COVID19에 대한 장내 마이크로바이옴의 역할과 활용

[하은초]

COVID19에 대한 장내 마이크로바이옴의 역할과 활용

김동현서울대학교 의과대학 의과학과/미생물학교실

https://www.ksmcb.or.kr/webzine/2203/content/discussion.html

 biologokim@snu.ac.kr

[본문]Introduction

   코로나바이러스 질병 2019 (Coronavirus Disease 2019, 이하 COVID-19)는 중증 급성 호흡기 신드롬 코로나바이러스 2 (Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2, 이하 SARS-CoV-2)에 의해 발생하는 호흡기 질환으로 2019년 첫 발병이 보고된 이후 현재까지 3억 7천명이 넘는 확진자와 5백6십5만여명의 사망자를 초래한 전세계적인 대유행(pandermic) 질병이다 (2022년 2월 1일 기준) [1]. 그나마 최근 SARS-CoV-2에 대한 백신이 보급되고 몇 가지 치료제의 개발로 인해 그동안의 방역 시스템을 통한 대응 방식에 더해 보다 적극적인 COVID-19 대응이 가능해지고 있기는 하지만 오미크론, 스텔스 오미크론 등의 변이 출현으로 인해 여전히 우리는 COVID-19 대유행 상황에서 벗어나지 못하고 있다. 그간 수많은 연구자들이 SARS-CoV-2와 COVID-19에 대한 다양한 생물학적/의학적인 특성들을 밝혀냈지만 COVID-19 극복을 위해서는 여전히 더 많은 과학적인 이해가 필요하다.
   마이크로바이옴은 미생물들로 이루어진 생태환경을 의미하는데, 인체를 구성하는 세포의 숫자보다 더 많은 수의 미생물이 우리의 몸에 거주하고 있으며 그 종류도 5000여 종이 넘는다고 알려져 있다 [2]. 그 중에서 압도적으로 많은 수의 미생물들이 위장관에 거주하고 있으며, 이들은 위장관에서 발생하는 면역반응이나 질환뿐만 아니라 장-뇌 축(gut-brain axis), 장-간(gut-liver axis), 장-폐 축(gut-lung axis)라는 표현이 나올만큼 뇌, 간, 폐 등 인체 대부분의 장기에서 발생하는 질환에도 영향을 주고받는 것이 잘 알려져 있다 [2].
   COVID-19의 장내 마이크로바이옴에 대한 영향이나 장내 마이크로바이옴에 의한 COVID-19 질환의 영향에 대한 연구가 아직 초기 수준이기는 하지만, 본 논단에서는 마이크로바이옴 관점에서 COVID-19를 바라보는 연구 결과를 소개함으로써 COVID-19를 극복하기 위한 보다 폭 넓은 관점과 접근의 필요성을 제안하고자 한다.

✓ COVID-19 환자의 장내 마이크로바이옴의 변화

  SARS-CoV-2 감염 시 호흡기뿐만 아니라 소화기인 위장관에서도 해당 바이러스가 검출되는데, 감염 후 약 40여일까지 분변에서 바이러스의 RNA가 검출되며, 병증 해소 이후 90일까지 장 상피세포에서 SARS-CoV-2 바이러스가 검출되는 등 소화기는 SARS-CoV-2 감염으로 인해 상당기간 영향을 받는다 [3, 4]. 실제 COVID-19 환자의 약 절반 정도가 호흡기 증상에 앞서 소화기 증세를 동반하는 것으로 보고되고 있다 [5]
  장내 마이크로바이옴도 SARS-CoV-2 감염으로 인해 영향을 받게 되는데, COVID-19 환자 분변으로부터 마이크로바이옴의 구성을 분석한 보고를 살펴보면 건강한 사람들과는 명확히 달라져 있음을 알 수 있다. SARS-CoV-2 감염 초기나 회복기, 회복후기에 걸쳐 장내 마이크로바이옴을 구성하고 있는 종의 다양성이 감소되어 있으며 [7], 특히 회복후기에 종 다양성이 낮은 환자일수록 COVID-19 증세가 심각하고 감염초기 혈액에서 염증 정도를 의미하는 C-reactive protein (CRP) 값이 높은 경향을 나타냈다 [7]. 일반적으로 장내 미생물의 종다양성이 높을수록 기회감염을 일으키는 유해균(pathobiont)의 증식이 억제되는 효과를 갖게 되는데 [6], COVID-19 환자도 역시 마이크로바이옴의 종 다양성이 낮을 뿐 아니라 기회감염성 유해균은 증가하고 일반적으로 유익한 효과를 나타낸다고 알려진 유익균(symbiont)의 비율은 감소함이 관찰되었다. 구체적으로 Faecalibacterium prausnitzii, Clostridium butyricum, Clostridium leptum, Eubacterium rectale과 같은 짧은 사슬 지방산(short chain fatty acid, 이하 SCFA)의 한 종류인 Butyrate를 생산하는 세균의 양은 COVID-19 환자에게서 현격히 줄어들었으며, Enterobacteriaceae와 Enterococcus와 같은 기회감염 세균은 증가하였다 [8]. 다른 논문에서도 기회감염 유해균인 Streptococcus, Rothia, Veillonella, Actinomyces 속(genera)이 COVID-19 환자 분변에서 상대적으로 풍부하며, 그에 반해 건강한 사람의 분변에는 Romboutsia, Faecalibacterium, Fusicatenibacter 속이 많이 분포하다는 것이 보고되었다 [9].
  COVID-19 증세에 따른 분석 결과를 살펴보면 마이크로바이옴의 구성이 COVID-19 병증의 심각도와도 관련이 있음을 알 수 있다. 즉, COVID-19 환자의 염증성 사이토카인과 염증성 인자인 CRP, 세포 손상정도를 보는 lactate dehydrogenase, 간 손상 수치인 aspartate aminotransferase (AST)와 gamma-glutamyl transferase (GGT) 등의 값에 따라 마이크로바이옴의 구성에는 차이가 나타났다 [10]. 특히 COVID-19의 증세가 심각해질수록 Coprobacillus, Clostridium ramosum, Clostridium hathewayi와 같은 기회감염 세균이 증가하는 추세에 있으며, 그에 반해 항염증 기능을 갖는 것으로 알려진 F. prausnitzii 등은 상대적으로 COVID-19 증세가 심각하지 않은 환자에게서 더 많이 발견되었다 [11].
  이러한 COVID-19 환자에서 나타난 장내 마이크로바이옴의 변화는 동물 모델을 통한 연구에서도 증명되었다. 마우스를 대상으로 한 SARS-CoV-2 감염 실험 내용을 살펴보면 장 상피세포에서 면역이나 감염 관련된 유전자의 증가가 관찰되었으며, 이러한 장내 환경의 변화가 장내 마이크로바이옴의 구성에도 변화를 야기함이 관찰되었다 [12]. 영장류 동물 모델(rhesus macaques와 cynomolgus macaques)을 사용한 SARS-CoV-2 감염 결과에서도 감염 이후 점차 장내 마이크로바이옴 구성이 달라졌는데, COVID-19 환자에게서 발견된 것과 마찬가지로 Proteobacteria 문(phylum)에 속하는 기회감염성 유해균의 양은 늘어나고 Firmicutes 문에 속하는 유익균(Ruminococcaceae와 Lachnospiraceae 강(family))의 양은 감소하였다 [13]. 이러한 결과들은 SARS-CoV-2 감염으로 인한 면역병리학적인 변화가 환자의 장내 마이크로바이옴 구성의 변화를 초래한다는 것을 보여준다.

✓ COVID-19 환자의 장내 Mycobiome과 Virome

  마이크로바이옴은 모든 미생물로 이루어진 생태계를 이야기하지만 마이크로바이옴의 절대 다수는 세균(bacteria)이고 연구 방법론의 한계나 용이성 때문에 주로 세균을 대상으로 이야기하는 경우가 많다. 하지만 사람의 장내에는 상당 수의 곰팡이(fungi)와 RNA/DNA 바이러스도 존재하며 이들은 세균 마이크로바이옴의 구성이나 숙주의 면역시스템 발달에도 중요한 역할을 한다고 알려져 있다 [14]. 마이크로바이옴 중에서도 곰팡이로 이루어진 군집을 Mycobiome, 바이러스 군집을 Virome이라 구분해서 지칭하기도 한다.
  COVID-19의 환자 분변은 Mycobiome에서도 특징적으로 차이가 나타난다. COVID-19 환자에게는 곰팡이의 2차 감염이나 동시 감염이 흔히 관찰되며, 기회감염성 곰팡이 병원균인 Candida albicans, Candida auris, Aspergillus flavus 등이 질병 기간 동안 증가하며 일부는 병증 회복 이후까지 많이 검출되는 것으로 보고 되었다 [15]. 이러한 COVID-19 환자에게서 특징적으로 증가하는 곰팡이들은 폐렴과 같은 호흡기 증세와 관련이 있거나 염증 지표의 증가나 설사 증세와도 관련이 있는 것으로 알려져 있다 [15]. C. albicans의 경우는 장내 마이크로바이옴의 안정화에 악영향을 미쳐 항생제 처리나 염증으로 인해 망가진 마이크로바이옴이 회복되는 것을 방해하는 것으로도 알려져 있다 [16]. 이는 장내 마이크로바이옴 생태계에 있어서 미생물 계(kingdom) 간의 상호작용도 중요할 수 있음을 의미한다.
  장내 Virome을 구성하는 바이러스는 숙주를 타겟으로 하는 것과 세균을 타겟으로 하는 것으로 구분할 수 있다. 숙주를 타겟으로 하는 바이러스는 숙주 면역 시스템에 영향을 미치게 되고 세균을 타겟으로 하는 바이러스(박테리오파지)는 장내 세균들의 구성에 영향을 미치게 된다. COVID-19 환자의 경우 숙주를 타겟으로 하는 바이러스가 상대적으로 많이 존재하는데 이들은 인체의 면역 기능의 장애를 초래하는데 기여할 것으로 생각된다 [17, 18]. 또한 박테리오파지가 다양할수록 COVID-19 병증의 심각성은 감소하는 경향을 보이고 있다 [17]. COVID-19 환자 Virome의 주요 우점종은 Escherichia phage와 Enterobacter phage이며 타겟이 되는 세균의 양도 동시에 늘어나는 특징이 보이는데, 이것은 COVID-19 병증인 과도한 염증 상황으로 인해 해당 세균이 분해되면서 각 파지도 같이 증식 및 전파가 이루어지기 때문으로 보인다 [17, 19]. 이처럼 세균 이외에 곰팡이나 바이러스와 같은 미생물들은 숙주와의 상호작용 그리고 미생물들 간의 상호작용이 복잡하게 얽혀있으며 결과적으로 이러한 복잡한 네트워크가 COVID-19 병증 정도에도 중요한 영향을 주고 받는 것으로 보여진다.

✓ COVID-19 병증에 대한 장내 마이크로바이옴의 작용기전

  호흡기나 소화기의 상피 세포 표면에 많이 발현되는 Angiotensin-converting enzyme 2 (ACE2)는 SARS-CoV-2가 숙주에 들어가기 위한 결합 수용체로 ACE2의 발현량이 COVID-19 증세와 밀접한 상관관계를 갖는다는 것이 잘 알려져 있다. 특히 고령층에서의 COVID-19 증세가 심각한 원인 중 하나로 고령층에 ACE2의 발현이 높은 것도 중요한 원인으로 지목되고 있다 [22]. ACE2는 아미노산을 세포 안으로 수송하는 역할을 하기 때문에 체내 아미노산의 항상성 유지에 중요한 역할을 한다. 또한 이러한 아미노산 수송은 renin-angiotensin system (RAS)를 통해 장상피세포에서는 항미생물 펩티드(anti-microbial peptide)의 발현을 조절하는 역할을 하기 때문에 장내 마이크로바이옴 구성에도 영향을 미치게 된다 [23]. 반대로 마이크로바이옴도 ACE2에 영향을 미칠 수 있다. 무균 생쥐와 SPF(specific patogen free) 마우스에서의 ACE2 발현량을 비교한 연구 결과를 통해 장내 마이크로바이옴이 ACE2의 발현에 영향을 미칠 수 있다는 것이 증명되었으며, 마이크로바이옴 중에서도 protease와 peptidase를 생산하는 미생물의 양이 증가할수록 ACE2의 발현이 증가한다는 것이 보고되어있다 [24]. 이처럼 ACE2는 SARS-CoV-2 침입을 매개할 뿐만 아니라 COVID-19 병증 정도와 장내 마이크로바이옴의 관련성을 매개하는 중요한 분자 중 하나로 생각된다.
  SARS-CoV-2 감염에 대한 인체의 면역 반응은 과도한 염증 반응을 동반하게 되며 결과적으로 장벽의 투과도에 문제를 일으킨다 [20]. 다시 말해 과도한 염증은 장 누수(leaky gut) 상태를 만들게 되고, 이는 장내 마이크로바이옴이 생산한 산물이나 독소(toxin) 등이 몸 안으로 누출되는 상황을 야기하는 것이다 (그림 1). COVID-19 심각도가 낮은 경우 Bacteroidetes 문에 속하는 Alistipes onderdonkii와 Bacteroides ovatus 등의 비율이 높다거나, Bacteroides dorei, Bacteroides thetaiotaomicron, Bacteroides massiliensis, Bacteroides ovatus의 존재가 환자 분변에서 검출되는 SARS-CoV-2 바이러스양과 역비례 관계를 갖는것으로 알려져 있는데 [11], B. dorei와 Bacteroides vulgatus는 장내 미생물에 의한 LPS의 생산을 억제하는 것으로 알려져 있어 COVID-19 환자의 장 누수 상황에서 COVID-19 병증의 심각성이 비교적 약한 것을 설명할 수 있다 [21].
  COVID-19는 폐질환이지만 장내 마이크로바이옴은 폐의 증세에 영향을 미칠 수 있으며 이러한 영향을 장-폐 축이라는 표현으로 이야기한다. 앞서 언급한 바와 같이 장 누수로 인해 장내 미생물의 산물이 누출되어 혈액을 따라 폐에 도달하여 영향을 미칠 수도 있지만 장내 마이크로바이옴에 의해서 생산되는 대사체(metabolite)도 장상피 장벽을 넘어서 전신을 순환하여 폐에서 일어나는 면역 반응에 영향을 미칠 수 있다 (그림 1). 여러 대사체 중 SCFA는 주로 음식의 섬유질을 세균이 발효하여 만들어지며, 염증과 알레르기 반응 등을 완화하는 효과가 알려져 있다. 영장류를 대상으로 한 SARS-CoV-2 감염 모델에서도 분변 내 SCFA가 낮아짐이 관찰되었다 [13]. 이는 COVID-19 환자에서 관찰된 결과와도 일치하는데, 환자의 분변에는 SCFA를 생산하는 세균이 감소어 있으며 더불어 SCFA의 혈중 농도도 감소되어 있었다. 또한 감염력이 높은 SARS-CoV-2에 감염된 환자에 비해 감염력이 낮은 바이러스를 갖는 환자의 경우 SCFA를 생산하는 세균인 Alistipes onderdonkii, Parabacteroides merdae, Bacteroides stercoris, Lachnospiracease bacterium 1_1_57FAA 등의 비율이 상대적으로 높았다 [25]. 낮은 감염성을 갖는 SARS-CoV-2 감염 환자에서 많이 검출되는 Alistipes onderdonkii은 indole 생산 양성 세균으로 트리토판 대사를 통해 장내 면역 항상성 유지에 관여하는 것으로도 알려져 있다 [26]. 그에 반해 마이크로바이옴의 트립토판 대사체 중 하나인 Tryptamine의 양은 SARS-CoV-2 감염된 영장류에서 증가되어 있으며, 또 다른 트립토판 대사 산물인 quinolinic acid와 picolinic acids 도 COVID-19 환자에게서 증가하는데 이는 장내 염증 발생을 의미한다 [13, 27]. 이처럼 SARS-CoV-2 감염을 통해 변화한 장내 마이크로바이옴과 더불어 나타나는 대사체의 증감은 장-폐 상호작용의 중요한 작용 기전으로 생각되며, 결과적으로 COVID-19 병증에 중요한 영향을 미치게 된다.

그림 1. COVID-19 상황의 장-마이크로바이옴-폐 축(axis) 상호작용 모식도.
COVID-19는 과도한 염증으로 인해 장내 마이크로바이옴 구성에 영향을 미치며, 장에는 장 누수를 발생시킨다. 장내 마이크로바이옴은 장 누수로 인해 독소와 같은 미생물이 누출되어 폐로 들어가 염증반응을 강화시키거나 대사체가 전신으로 순환하면서 COVID-19 병증에 영향을 끼친다.

✓ 마이크로바이옴 기반 COVID-19 예방 및 치료의 한계와 잠재력

  마지막으로 이처럼 중요한 장내 마이크로바이옴의 조절을 통한 COVID-19 예방 및 치료 방식의 한계와 잠재력에 대해서 알아보자 (그림 2).

그림 2. 마이크로바이옴 기반 제제 용어 정리.
살아있는 유익균인 프로바이오틱스를 중심으로 이들을 잘 자라게 하는데 도움이 되는 제제를 프리바이오틱스라 하며 프로바이오틱스와 프리바이오틱스를 합쳐놓은 것을 신바이오틱스라 한다. 프로바이오틱스의 유용물질(대사체 포함)을 포스트 바이오틱스라하며, 프로바이오틱스가 의약품 수준의 승인을 받게 되면 파마바이오틱스라 불린다. FMT는 건강한 사람의 대변을 이식하는 것을 의미하며, 전체 마이크로바이옴의 구성에 영향을 미치는 치료제를 파마코마이크로바이오틱스라 한다.

  우선 프리바이오틱스(prebiotics)란 유익균의 성장에는 필요하고 유해균의 성장은 억제할 수 있는 일종의 미생물의 먹이로써 이를 제품화한 상품이 시중에도 많이 판매되고 있다. 음식물의 섬유질은 대표적인 프리바이오틱스로 알려져 있으며, 앞서도 언급한 바와 같이 미생물에 의한 SCFA 생산의 기반이 된다 [2]. COVID-19 환자는 SCFA를 생산하는 것으로 알려진 미생물의 보유 비율이 줄고 혈액상 SCFA 수준도 낮아지기 때문에, 섬유질 함량이 높은 음식이나 섬유질 제제를 통해 SCFA를 생산하는 장내 유익균들의 비율을 늘리기 위한 시도를 해볼 수 있을 것이다. 하지만 COVID-19가 대게 급성 질환인데다가 아직까지 실제 특정 음식이나 프리바오틱스 제제가 직접적으로 병증에 도움이 된다는 과학적인 연구 결과는 없기 때문에 현재로써는 프리바이오틱스의 직접적인 COVID-19 치료 효과는 기대하기 어렵다. 굳이 프리바오틱스의 긍정적인 효과를 기대해보자면 COVID-19 후유증으로 나타나는 다양한 소화기 질환에서의 마이크로바이옴의 중요성을 좀 더 검증한 이후에나 프로바이오틱스의 효과를 검증해볼 가치가 생기지 않을까 사료된다.
  다음으로는 프로바이오틱스(probiotics) 즉, 유익한 미생물을 직접 사용하는 방식이 있을 수 있다. 기존에 다양한 호흡기 바이러스 질환에 있어서 Lactobacillus 계열이나 Bifidobacterium 계열의 미생물의 경구투여가 유의미한 보호 효과를 갖는다는 결과가 보고되어 있다 [28]. 또한 COVID-19 환자에게서 장내 미생물의 불균형이 발생하는 상황이 명확하고 이로 인한 병증이 심각해진다는 증거가 높아짐에 따라 중국 국가 보건 위원회(National Health Commission)에서는 프로바이오틱스의 사용을 권장하고 있기도 하다 [29]. 하지만 아직 어떤 종의 프로바이오틱스가 COVID-19에 유익하다는 과학적인 연구 결과는 보고된 바가 없으며, 현재 몇몇 임상 연구가 시도되고 있으니 프로바이오틱스의 유용성에 대한 판단은 해당 연구의 결과 이후로 미루어 두는게 합리적일 것으로 보인다.
   대변이식(Fecal microbiota transplantation, FMT) 방법을 생각해볼 수도 있다. 장내 환경 네트워크의 복잡성으로 인해 완치가 매우 어렵다고 언급했던 C. difficile 감염은 대변이식을 통해 재발률이 획기적으로 떨어질 수 있다는 것이 확인되었다 [2]. 따라서 제한적이지만 실제 임상에서 C. difficile 감염 치료를 위해 대변이식이 시술되고 있다 [2]. 최근 C. difficile와 SARS-CoV-2에 동시에 감염되었던 두명의 환자를 대상으로 한 대변이식에 대한 케이스 레포트에 따르면 대변이식이 COVID-19의 회복을 빠르게 하는 효과를 나타냈다 [30]. 이는 COVID-19 치료에 있어 장내 마이크로바이옴 기반 치료제의 개발 가능성을 강하게 시사하는 보고이다. 하지만 여전히 대변이식의 효과를 단정하기에는 좀더 큰 규모의 임상 연구 결과가 필요하며, 현재 FeMToCOVID라는 명칭의 대변이식 방식의 COVID-19 치료 임상 등이 시도되고 있으니 해당 결과를 지켜볼 필요가 있다.

[결론]

  마이크로바이옴은 5000여종의 미생물 수십조개가 몸안에 거주하고 있다. 이들은 주로 세균이 다수를 차지하기 때문에 세균의 변화에 주요한 연구 결과가 초점을 맞추고 있지만, 여기서 언급한 곰팡이, 바이러스 뿐 아니라 기생충 등의 다양한 미생물들이 구성원으로 참여하고 있다. 또한 세균과 세균 사이의 상호작용 뿐만 아니라 세균과 바이러스, 곰팡이와 세균 등 미생물 계 간 서로의 구성에 영향을 주고 받고 있으며, 숙주의 면역 시스템 역시 이러한 미생물의 구성에 결정적인 영향을 미치고 있다. 따라서 바이러스성 감염 질환인 COVID-19에 있어서도 장내 마이크로바이옴 구성이 상당히 영향을 받는 것은 매우 자연스러우며 이렇게 영향을 받은 장내 마이크로바이옴 구성은 다시 질병의 심각도에 결정적인 역할을 하는 상호 되먹임 관계에 놓여 있다. 따라서 몇가지 프리바이오틱스나 프로바이오틱스로 드라마틱한 치료 효과를 기대하기 어려운 것은 당연할지도 모른다. 하지만 마이크로바이옴 기반의 치료제가 아니라 하더라도 앞서 여러 증거를 통해 제안한 바와 같이 COVID-19를 극복하기 위해서는 장내 마이크로바이옴과의 상호작용과 그 중요성을 인식할 필요가 있다. 또한 아직 관련 연구가 분석에 기반으로한 상관관계를 보여주는 결과가 대부분이라 COVID-19에서 장내 마이크로바이옴의 작용기전이나 중요성에 대한 더 많은 과학적 연구 결과의 축적이 필요한 실정이다.

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저자약력

• 1997-2003

  서울대학교 자연과학대학 미생물학전공, 이학사 및 공과대학 컴퓨터공학, 공학사

• 2003-2009

  서울대학교 자연과학대학 생명과학부, 박사

• 2009-2011

  서울대학교 자연과학대학, 선임연구원/연수연구원

• 2011-2016

  University of Michigan Medical School, Research fellow

• 2016-2018

  가톨릭대학교 의과대학 창의시스템의학연구센터, 연구교수

• 2018-현재

  서울대학교 의과대학 의과학과/미생물학교실, 부교수

[예송]

마이크로바이옴 에대한 자료는 넘쳐납니다.
세컨게놈의 비밀이 1%대의 연구결과인데 앞으로 무궁무진할것입니다
이 또한 잘 활용해서 넘치지 않게 사용되어야 할것입니다~

장내 미생물균총의 수는 종류도 다양하고 많기에 골고루 서식하게 해서 건강한 균주들이 모든 역할들을 하게해야 하지요
대표적인 역할로...

영양소발효, 영양소흡수,면역작용,해독작용, 염증방어,신경전댤물질생성, 대사산물, 질병치유와예방~

평소 장내 미생물 관리로 천수를 누리소서~^^