나타나 최대 1년의 장기 관찰이 필요하다고 합니다.94

한 연구에 따르면 DIP 치료를 받던 대부분의 환자는 3개월 후 항파킨슨제 치료를 중단해도 증상이 재발하지 않는 것으로 나타났습니다. 치료 재개가 필요한 소수의 환자는 2~4주 이내에 증상이 재발했습니다.95 또 다른 연구에서는 항콜린제 치료를 받은 DIP 환자의 재발 위험(8%)이 낮은 것으로 나타났습니다.96

약물을 중단해도 증상에 변화가 없을 수 있습니다. 한 연구에서는 페노티아진 항정신병 약물을 중단한 지 16주 후 파킨슨병의 변화가 관찰되지 않았으며, 이 연구에 참여한 환자의 28%가 정신과적 증상이 재발을 경험했습니다.97

대규모 후향적 연구에서 전형적 또는 비정형 항정신병 약물을 투여받은 환자는 약물 사용 시작 후 18개월부터 치료 중단 후 2년까지 PD 또는 비정형 파킨슨병이 발생할 가능성이 노출되지 않은 피험자보다 3배 더 높았습니다. 이 위험은 치료 중단 2년 후 약 1/3로 감소했습니다.19 또 다른 전향적 코호트 연구에서는 신경이완제에 노출된 환자에서 벤자마이드의 경우 3.16, 페노티아진의 경우 2.59의 발병 위험 증가를 발견했습니다.98 한 사례 시리즈에서 신경이완제로 치료받은 젊은 환자 2명(모두 35세)이 약물 중단 후 증상이 지속 및 진행되면서 파킨슨병이 발생했으며, 또한 레보도파에 반응하는 증상을 보였습니다. 저자들은 신경이완제 사용에 의한 특발성 PD의 잠재적 메커니즘을 제안합니다: 신경이완제는 세포 독성이 있으며,99,100 활성산소를 생성하여 막과 세포 손상을 유발하고,101 동시에 신경이완제는 흑질 도파민 신경세포에서 발화를 증가시키고 도파민 합성 및 방출을 증가시킨다는 것입니다.102,103 이 효과는 기저 PD 환자와 같이 취약한 뉴런 집단에서 강화될 수 있으며, DIP에 대한 감수성 증가를 설명할 수 있습니다.104

경두개 초음파 검사는 DIP와 의심되는 신경 퇴행성 파킨슨병을 구별하는 데 도움이 되는 것으로 밝혀졌으며, 퇴행성 파킨슨병이 의심되는 환자는 흑질 에코 발생이 상당히 높은 것으로 나타났습니다. 또한, 정상적인 에코 발생은 약물 중단 후 완전한 회복과 관련이 있었습니다.105

한 전향적 연구에 따르면 일반적인 신경 이완제로 치료받은 환자들의 DIP 발병 기간이 가장 짧았고(1.2±0.7개월), 칼슘 채널 차단제(CCB)인 플루나리진 또는 시나리진으로 치료받은 환자들의 발병 기간이 가장 길었습니다(6±1.4개월). 파킨슨병의 유병 기간도 CCB 치료 그룹이 3.2년으로 가장 길었습니다(3.2년).106

연령, 성별, 약물 용량 외에도 추체외로증후군의 과거 병력이 향후 추체외로증후군을 예측할 수 있습니다.107 한 연구에 따르면 치료 전 도파민 및 그 대사 산물의 수치가 운동 이상증, 경직, 추체외로증상의 발생과 상관관계가 있으며 유리 도파민을 적게 배설하는 환자가 추체외로증상이 더 많이 발생하는 것으로 나타났습니다.108

Our Approach

Our clinical approach to a patient with parkinsonism and potential DIP begins with a focus on the history. This includes a detailed medication exposure history and the duration of exposure (do not forget to ask about metoclopramide), eliciting risk factors for DIP or PD (eg, family history of PD), and considering the presence or absence of non-motor symptoms suggestive for PD (eg, RBD, constipation, and anosmia). Remember, that the physical exam, including the MDS-UPDRS part 3, may not help distinguish DIP vs PD, DIP can manifest with asymmetric or tremulous presentations, and comorbid tardive syndrome is a clue supporting DIP.

We are wary of parkinsonism or tremor (and other movement disorders) that develop after the use of non-classic culprit medications—including those implicated from the realm of case reports. Neuroleptics and VMAT inhibitors inducing parkinsonism, however, are well established and make pathophysiologic sense. Cases where symptoms develop acutely and persistent after short-term exposure of a medication are also suspect—functional movement disorders should be considered in these cases.

Stopping the potentially offending agent can be diagnostic and therapeutic. This should be done in conjunction and in conversation with psychiatry. Quetiapine or clozapine are the ideal alternatives to other neuroleptics in these scenarios. Both DIP and PD patients can benefit motorically from discontinuation of dopamine blocking agents. Then, watch and wait. Short- and long-term follow-up of the offending agent will help clarify the diagnosis. Without patience and time, DIP and PD unmasked by neuroleptics can be indistinguishable, and a DAT scan (or perhaps sympathetic cardiac scintigraphy) can quickly differentiate. DAT scan requires holding certain mood regulating medications for variable lengths of time (eg 45 days for fluoxetine), which is not always ideal or possible. A levodopa trial can be considered to aid in diagnosis, but one must use caution in patients with psychosis.

Amantadine (including its extended-release formulations) or anticholinergic agents (trihexyphenidyl, benztropine) can be considered for bothersome motor symptoms in DIP. If all goes well with the discontinuation of culprit agents, then motor treatment may not be necessary long term. Physical, occupational, and speech therapy can be utilized. Botulinum toxin injection can be used for bothersome sialorrhea. Anticholinergics being prescribed for motor symptoms can serve a dual purpose in also mitigating sialorrhea, employing their antimuscarinic and drying side effect. Similarly, amantadine can help with concurrent oro-buccal-lingual dyskinesia.

Drug-induced parkinsonism can be comorbid with other neurologic disorders. Parkinsonism can develop in a patient with Huntington’s disease using a VMAT inhibitor for chorea. Or, in an adolescent with Tourette syndrome using risperidone (or any one of many other neuroleptics) for tics. Remember to monitor for the development of parkinsonism for such patients after initiating neuroleptics for any indication.

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Future Perspective

Clinicians and patients would benefit from the identification of cost-effective biomarkers to aid in the diagnosis of DIP and its differentiation from PD. Early and accurate diagnosis will facilitate discussions about prognosis and guide treatment. Skin biopsies for phosphorylated synuclein have yielded positive results in diagnosing synucleinopathies, with sensitivity and specificity >90% in differentiating idiopathic PD from controls.109 Abnormal biopsies results could help rule out DIP and would portend a worse prognosis and less expected improved with culprit drug discontinuation. DAT scan offers high sensitivity (98%), but lower specificity (67%) in early PD.110 Skin biopsy may be more cost-effective than DAT scan, and the biopsy specimen can be shipped to central processing labs, whereas patients need to travel to the DAT scan (which may not be locally available).

The Movement Disorders Society has published diagnostic criteria, intended to be utilized for research purposes, for prodromal PD.111 As a patient’s risk factors accumulate, including non-motor symptoms (particularly RBD), environmental exposures, family history, personal genetic information, and imaging biomarkers (DAT scan), the likelihood of having prodromal PD increases. Perhaps, this scoring system (or a similar one) could be applied to patients with suspected DIP to help differentiate neuroleptic induced unmasked PD, in a previously prodromal patient, from true DIP. Future studies could focus on identifying additional clinical diagnostic biomarkers discriminating PD from DIP.

There are no recent studies regarding therapeutics for DIP. Can we do better than anticholinergics or amantadine? And what should we do for patients with normal DAT scans and who do not improve after suspected culprit drug discontinuation? Is there a “tardive” parkinsonism with expected permanent deficits, similar to the oro-buccal-lingual tardive dyskinesia that persists after medication discontinuation? Better understanding of the pathophysiology that differentiates these syndromes can lead to more targeted therapy and perhaps prevention of DIP.

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Conclusions

Drug-induced parkinsonism is common with prolonged neuroleptic exposure and can mimic idiopathic PD. Expeditious recognition of this syndrome can lead to timely treatment (discontinuation of the culprit medication) and thus minimize morbidity. If the patient is not improving in the months following drug discontinuation, then one must consider a case of unmasked idiopathic PD—DAT scan, levodopa trial, and perhaps skin biopsy for synuclein can arbitrate.

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Funding Statement

Dr. Jason Margolesky receives funding from NINDS(NINDSU10 NS 077423) and Parkinson’s Foundation, but the funding is not related to this manuscript. Drs. Matthew Feldman and Sarah Marmol have no funding sources to declare.

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Author Contributions

All authors significantly contributed to the writing of this manuscript, including literature review, organization and writing the initial draft, and revisions of the non-final drafts leading to submitted manuscript. All authors have agreed to the journal to which the article is being submitted and have reviewed and agreed on submitting the manuscript as written. We agree to take responsibility and be accountable for the contents of the article.

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Disclosure

The authors have no competing interests to declare.

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