균학회소식 제12권 제1호
상황버섯 유래 신규 항암면역치료제 메시마 개발
유 익 동
생명공학연구소
1. 서 론
버섯류는 오래 전부터 민간 전통 한약으로 전래되어 오며 각종 질병에 대한 민간 치료제로 자주 이용되어 왔다(本草綱目, 1552 李時珍). 특히 버섯류가 생산하는 기능성 생리활성물질은 부작용이 적어 독성면에서 매우 안전한 반면 인체 면역계의 기능을 강화시켜 탁월한 항암 효과가 있다는 임상보고와 함께 한국, 일본, 중국 등을 중심으로 연구가 집중되어져 왔다. 우리나라에서도 과거에는 버섯은 주로 식용으로만 이용하였으나 최근 기능성 건강식품 내지는 의약품으로 인식되기 시작하였다. 이를 토대로 국내에서는 1980년대 후반부터 국내 자생버섯으로부터 항암 면역활성을 나타내는 단백다당체(polysaccharidc)를 추출 정제하여 기능성 물질로 개발하고자 하는 연구가 본격적으로 식작되었더. 한편 일본에서는 1970년대부터 몇몇 종류의 버섯들이 생산하는 다당류를 항암 면역증강제로 개발하여 이용하려는 연구가 주도되어 왔다. 그 결과 표고버섯, 구름
버섯, 치마버섯 등으로부터 Lentinan, Krestin, Sizofian, Agaricus 등의 다당류 항암면역의 증강제가 개발되어 현재 시판되고 있으며 시장규모만도 1억불 이상의
대형 의약품으로 성장하였다. 우리나라에서는 필자의 연구실을 중심으로 상황버섯
균사체 배양액으로부터 항암 면역 활성물질인 단백다당체 “메시마(Mesima)를 개발
하여 보건복지부 전문의약품으로 인가를 받아 임상에 사용되고 있다.
이들 항암 면역증강활성을 나타내는 다당류들은 모두 분자량이 10만~100만 정도
의 고분자 화합물로 마크로파지(macrophage), 보체, T 임파구 세포, B 임파구 세포
자연살해(NK, natural killer)세포 등 면역세포 등에 작용하며 인체내의 면역기능을
강화하여 인터루킨이나 인터페른 등 cytokine의 생산을 촉진함으로서 항암면역효과
(Biological Response Modifiers, BRM의 일종)를 나타내는 특징이 있기 때문에 부작용이 없는 것이 장점이다. 버섯류가 생산하는 항종양 고분자 성분으로는 β-glucan
이 주요 성분이라고 알려져 있으나 β-glucan 이외에도 heteroglucan, chitin, pept-
idoglucan, proteoglycan, lectin, 핵산(RNA), 식용섬유의 일종인 불소화성 다당류
등이 알려지고 있다.
본보에서는 최근 항암 활성이 있다고 알려지면서 많은 사람들의 관심의 대상이
되고 있는 상황버섯 유래 신규 항암면역치료제 “메시마”에 대한 연구 결과를 중심
으로 기술한다.
2. 상황버섯이란?
상황(桑黄)버섯은 담자균아문(Basidiomycotina), 진정담자균강(Eubasidiomycetes),
모균아강(Hymenomycetidae), 민주름버섯목(Aphyllophorales), 소나무비늘버섯과
(Hymenochaeta-ceae)에 속하는 버섯으로 주로 뽕나무의 줄기에 자생하며, 학명
으로는 Phellinus linteus라 부른다. 중국의 문헌인 중약대사전에 보면 상황은 주로
뽕나무에서 자생하는 버섯이라 하고 상신(桑臣), 상이(桑耳), 상황고(桑黄菇), 호고안
(胡孤眼)등으로 불리운다. 상황버섯의 자실체는 다년생 목질로 갓은 반원형, 편형
내지는 둥그스럼한 형으로 폭 6-12㎝, 두께 2-5㎝ 정도이며 표면은 처음에는 암갈
색이었다가 흑갈색으로 변하며 종횡으로 많은 균열이 있다. 뒷면에는 처음에는 선황색을 띄다 나중에는 황갈색을 나타낸다. 그러나 유사한 버섯들이 많아 외관상의
특징만으로는 상황버섯을 구분하기가 매우 어렵다.
3. 일반 버서류와 항암 면역활성
버섯류가 항암 면역 활성 물질을 생산하고 있다는 것은 1970년을 전후하여 몇몇
연구자들에 의하여 일려지기 시작하였다. 그 후 일본 및 한국의 연구자들에 의해
식용버섯 또는 야생버섯의 열수 추출물을 실험용 마우스의 복부에 Sarcoma 180
고형암 세포와 동시에 처리하면서 종양의 지지율을 조사하였다. 그 결과 각종 버섯
류들의 열수 추출물에서 항암 활성 물질들이 있음을 확인하였고 그 중에서도 상황버섯의 추출물이 96.7%의 암 증식 저시효과가 있음을 보고하였다. 그러나
정도의 차이는 있지만 대부분의 버서류들은 항암 면역활성을 가지고 있음을 보고
하였다. 그러나 강력하면서도 안전한 항암 활성물질을 생산하는 버섯을 찾아 활용
하는 것이 중요한데 상황버섯이 96.7%라는 매우 높은 항암 활성이 있다는 것이
1968년 일본 국립암연구소의 Ikegawa 등에 의하여 최초로 보고되었다. 이와같이
상황버섯이 항암 활성이 제일 높다는 것이 보고되었음에도 불구하고 그 동안 의약품화 되지 못하고 있었는데 그 이유는 상황버섯은 인공으로 재배가 되지 않을
뿐 만 아니라 자연산 버섯은 매우 희귀하여 좀처럼 구입하기가 어려웠기 때문이었다.
따라서 필자들은 문헌에 근거하여 매우 희귀하지만 진품인 상황버섯으로부터 균사체
를 분리하여 일반 미생물와 같은 방업으로 발효조를 이용하여 대량으로 생산한 후
항암 면역활성을 나타내는 물질을 순수하게 추출 정제하여 in vivo 활성, 안전성 및
독성, 전임상, 임상 등의 실험을 거쳐 “메시마(Mesima)”란 이름으로 보건복지부
전문 의약품으로 인가를 받게된 것이다.
4. 상황버섯 균사체의 배양, 항암 활성물질의 추출정제 및 구조결정
전술한 바와 같이 상황버섯(Phellinus linteus)은 항암 면역활성은 우수하나 자연
산은 매우 희귀하여 다량 입수가 불가능하기 때문에 연구의 재료로 활용할 수가
없었다. 따라서 필자들은 상황버섯으로부터 균사체를 분리한 후 각종 대량 배양기술을 확립하여 고수율 고밀도 액체 대량배양에 성공하였으며 특히 일반 버섯의
배양기간 보다 배양기간을 획기적으로 단축함으로서 버섯류의 장기배양에 따른
오염문제와 고비용의 문제점을 해결하였다. 또한 고밀도 대량 배양으로 확보한 상황
버섯(Phellinus linteus KCTC 0399BP) 균사체 배양액으로부터 열수추출, EtOH추출,
DEAE-cellulose 및 gelperrneation chromatqgraphy, HPLC등을 통하여 단백질과
uronic acid를 함유한 산성 단백 다당류를 순수하게 추출 정제한 후, Gas Chromatography를 실시한 결과 Glucose, Galactose, Mannose, Xylose, Arabinose
가 21.1, 24.1, 44.2, 3.7, 7.0의 비율로 구성되 분자량 153Kb의 신규 산성 단백
다당체임을 규명하고 이물질을 “메시마(Mesima)"라고 명명하였다.
5. 상황버섯 균사체 추출물의 in vitro, in vivo 항암 활성
상황버섯 균사체 배양 추출물에서 확보한 단백다당체 메시마의 in vitro, in vivo
항암 면역활성을 조사하기 위하여 다음과 같은 실험을 실시하였다. 우선 상황버섯
균사체 배양액으로부터 분리한 메시마에 의한 암 예방 효과를 확인하기 위하여
Specific pathogen free BDF1 및 C57BL/6 실험용 마우스를 이용하였다. 이 실험용
쥐에 B16F10 melanoma 암세포주를 이식함과 동시에 10일동안 메시마를 처리한
구와, 일주일 전부터 메시마를 처리하고 일주일 후에 암세포주를 이식함과 동시에
계속하여 10일동안 메시마를 처리하여 그 효과를 비교하였다. 그 결과 대조구는
24일만에 모두 사망하였으며, 암 세포주의 이식과 동시에 10일동안 메시마를 처리
한 구는 36일경에 모든 뒤가 사망하여 약 180%의 생존율을 나타냈다. 한편 일주일
전부터 메시마를 처리한 후 암세포를 이식하고 계속하여 10일동안 메시마를 처리한
구는 40일이 지나도록 약50%의 쥐가 생존하여 메시마에 의한 암 예방 효과가 뚜렷함을 확인하였다.
한편, 현재 화학요법 항암제로 임상에 사용되고 있는 아드리아마이신은 항암효과
는 뛰어나나 부작용 때문에 많은 문제점이 있음은 주지의 사실이다. 따라서 필자들은
상황버섯 균사체 배양액으로부터 추출한 메시마와 아드리아마이신을 동시에 처방함
으로서 아드리아마이신의 부작용을 줄임과 동시에 항암 효과를 극대화 할 수 있는
방법을 모색하였다. 즉, 아드리아마이신의 사용량을 현재의 1/10 또는 1/3로 줄임과
동시에 메시마를 병용처리 함으로서 면역화학요법(immuno-chemo theraphy)에
의한 항암 효과를 조사하였다. 그 결과 아드리아마이신의 사용량을 일반적인 처리
량의 1/3로 줄임과 동시에 메시마를 처리함으로서 암세포주 이식 후 60일이 경과
되어도 약 90%가 생존하고 있음을 확인하였다. 또한 모든 처리구의 실험 마우스의
체중의 변화나 장기의 이상 또는 탈모현상 등을 발견하지 못하여 아드리아마이신에 의한 북작용이 나타나지 않음을 확인하였다. 한편 아드리아마이신과 메시마 처리에 의한 암세포의 크기나 중량의 변화는 대조구에 비하여 현저하게 줄어들었음을 확인
하였다.
6. 상황버섯 균사체 배양추출물 메시마의 임상 생리적 효과
상황버섯 균사체 배양 추출물인 메시마의 임상학적 연구는 서울대학병원, 연세대학병원, 전남대학병원 및 충남대학병원 등 국립대학 병원과 일본의 히로시마 국립병원 등에서 이루어 졌다. 서울대학병원 김진복교수 등은 제3기 위암환자에서의 근치적 위 절제 후 투여한 메시마의 면역항진효과를 조사한 결과,
T 임파구의 총수와 조력 T 임파구의 수가 대조구에 비하여 높게 나타나 면역항진
효과가 있음을 보고하면서 위암화자에서 근치적 위 절제 후 면역기능을 항진시킬 목적으로 안전하게 투여할 수 있는 것으로 평가하였다. 또 연세대학병원 김병수교수
등의 실험결과에서도 67명의 근치적 절제술을 받은 진행성 위암환자를 대상으로 임상실험한 결과 메시마의 투여는 면역추효세포의 활성화 및 2년 무병 생존율이
유의성 있게 향상되었다고 보고하였다. 이상과 같은 연구결과는 전남대학병원의
박창수교수 등에 의해서도 확인되었는데 박 등은 메시마는 부작용이 적어 안전하게
항암요법에 병용될 수 있음을 보고하며 특히 면역 결핍이 예상되는 위암환자에게 면역기능의 항진이 기대된다고 하였다. 이상과 같은 메시마의 항암 면역활성은 대부분의 버섯류가 생산하는 다당체의 작용기작과 마찬가지로 암세포를 직접 공격
하여 항암효과를 나타내는 것이 아니라 T세포, B세포, 자연살해세포(NK 세포) 및
마크로파지 등의 면역세포를 활성화시켜 암세포의 증식을 억제 내지는 사멸시키는
것으로 보고되고 있다.
7. 결론
상기와 같은 필자들의 연구결과가 보고되면서 상황버섯의 항암면역치료제로서의 효과에 대하여 국내외적으로 많은 관심의 대상이 되고 있다. 그러나 본인들의 연구
결과는 상황버섯의 균사체 추출물로부터 순수하게 정제된 단백다당체의 항암면역
효과를 규명한 것이지 상황버섯 자체를 연구대상으로 한 것이 아니다. 특히 자연산 상황버섯은 매우 희귀하여 구입하기가 어려울 뿐만 아니라 현재 시중에 판매되고 있는 상황버섯이라고 불리우는 것들은 버섯이라기 보다는 버섯 균사체 덩어리가 대부분이며 이들에 대한 항암면역 치료효과에 대하여는 금후의 면밀한 검토가 필요 할 것이다.