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Drug-Induced Parkinsonism: A Review of 17 Years’ Experience in a Regional Pharmacovigilance Center in France
Emmanuelle Bondon-Guitton, PharmD, PhD,1 * Santiago Perez-Lloret, MD, PhD,1,2 Haleh Bagheri, PharmD, PhD,1 Christine Brefel, MD, PhD,1 Olivier Rascol, MD, PhD,1,2 and Jean-Louis Montastruc, MD, PhD
ABSTRACT
Besides antipsychotics, several drugs can induce parkinsonism. We review spontaneous notifications of drug-induced or -worsened parkinsonism to a French regional pharmacovigilance center between 1993 and 2009. During these 17 years, 20,855 adverse drug reactions have been reported, including 155 (0.7%) cases of drug-induced or -worsened parkinsonism. Most of the notifications have involved aged patients (48% between 60 and 79 years) and females (60%). ‘‘Seriousness’’ was found in 43.9% of cases. Worsening of parkinsonism occurred in 28 patients suffering from idiopathic Parkinson’s disease. Sixty-nine percent of drug-induced or -worsened parkinsonism cases were observed during the first 3 months after introduction of the ‘‘suspect’’ drug (involving mainly central dopaminergic antagonists). A second peak (20%) was found 12 months after drug introduction (mainly caused by calcium channel blockers). The most frequently reported parkinsonian symptom was rigidity (78.7%). The three cardinal symptoms were found in 37.4% of notifications. Evolution was favorable (after partial or complete withdrawal of suspect drug[s]) in 88.7% of cases. Among the 261 suspect drugs, most involved central dopaminergic antagonists (49%), followed by antidepressants (8%), calcium channel blockers (5%), peripheral dopaminergic antagonists (5%), and H1 antihistamines (5%). Cases with lithium, valproic acid, amiodarone, anticholinesterases, or trimetazidine were also found. Three notifications were the result of pharmacokinetic interactions. We found that druginduced or -worsened parkinsonism is an often ‘‘serious,’’ but reversible, adverse drug reaction. It occurred more frequently between 60 and 79 years. Rigidity was the most frequently reported symptom. Approximately 50% of drug-induced or -worsened parkinsonism cases spontaneously reported were related to drugs other than antipsychotics. Drug-induced or -worsened parkinsonism can also be explained by pharmacokinetic drug interactions.
항정신병약물 외에도
여러 가지 약물이 파킨슨병을 유발할 수 있습니다.
1993년부터 2009년까지 프랑스 지역 약물감시 센터에
약물로 인해 유발되거나 악화된
파킨슨병에 대한 자발적 신고를 검토했습니다.
이 17년 동안 20,855건의 약물 부작용이 보고 되었으며,
그 중 155건(0.7%)의 약물 유발 또는 악화 파킨슨병 사례가 포함되었습니다.
대부분의 신고는 고령 환자(60~79세 48%)와 여성(60%)이 관련되어 있었습니다. "43.9%의 사례에서 '심각성'이 발견되었습니다.
특발성 파킨슨병을 앓고 있는 28명의 환자에서
파킨슨병 악화가 발생했습니다.
약물로 인해 유발되거나 악화된
파킨슨병 사례의 69%는
'의심되는' 약물(주로 중추 도파민 길항제 포함) 도입 후
첫 3개월 동안 관찰되었습니다.
두 번째 정점(20%)은
약물 도입 후 12개월 후에 발견되었습니다
(주로 칼슘 채널 차단제에 의해 발생).
가장 빈번하게 보고된
파킨슨병 증상은
경직(78.7%)이었습니다.
세 가지 주요 증상은 37.4%의 알림에서 발견되었습니다.
88.7%의 사례에서
(의심되는 약물을 부분적으로 또는 완전히 중단한 후)
호전된 것으로 나타났습니다.
261건의 의심 약물 중
중추 도파민 길항제(49%)가 가장 많았고,
항우울제(8%),
칼슘 채널 차단제(5%),
말초 도파민 길항제(5%),
H1 항히스타민제(5%)가
그 뒤를 이었습니다.
리튬, 발프로산, 아미오다론, 항콜린에스테라아제 또는 트리메타지딘을 사용한 사례도 발견되었습니다.
3건의 알림은 약동학적인 상호작용으로 인한 것이었습니다. 약물로 인해 유발되거나 악화된 파킨슨병은 종종 "심각하지만" 가역적인 약물 부작용이라는 사실을 발견했습니다. 60~79세 사이에 더 자주 발생했습니다.
가장 빈번하게 보고된 증상은
경직이었습니다.
자발적으로 보고된 약물로 인해 유발되거나 악화된
파킨슨병 사례의 약 50%는
항정신병 약물이 아닌 다른 약물과 관련이 있었습니다.
약물로 인해 유발되거나 악화된 파킨슨병은
약동학적인 약물 상호작용으로 설명할 수도 있습니다.
Parkinsonian syndrome is a well-known adverse drug reaction (ADR) caused by psychotropic drugs, particularly neuroleptics (i.e., antipsychotics).1–5 This ADR is usually explained by a blockade of the striatal D2 dopamine receptor.1–5 Drugs such as antiemetics or calcium channel blockers have also been reported to cause parkinsonism.1–5 Several reviews were published on this topic during the 1980s and 1990s.1–5 However, to our knowledge, few articles have been written in this field. Considering the improvement of physicians’ knowledge on ADRs (especially the risk of druginduced parkinsonism) and the introduction of new drugs in clinical practice, our aim was to review druginduced or -worsened parkinsonism (DIP) spontaneous notifications to the Midi-Pyre´ne´es Pharmacovigilance Center (Toulouse, France) between 1993 and 2009.
파킨슨 증후군은
향정신성 약물,
특히 신경 이완제(즉, 항정신병약)로 인해 발생하는
잘 알려진 약물 부작용 반응(ADR)입니다.1-5
이 ADR은
일반적으로
선조체 D2 도파민 수용체의 차단으로 설명됩니다.1-5
항구토제 또는 칼슘 채널 차단제와 같은 약물도
파킨슨증을 유발한다고 보고되었습니다.1-5
1980년대와 1990년대에 이에 대한 여러 리뷰가 발표되었습니다.1-5 그러나 저희가 아는 한 이 분야에 대한 기사는 거의 작성되지 않았습니다. 저희는 ADR(특히 약물 유발성 파킨슨병의 위험)에 대한 의사의 지식이 향상되고 임상에서 새로운 약물이 도입되는 것을 고려하여 1993년부터 2009년 사이에 Midi-Pyre´ne´es 약물감시센터(프랑스 툴루즈)에 보고된 약물 유발 또는 악화 파킨슨병(DIP) 자발적 보고를 검토하는 것을 목표로 삼았습니다.
Patients and Methods
The French Pharmacovigilance System was first established in 1973 and consists of a network of 31 regional centers. The reporting of ADRs has been compulsory in France since 1984. According to law, physicians must report ‘‘serious’’ or ‘‘unlabeled’’ ADRs to their regional pharmacovigilance center. The French Pharmacovigilance Database (FPVD) was established in 1985 to record spontaneous reporting of ADRs,6 but reporting ‘‘serious’’ or ‘‘unlabeled’’ ADRs became mandatory in 1995.7 A ‘‘serious’’ ADR is defined as any untoward medical occurrence that, at any dose, results in death, requires initial or prolonged hospitalization, results in persistent or significant disability/incapacity, or is life threatening.8 An ‘‘unlabeled’’ ADR is an ADR not reported in the Summary of Product Characteritics. For each report, information about patient (e.g., age, gender, and medical history), ADR (e.g., date of occurrence and evolution), and drug exposure (e.g., date of introduction and withdrawal) are recorded in the FPVD. A detailed summary of clinical description is added at the end of each pharmacovigilance case report. ADRs are coded according to the Medical Dictionary for Drug Regulatory Activities (MedDRA).
For all reports, a causality assessment (i.e., imputability or imputation) was done for each drug, using the French Pharmacovigilance System’s method.9 If causality was found between the drug and the occurrence of the ADR, drugs were defined as ‘‘suspected.’’ If not, they were ‘‘associated’’ (i.e., nonsuspected). In the present study, spontaneous reports of parkinsonian symptoms sent to the Midi-Pyre´ne´es Pharmacovigilance Center (1 of the 31 french pharmacovigilance centers, covering the French Midi-Pyre´ne´es area of approximately 2,900,000 inhabitants) and recorded on the FPVD were extracted from January 1, 1993 to December 31, 2009. A report of parkinsonian symptom(s) was defined as a case reporting at least one of the classical symptoms of PD: resting tremor, rigidity, and/or akinesia. We excluded reports of other movement disorders (i.e., dyskinesia, dystonia, chorea, tremor with no other specification, and so on) without any parkinsonian symptom. For each notification, we also collected gender, age, associated symptoms, drug dechallenge, name of suspected drug(s) (as defined by World Health Organization8 ), and delay of occurrence of parkinsonian symptoms after introduction of the suspected drug(s). A DIP was defined as a report of at least one parkinsonian symptom involving suspected drugs.
환자 및 방법
프랑스 약물감시 시스템은 1973년에 처음 설립되었으며 31개 지역 센터의 네트워크로 구성되어 있습니다. 프랑스에서는 1984년부터 ADR 보고가 의무화되었습니다. 법에 따라 의사는 '심각한' 또는 '라벨링되지 않은' ADR을 해당 지역 약물감시 센터에 보고해야 합니다. 프랑스 약물감시 데이터베이스(FPVD)는 1985년에 설립되어 자발적인 ADR 보고를 기록했지만,6 '중대한' 또는 '라벨 미표시' ADR 보고는 1995년에 의무화되었습니다.7 '중대한' ADR은 모든 용량에서 사망, 초기 또는 장기 입원 필요, 지속적 또는 심각한 장애/무능력 초래 또는 생명을 위협하는 모든 예기치 않은 의학적 발생으로 정의됩니다.8 ''라벨 미표시'' ADR은 제품 특성 요약에 보고되지 않은 ADR입니다. 각 보고에 대해 환자(예: 연령, 성별, 병력), ADR(예: 발생 및 진행 날짜), 약물 노출(예: 도입 및 중단 날짜)에 대한 정보가 FPVD에 기록됩니다. 각 약물감시 사례 보고서의 마지막에는 임상 설명에 대한 자세한 요약이 추가됩니다. ADR은 약물 규제 활동을 위한 의학 사전(MedDRA)에 따라 코딩됩니다.
모든 보고에 대해 프랑스 약물감시 시스템의 방법을 사용하여 각 약물에 대해 인과성 평가(즉, 귀인 또는 귀속)를 수행했습니다.9 약물과 ADR 발생 사이에 인과성이 발견되면 해당 약물을 ''의심됨''으로 정의했습니다. 그렇지 않은 경우에는 ''연관성''(즉, 비의심)으로 정의했습니다. 본 연구에서는 1993년 1월 1일부터 2009년 12월 31일까지 미디 피레네 약물감시센터(프랑스 31개 약물감시센터 중 1개 센터, 인구 약 290만 명의 프랑스 미디 피레네 지역을 담당)로 전송되어 FPVD에 기록된 파킨슨 증상 자발적 보고를 추출했습니다. 파킨슨 증상 보고는 파킨슨병의 전형적인 증상인 안정 시 진전, 경직, 운동 이상증 중 하나 이상을 보고한 사례로 정의했습니다. 파킨슨병 증상이 없는 다른 운동 장애(예: 운동 이상증, 근긴장 이상증, 무도증, 기타 명시되지 않은 떨림 등)에 대한 보고는 제외했습니다. 각 신고에 대해 성별, 나이, 관련 증상, 약물 재투여 여부, 의심되는 약물 이름(세계보건기구에서 정의한 대로8 ), 의심되는 약물 도입 후 파킨슨 증상 발생 지연 여부도 수집했습니다. DIP는 의심되는 약물과 관련된 파킨슨 증상이 하나 이상 보고된 경우로 정의했습니다.
Results
Among 20,855 ADRs reported to the Midi-Pyre´ne´es Pharmacovigilance Center between 1993 and 2009 155 were parkinsonian symptoms (0.7%). Almost half (43.9%) were defined as ‘‘serious.’’ Sixty percent of patients were females. Age was between 10 months and 96 years, with 48% between 60 and 79 years (Fig. 1). Worsening of parkinsonism occurred in 28 patients suffering from an already known underlying idiopathic PD (i.e., only 18% of the 155 patients). Other underlying diseases were neuropsychiatric (i.e., depression, psychosis, anxiety, Alzheimer’s disease, and so on; n ¼ 110; 71.0%), cardiovascular (i.e., arterial hypertension or hypotension, atrial fibrillation, pericarditis, and so on; n ¼ 36; 23.2%), gastrointestinal (i.e., ulcer, vomiting, and abdominal pain; n ¼ 20; 12.9%), metabolic disorders (i.e., hypothyroidism, hypercholesterolemia, and type 2 diabetes; n ¼ 17; 11.1%:), cancers (n ¼ 13; 8.4%), or infections (n ¼ 8; 5.2%).
The most frequently reported parkinsonian symptom was rigidity (122 notifications; 78.7%), followed by resting tremor (n ¼ 96; 61.9%) and akinesia (n ¼ 88; 56.8%). The three cardinal symptoms were found in 58 (37.4%) notifications, and 62 patients suffered from only one symptom. Associated signs were dyskinesia (n ¼ 14; 9%), akathisia (n ¼ 6; 3.9%), orthostatic hypotension (n ¼ 1; 0.6%), or amenorrheagalactorrhea (n ¼ 1; 0.6%).
Among the 155 case reports, evolution was known for 97 patients (62.6%). For all these 97 patients, evolution was favorable (with a total regression of all the parkinsonian symptoms) after withdrawal of the ‘‘suspect’’ drug(s) (80 patients), decreasing dosage (7 patients), or unchanged dosage (10 patients). In the last 10 patients, drugs were suspected, first, because patients were young (18–50 years) and, second, because of the delay between drug exposure and occurrence of the symptoms (1 day–4 weeks, i.e., a very short delay). Symptoms resolved in these 10 patients after a symptomatic treatment. Mean delay of regression was 7.7 days (extremes ¼ 20 minutes–2 months).
Forty-four patients received a symptomatic treatment (27.7%) for DIP: antimuscarinic drugs in 31 patients (tropatepine in 20 cases, trihexyphenidyl in 10 cases), dopaminergic drugs in 11 patients (levodopa þ benserazide in 7 cases, L-dopa þ carbidopa (1), piribedil (1), bromocriptine (1), and 1 drug unknown) and one benzodiazepine drug (i.e., diazepam) in 1 case. Among the patients with a favorable evolution, 68 (70.1%) did not receive a symptomatic treatment. Among the 155 case reports notified to the MidiPyre´ne´es Pharmacovigilance Center, 261 drugs were defined as suspect (Table 1). The most frequently suspected drugs were central dopaminergic antagonists (49%), followed by antidepressants (8%), calcium channel blockers (5%), peripheral dopaminergic antagonists (5%), and H1 antihistamines (5%). Several cases were found involving other drugs, such as lithium, valproic acid, amiodarone, anticholinesterase drugs, or trimetazidine. Among the 155 cases, we found 3 pharmacokinetic drug interactions (1.9%) involving bromocriptine (2 with rifampicine and 1 with lansoprazole) and leading to aggravation of the preexisting symptoms of PD.
Rigidity was the most frequently reported symptom in patients treated with antidepressants (58.3%), peripheral dopaminergic antagonists (47.8%), central dopaminergic antagonists (43.2%), or H1 antihistamines (37.5%). Patients exposed to calcium antagonists mainly suffered from tremor (40.0%). Among the 28 patients suffering from idiopathic PD and exhibiting aggravation of their symptoms, 37 drugs were suspected: 8 central dopaminergic antagonists (3 benzamides, 3 phenothiazines, 1 butyrophenone, and 1 risperidone), 3 peripheral dopaminergic antagonists (2 domperidone, 1 metoclopramide), 3 H1 antihistamines (2 alimemazine, 1 aceprometazine), 2 calcium channel blockers (1 cinnarizine, 1 diltiazem), and 21 other drugs. There were two main peaks of occurrence for parkinsonian symptoms after drug introduction: The first peak (69% of the notifications) occurred within the first 3 months and mainly involved (central or peripheral) dopaminergic antagonists or antidepressants; the second peak (20% of the notifications) occurred after 12 months of treatment and mainly involved calcium channel blockers (Fig. 2.
결과
1993년부터 2009년까지 미디-피레네 약물감시센터에 보고된 20,855건의 ADR 중 155건(0.7%)이 파킨슨병 증상이었습니다. 거의 절반(43.9%)이 '중증'으로 정의되었습니다. 환자의 60%가 여성이었습니다. 연령은 10개월에서 96세 사이였으며, 60세에서 79세 사이가 48%였습니다(그림 1). 파킨슨병의 악화는 이미 알려진 기저 특발성 파킨슨병을 앓고 있는 28명의 환자에서 발생했습니다(즉, 전체 155명의 환자 중 18%에 불과).
다른 기저 질환은
신경정신과적(예: 우울증, 정신병, 불안, 알츠하이머병 등; n ¼ 110; 71.0%),
심혈관(예: 동맥 고혈압 또는 저혈압, 심방세동, 심낭염 등; n ¼ 36; 23.2%),
위장관(예:, 궤양, 구토 및 복통; n ¼ 20; 12.9%),
대사 장애(예: 갑상선 기능 저하증, 고콜레스테롤혈증 및 제2형 당뇨병; n ¼ 17; 11.1%:),
암(n ¼ 13; 8.4%) 또는
감염(n ¼ 8; 5.2%)이 보고되었습니다.
가장 자주 보고된 약물 유발 파킨슨병 증상은
경직(122건; 78.7%)이었으며,
그다음으로 안정 시 떨림(96건; 61.9%)과
운동 이상증(88건; 56.8%)이 뒤를 이었습니다.
세 가지 주요 증상은
58건(37.4%)의 알림에서 발견되었으며,
62명의 환자는 한 가지 증상만 겪었습니다.
연관된 증상은
운동 이상증(n ¼ 14; 9%),
운동 실조증(n ¼ 6; 3.9%),
기립성 저혈압(n ¼ 1; 0.6%) 또는
무월경성 무월경(n ¼ 1; 0.6%)이었습니다.
Among the 155 case reports, evolution was known for 97 patients (62.6%). For all these 97 patients, evolution was favorable (with a total regression of all the parkinsonian symptoms) after withdrawal of the ‘‘suspect’’ drug(s) (80 patients), decreasing dosage (7 patients), or unchanged dosage (10 patients).
155건의 사례 보고 중
97명(62.6%)의 환자에서
진행(evoluton)가 확인되었습니다.
이 97명의 환자 모두에서
'의심되는' 약물을 중단(80명),
복용량을 줄이거나(7명),
복용량을 변경하지 않은(10명) 후 호전(모든 파킨슨병 증상이 완전히 퇴행)이 나타났습니다.
마지막
10명의 환자에서 약물이 의심된 이유는
첫째, 환자가 젊었고(18~50세),
둘째, 약물 노출과 증상 발생 사이의 지연(1일~4주, 즉 매우 짧은 지연)이 있었기 때문입니다.
이 10명의 환자들은
대증 치료 후 증상이 해결되었습니다.
퇴행의 평균 지연 기간은 7.7일(극단적인 경우 20분~2개월)이었습니다.
31명의 환자에서 항무스카린제(트로파테핀 20건, 트리헥시페니딜 10건),
11명의 환자에서 도파민성 약물(레보도파 및 벤데라지드 7건, L-도파 및 카르비도파(1), 피리베딜(1), 브로모크립틴(1),
약물 미상 1건) 및 벤조디아제핀 약물(즉,, 디아제팜) 1건.
호전된 환자 중 68명(70.1%)은
대증 치료를 받지 않았습니다.
미디피르네상스 약물감시센터에 통보된 155건의 사례 보고 중 261개의 약물이 의심 약물로 정의되었습니다(표 1).
가장 자주 의심되는 약물은
중추 도파민 길항제(49%)였으며,
항우울제(8%),
칼슘 채널 차단제(5%),
말초 도파민 길항제(5%),
H1 항히스타민제(5%)가
그 뒤를 이었습니다.
리튬, 발프로산, 아미오다론, 항콜린에스테라아제 약물 또는 트리메타지딘과 같은
다른 약물과 관련된 사례도 여러 건 발견되었습니다.
155건 중 브로모크립틴(리팜피린과 2건, 란소프라졸과 1건)과 관련된 약물동태학적 약물 상호작용이 3건(1.9%)이 발견되어 기존 파킨슨병의 증상을 악화시키는 것으로 나타났습니다.
경직은
항우울제(58.3%),
말초 도파민 길항제(47.8%),
중추 도파민 길항제(43.2%) 또는
H1 항히스타민제(37.5%)로 치료받은 환자에서
가장 빈번하게 보고된 증상이었습니다.
칼슘 길항제에 노출된 환자들은
주로 떨림(40.0%)을 겪었습니다.
특발성 파킨슨병을 앓고 있으며
증상이 악화된 28명의 환자 중
37개의 약물이 의심되는 것으로 나타났습니다:
중추 도파민 길항제 8개(벤자미드 3개, 페노티아진 3개, 부티로페논 1개, 리스페리돈 1개),
말초 도파민 길항제 3개(돔페리돈 2개, 메트로클로프라미드 1개),
H1 항히스타민제 3개(알리메마진 2개, 아세프로메타진 1개),
칼슘 채널 차단제 2개(시나리진 1개, 딜티아짐 1개),
기타 약물 21종입니다.
37 drugs were suspected: 8 central dopaminergic antagonists (3 benzamides, 3 phenothiazines, 1 butyrophenone, and 1 risperidone), 3 peripheral dopaminergic antagonists (2 domperidone, 1 metoclopramide), 3 H1 antihistamines (2 alimemazine, 1 aceprometazine), 2 calcium channel blockers (1 cinnarizine, 1 diltiazem), and 21 other drugs
약물 도입 후 파킨슨병 증상 발생의 주요 정점은 두 가지였습니다:
첫 번째 피크(알림의 69%)는
첫 3개월 이내에 발생했으며 주로 (중추 또는 말초) 도파민 길항제 또는 항우울제와 관련이 있었고,
두 번째 피크(알림의 20%)는
치료 12개월 후에 발생했으며
주로 칼슘 채널 차단제와 관련이 있었습니다(그림 2).
Discussion
Our aim was to review the drugs involved in parkinsonian syndrome cases reported to a regional pharmacovigilance center. In fact, neuroepidemiological studies found that DIP might contribute to approximately 5% of the total cases of parkinsonism in Europe.10 The results indicate that besides classical neuroleptics (i.e., central dopaminergic antagonists), other drugs may be involved in the occurrence of this invalidating ADR. Our study suffered from some compulsory methodological drawbacks, as do most pharmacovigilance studies dealing with spontaneous notifications.7–9,11–13 This work only included data coming from spontaneous notifications to one regional french pharmacovigilance center. This study did not describe exhaustively all of the DIP cases that occurred in our region (i.e., the Midi-Pyre´ne´es area), but only those reported to the Midi-Pyre´ne´es Pharmacovigilance Center.
This phenomenon, called underreporting,13 is usual and well known in all pharmacovigilance surveys. Estimation could be biased according to several factors, one of the most important of which being the ‘‘seriousness’’ characteristic of the ADR.11,12 In fact, it is known that a ‘‘serious’’ and/or ‘‘unlabeled’’ ADR occurring with a new drug is more likely to be reported than another kind of ADR. Thus, the underreporting of nonserious or mild DIP could explain our high rate of ‘‘serious’’ DIP (43.9%). Analysis of spontaneous reports is the sole method allowing early signals for recognition of new drugs involved in ADRs, as well as new ADRs.7,8 This last point was well demonstrated with, for example, parkinsonism induced by calcium channel blockers several years ago.14,15 Pharmacoepidemiological studies were performed only later, allowing confirmation and quantification of the signal.6,7 Thus, this study should be considered in the context of signal detection in real life. Another limitation could be the fact that the case reports registered into the database have been not verified systematically by a movement disorder specialist.
However, in France, spontaneous notification reports to the pharmacovigilance network are only made by health professionals and, for this kind of neurological ADR, mostly by medical doctors (142 of 155). In this study, most of the notifications (136 of 155) came from specialists in neurology, geriatrics, emergency, or internal medicine. Taking into account these mandatory limits, the present work allows some remarks. As in most studies, we found a higher prevalence of DIP in women.4,14 Sex difference could be explained by secondary factors, such as a higher dosage per kilogram in female patients, a better compliance with treatment, or a higher consumption of drugs by women. A contributory role of estrogens is also possible. There is substantial evidence that estrogens have an antidopaminergic effect in the extrapyramidal system. Generally, parkinsonism worsens with estrogen therapy, and antioestrogens can improve parkinsonism.16 From a symptomatic point of view, it is interesting to underline that rigidity was the most frequent clinical symptom described in the present case reports (78% of notifications). However, resting tremor or akinesia were also frequently found (approximately 60% and 55%, respectively).
Finally, more important, the three symptoms were only observed in 37% of spontaneous notifications. The most frequently involved pharmacological class was, as expected, central dopaminergic antagonists, with 50% of suspect drugs. Among these drugs (e.g., neuroleptics and antipsychotics), the most frequent reports included phenothiazines, butyrophenones, and thioxanthenes, but also drugs considered to be less frequently ADR inducing: benzamides (and mainly sulpiride) and the so-called ‘‘atypical’’ antipsychotics (e.g., risperidone and olanzapine). Risperidone was more frequently associated with reports of rigidity than tremor or akinesia. The present work confirms that all antipsychotic drugs can induce parkinsonian symptoms, including the recent ones such as risperidone or olanzapine. Twelve notifications were related to the first generation of H1 antihistamine drugs (and none with newer agents).
The occurrence of the ADR is explained by their chemical formula, as these drugs are phenothiazine derivatives. Only 13 cases of parkinsonian symptoms were declared with calcium channel blockers during this 17- year follow-up versus 16 in a previous study performed with a similar methodology during the 10-year period of 1983 to 1992.2 This result indicates that despite several informations and alerts from regulatory authorities, this ADR, often associated with depression and/ or dyskinesia,15 is still occurring. However, it was reported approximately two times lower than previously: 0.76 cases/y between 1993 and 2009 versus 1.60 case/y between 1983 and 1992.2 The number of patients exposed to cinnarizine or flunarizine has decreased since 2003, because cinnarizine was withdrawn from the market in June 2003 in France and indications of flunarizine were limited to migraine in 2004. Pharmacodynamic explanations include inhibition of calcium influx into striatal cells and/or direct dopaminergic antagonistic properties.2,14–16 The first mechanism of action was supported by other reports of parkinsonian symptoms with cardiotropic calcium channel blockers (2 with verapamil and 1 with diltiazem), that is, two drugs not known to possess lateral antidopaminergic properties (such as cinnarizine or flunarizine). Few publications have involved these cardiotropic calcium channel blockers.16,18 The present study shows that incidence of this ADR with verapamil and diltiazem is lower than that reported with cinnarizine or flunarizine.
Moreover, it is interesting to underline that the main delay of occurrence of parkinsonian syndromes elicited by calcium channel blockers (at least 12 months) was longer than that observed with central or peripheral dopaminergic antagonists. The reasons for these differences remain unclear, but could suggest different mechanisms of action for the two groups of drugs. From a symptomatic point of view, rigidity was the most frequent sign with dopaminergic antagonists, H1 antihistamines, or antidepressants, whereas in agreement with a previous study,20 tremor was the main symptom with calcium antagonists. Twelve reports have involved dopaminergic antagonists used as antiemetics (e.g., metoclopramide and domperidone). Children or old people are particularly at risk of presenting dyskinesia and/or parkinsonism with metoclopramide or domperidone.21–23 In 2007, the French Drug Agency (AFSSaPS) underlined the risk of movement disorders with overdose of metoclopramide in children.24 Thus, despite several ‘‘Dear Doctor Letters,’’ the number of parkinsonian symptom reports involving these drugs did not decrease, when compared with our previous study (0.76 cases/y between 1993 and 2009 versus 0.70 cases/y between 1983 and 19922 ).
Domperidone is known to cross the blood-brain barrier less easily than all other dopaminergic antagonists.23 However, as is classical in clinical pharmacology, this ‘‘selectivity’’ is relative when drugs are used in at-risk patients (i.e., children and aged people),23 thus explaining the occurrence of this ADR with domperidone. It is interesting to underline that two of three notifications with domperidone occurred in patients suffering from idiopathic PD. Another interesting question is the problem of extrapyramidal symptoms observed in patients receiving antidepressants. This rare ADR was described with imipraminic and serotoninergic antidepressants.25–28 Pharmacoepidemiological data investigating the importance of this antidepressant-induced ADR remain controversial. Van De Vijver et al.,29 using the Pharmo database, found that the start of serotoninergic antidepressants in L-dopa users was followed by a faster increase in antiparkinsonian drugs.
In contrast, we were unable to find any significant difference in the occurrence of serious extrapyramidal symptoms between the different classes of antidepressants in patients with idiopathic PD treated with dopaminergic antiparkinsonian drugs.30 In our study, antidepressantinduced parkinsonian symptoms represented 8% of suspect drugs and were reported more frequently with serotoninergic than with other antidepressants (3 cases with imipraminic and 1 with mirtazapine). All serotoninergic antidepressants marketed in France were involved, including five reports with the mixed serotoninergic noradrenergic drug, venlafaxine. In our work, no case was reported with monoamine oxidase inhibitors. The exact mechanism of this ADR remains controversial, but could involve inhibition of dopaminergic neurons by serotonin and/or a pharmacokinetic mechanism, implicating drug interaction through cytochrome P450 2D6 (CYP2D6).25,26 In our work, the ADR occurred early after the initiation of antidepressants.
A Swedish study showed that most of the parkinsonian symptoms occurred during the first 2 first weeks of treatment, whereas an American work reported three cases of parkinsonism after 1 or 3 months of fluoxetine exposure.25–28 Sarizotan, a 5- HT1A agonist investigated as an antidyskinetic agent in PD, was found to be able to aggravate parkinsonism.31 Besides the above-discussed drugs, approximately 30% of suspect drugs involved other drugs less frequently associated with such a neurological ADR. Four reports involved lithium, a drug sometimes listed in isolated reports of DIP.32–34 Three observations involved pharmacokinetic interactions with bromocriptine, inducing aggravation of the preexisting PD. These interactions can be explained by inhibition of CYP3A4 isoenzyme (known to be involved in bromocriptine metabolism) by rifampicine (2 cases) or lansoprazole (1 case).
The last case report involved an inhibition of P-glycoprotein.35 These case reports are interesting because they underline the importance of drug interactions in DIP. In agreement with the literature, we found 10 case reports with valproic acid and three with amiodarone.1–5 Three other reports involved cholinesterase inhibitors: This poorly known ADR, explained by the pharmacodynamic profile of this pharmacological class, is usually characterized by tremor and dystonia. It is observed either in Alzheimer’s disease patients treated by these drugs or in PD patients receiving these cholinesterase inhibitors for cognitive disorders.36 Three other notifications were found with trimetazidine, a ‘‘vasodilating’’ drug widely used in France in angina pectoris and in ischemia of neurosensorial tissues, such as in Meniere’s disease. This ADR, first described in Spain37 and reported to affect approximately 40% of the patients treated by the drug,38 includes not only parkinsonism, but also gait disorder, tremor, choreiform movements, or encephalopathy.37–39 The mechanism remains unknown, although, because of the presence of a piperazine nucleus in the chemical formula (as in flunarizine and cinnarizine), it could involve the blockade of central D2 dopamine receptors.37–39 Other spontaneous notifications we included reported isolated cases with drugs such as meprobamate, rifampicine, and so on. All these drugs were defined as suspect, but always in association with other more classical drugs (e.g., dopaminergic antagonists, antidepressants, and so on). Conclusions In conclusion, the present study found that DIP is often ‘‘serious’’ (i.e., approximately 45%). Rigidity was the most frequently reported parkinsonian symptom, particularly with antidepressants. DIP disappeared after drug withdrawal in approximately 90% of cases (excluding cases where evolution was unknown).
Caution is advised when prescribing, as discussed herein, suspect drugs to patients older than 60 years. For patients treated with calcium channel blockers, surveillance should be followed for more than 1 year after drug introduction. Finally, approximately 50% of the DIP cases reported to a regional pharmacovigilance center are related to drugs other than antipsychotics.
토론
우리의 목표는 지역 약물감시 센터에 보고된 파킨슨 증후군 사례와 관련된 약물을 검토하는 것이었습니다.
실제로 신경역학 연구에 따르면
유럽에서 발생한 전체 파킨슨병 사례의
약 5%에서
DIP가 원인일 수 있다고 합니다.10
이 결과는 고전적인 신경 이완제(즉, 중추 도파민 길항제) 외에 다른 약물이 이 무효화 ADR의 발생에 관여할 수 있음을 시사합니다. 본 연구는 자발적 보고를 다루는 대부분의 약물감시 연구와 마찬가지로 몇 가지 강제적인 방법론적 단점을 가지고 있습니다.7-9,11-13 본 연구는 프랑스 한 지역 약물감시 센터에 대한 자발적 보고 데이터만 포함했습니다. 이 연구는 해당 지역(즉, 미디 피레네 지역)에서 발생한 모든 DIP 사례를 자세히 설명하지 않고 미디 피레네 약물감시센터에 보고된 사례만 설명했습니다.
이러한 현상은 과소보고13라고 불리며 모든 약물감시 조사에서 흔히 볼 수 있는 현상입니다. 추정치는 여러 요인에 따라 편향될 수 있으며, 그 중 가장 중요한 요인 중 하나는 ADR의 '심각성'입니다.11,12 실제로 신약에서 발생하는 '심각한' 및/또는 '라벨링되지 않은' ADR은 다른 종류의 ADR보다 보고될 가능성이 더 높다고 알려져 있습니다.
따라서
심각하지 않거나 경미한 DIP의 과소 보고는
'심각한' DIP의 높은 비율(43.9%)을
설명할 수 있습니다.
자발적 보고를 분석하는 것은 새로운 ADR뿐만 아니라 ADR과 관련된 새로운 약물을 조기에 인지할 수 있는 유일한 방법입니다.7,8 이 마지막 점은 몇 년 전 칼슘 채널 차단제에 의해 유발된 파킨슨증에서 잘 입증되었습니다.14,15 약물역학 연구는 나중에야 수행되어 신호의 확인 및 정량이 가능했습니다.6,7 따라서 이 연구는 실제 생활에서 신호를 감지하는 맥락에서 고려해야 합니다. 또 다른 한계는 데이터베이스에 등록된 사례 보고가 운동 장애 전문가에 의해 체계적으로 검증되지 않았다는 사실일 수 있습니다.
그러나 프랑스에서는 약물감시 네트워크에 대한 자발적 알림 보고는 의료 전문가에 의해서만 이루어지며, 이러한 종류의 신경학적 ADR의 경우 대부분 의사가 보고합니다(155건 중 142건). 이 연구에서는 대부분의 신고(155건 중 136건)가 신경과, 노인병, 응급의학과 또는 내과 전문의에 의해 이루어졌습니다. 이러한 의무적 한계를 고려하여 본 연구에서는 몇 가지 언급을 할 수 있습니다.
대부분의 연구에서와 마찬가지로
여성에서
DIP 유병률이 더 높은 것으로 나타났습니다.4,14
성별 차이는
여성 환자의 킬로그램당 복용량이 더 많거나
치료 순응도가 더 높거나
여성의 약물 소비량이 더 많은 등의 이차적 요인으로 설명할 수 있습니다.
에스트로겐의 역할도
기여할 수 있습니다.
에스트로겐이
추체외로계에 항도파민 작용을 한다는 상당한 증거가 있습니다.
일반적으로
파킨슨병은 에스트로겐 치료로 악화되며
항 에스트로겐은 파킨슨병을 개선 할 수 있습니다 .16
2019년 nature 반대 논문
증상의 관점에서 볼 때
경직이 본 사례보고에서
가장 빈번한 임상 증상 (알림의 78 %)이었다는
점을 강조하는 것이 흥미 롭습니다.
그러나
안정 시 떨림이나
운동 이상증도 자주 발견되었습니다
(각각 약 60%와 55%).
마지막으로,
더 중요한 것은
이 세 가지 증상이
자발적 알림의 37%에서만 관찰되었다는 점입니다.
가장 빈번하게 관련된 약리학적 계열은
예상대로 중추 도파민 길항제로
의심되는 약물의 50%를 차지했습니다.
이러한 약물(예: 신경 이완제 및 항정신병약물) 중 가장 빈번하게 보고된 약물은 페노티아진, 부티로페논, 티옥산텐이었으며, 벤자미드(주로 설피라이드)와 소위 '비정형' 항정신병약물(예: 리스페리돈 및 올란자핀)도 ADR 유발 빈도가 낮은 것으로 여겨지는 약물로 분류되었습니다.
리스페리돈은
떨림이나 운동 이상증보다 경직 보고와 더 자주 연관되었습니다.
이번 연구를 통해 리스페리돈이나 올란자핀과 같은 최신 약물을 포함한 모든 항정신병 약물이 파킨슨 증상을 유발할 수 있음을 확인했습니다. 12건의 신고는 1세대 H1 항히스타민 약물과 관련된 것이었고, 최신 약물에 대한 신고는 없었습니다.
이러한 약물은 페노티아진 유도체이기 때문에 ADR의 발생은 화학식으로 설명할 수 있습니다. 1983년부터 1992년까지 10년간 유사한 방법론으로 수행된 이전 연구에서 16건이 보고된 데 비해, 이번 17년간의 추적 관찰 기간 동안 칼슘 채널 차단제에서 파킨슨 증상이 보고된 경우는 13건에 불과했습니다.2 이 결과는 규제 당국의 여러 정보 및 경고에도 불구하고 우울증 및/또는 운동 이상증과 관련된 ADR15이 여전히 발생하고 있음을 시사합니다. 그러나 이전보다 약 2배 감소한 것으로 보고되었습니다: 1993년과 2009년 사이 0.76건/년,
1983년과 1992년 사이 1.60건/년.2 신나리진 또는 플루나리진에 노출된 환자 수는 2003년 이후 감소했는데,
이는 프랑스에서
2003년 6월 신나리진이 시장에서 철수되고
2004년 플루나리진의 적응증이 편두통으로 제한되었기 때문입니다.
약역학적 설명에는 선조체 세포로의 칼슘 유입 억제 및/또는 직접적인 도파민 길항 작용이 포함됩니다.2,14-16 첫 번째 작용 메커니즘은 강심성 칼슘 채널 차단제(베라파밀 2건, 딜티아젬 1건), 즉 신나리진 또는 플루나리진과 같이 측면 항도파민 작용이 없는 것으로 알려진 두 약물에 의한 파킨슨 증상 보고에서 뒷받침되었습니다. 이러한 강심성 칼슘 채널 차단제와 관련된 논문은 거의 없습니다.16,18 본 연구에 따르면 베라파밀과 딜티아젬을 사용한 ADR의 발생률은 시나리진 또는 플루나리진을 사용한 것보다 낮습니다.
또한
칼슘 채널 차단제에 의해 유발 된 파킨슨 증후군의
주요 발생 지연 (최소 12 개월)이
중추 또는 말초 도파민 길항제에서 관찰 된 것보다
길다는 점을 강조하는 것이 흥미 롭습니다.
이러한 차이의 이유는 아직 명확하지 않지만, 두 약물 그룹에 대해 서로 다른 작용 기전을 시사할 수 있습니다. 증상의 관점에서 보면 경직은 도파민 길항제, H1 항히스타민제 또는 항우울제에서 가장 흔한 증상이었지만,20 이전 연구와 일치하여 칼슘 길항제에서는 떨림이 주요 증상이었습니다.
구토 방지제로 사용되는
도파민 길항제(예: 메토클로프라미드 및 돔페리돈)와 관련된 12건의 보고가 있었습니다.
어린이 또는 노인은 특히 메토클로프라미드 또는 돔페리돈으로 운동 이상증 및/또는 파킨슨병이 나타날 위험이 높습니다.21-23 2007년 프랑스 의약품청(AFSSaPS)은 소아에서 메토클로프라미드 과다 복용 시 운동 장애의 위험을 강조했습니다.24 따라서 여러 차례의 '의사 편지'에도 불구하고 이전 연구와 비교할 때 이러한 약물과 관련된 파킨슨 증상 보고 건수는 줄어들지 않았습니다(1993년부터 2009년 사이의 0.76건/년 대 1983년부터 19922년의 0.70건/년 ).
돔페리돈은 다른 모든 도파민 길항제보다 혈액-뇌 장벽을 덜 쉽게 통과하는 것으로 알려져 있습니다.23 그러나 임상 약리학의 고전적인 것처럼 이러한 '선택성'은 위험 환자 (예 : 어린이 및 노인)에게 약물을 사용할 때 상대적입니다.23 따라서 이러한 ADR의 발생을 설명하는 돔페리돈의 경우. 돔페리돈을 사용한 세 건의 알림 중 두 건이 특발성 PD를 앓고 있는 환자에서 발생했다는 점을 강조하는 것은 흥미롭습니다.
또 다른 흥미로운 질문은
항우울제를 복용하는 환자에서 관찰되는
추체 외로 증상 문제입니다.
이 드문 ADR은 이미프라민 및 세로토닌성 항우울제에서 설명되었습니다.25-28 이 항우울제 유발 ADR의 중요성을 조사하는 약물역학 데이터는 여전히 논란의 여지가 있습니다. Van De Vijver 등29은 Pharmo 데이터베이스를 사용하여 L-도파 사용자에서 세로토닌성 항우울제를 복용하기 시작하면 항파킨슨 약물이 더 빨리 증가한다는 사실을 발견했습니다.
반면, 도파민성 항파킨슨제로 치료받은 특발성 파킨슨병 환자에서 여러 종류의 항우울제 간에 심각한 추체외로 증상 발생에 유의미한 차이를 찾을 수 없었습니다.30
본 연구에서
항우울제 유발 파킨슨병 증상은 의심되는 약물의 8%를 차지했으며
다른 항우울제보다 세로토닌성에서 더 자주 보고되었습니다(이미프라민 3례, 미르타자핀 1례).
프랑스에서 판매되는 모든 세로토닌계 항우울제가 포함되었으며, 여기에는 혼합 세로토닌계 노르아드레날린계 약물인 벤라팍신에 대한 5건의 보고가 포함되었습니다. 이번 연구에서는 모노아민 산화효소 억제제를 사용한 사례는 보고되지 않았습니다. 이 ADR의 정확한 메커니즘은 아직 논란의 여지가 있지만 세로토닌에 의한 도파민 신경세포의 억제 및/또는 시토크롬 P450 2D6(CYP2D6)을 통한 약물 상호작용을 의미하는 약동학적인 메커니즘이 관여할 수 있습니다.25,26 우리 연구에서 ADR은 항우울제 복용 시작 후 초기에 발생했습니다.
스웨덴의 한 연구에 따르면 대부분의 파킨슨 증상이 치료 첫 2 주 동안 발생한 반면,
미국의 한 연구에서는 플루옥세틴 노출
1 개월 또는 3 개월 후 3 건의 파킨슨증이보고되었습니다 .25-28
PD에서 항 운동 장애 제로 조사 된 5- HT1A 작용제 인 사리조탄은 파킨슨증을 악화시킬 수있는 것으로 밝혀졌습니다 .31 위에서 논의한 약물 외에 의심되는 약물의 약 30 %는 이러한 신경 학적 ADR과 덜 자주 관련된 다른 약물과 관련이있었습니다.
4건의 보고는 리튬과 관련된 것으로, 이 약물은 때때로 DIP에 대한 단독 보고에서 언급되기도 합니다.32-34 3건의 관찰 사례는 브로모크립틴과의 약동학적인 상호작용으로 기존 PD의 악화를 유도하는 것과 관련이 있습니다. 이러한 상호작용은 리팜피린(2건) 또는 란소프라졸(1건)이 브로모크립틴 대사에 관여하는 것으로 알려진 CYP3A4 이소효소를 억제하는 것으로 설명할 수 있습니다.
마지막 사례 보고는
P-당단백질 억제와 관련된 사례입니다.35
이러한 사례 보고는 DIP에서 약물 상호작용의 중요성을 강조한다는 점에서 흥미롭습니다.
문헌과 일치하는 사례 보고는
발프로산 10건, 아미오다론 3건입니다.1-5
다른 3건의 보고는 콜린 에스 테라 제 억제제와 관련이 있습니다:
이 약물의 약력학적 프로파일로 설명되는 이 잘 알려지지 않은 ADR은 일반적으로 떨림과 근긴장이상증이 특징입니다. 이러한 약물로 치료받는 알츠하이머병 환자 또는 인지 장애로 인해 이러한 콜린에스테라아제 억제제를 투여받는 PD 환자에서 관찰됩니다.36 프랑스에서 협심증과 메니에르병과 같은 신경 감각 조직의 허혈에 널리 사용되는 '혈관 확장' 약물인 트리메타지딘에서 세 가지 다른 알림이 발견되었습니다.
스페인에서 처음 기술되고37 이 약물로 치료받은 환자의 약 40%에서 나타나는 것으로 보고된 이 ADR은 파킨슨병뿐만 아니라 보행 장애, 진전, 안무성 운동 또는 뇌병증도 포함한다.38 -39 화학식에 피페라진 핵이 존재하기 때문에(플루나리진 및 시나리진에서와 같이) 중추 D2 도파민 수용체의 차단을 포함할 수 있지만, 그 메커니즘은 아직 알려지지 않았습니다.37-39 기타 자발적 신고에 포함된 메프로바메이트, 리팜피신 등과 같은 약물로 격리된 사례가 보고되었습니다. 이러한 모든 약물은 의심되는 것으로 정의되었지만 항상 다른 고전적인 약물(예: 도파민 길항제, 항우울제 등)과 연관되어 있었습니다. 결론 결론적으로, 본 연구에서는 DIP가 '심각한'(즉, 약 45%) 경우가 많다는 것을 발견했습니다. 경직은 특히 항우울제 복용 시 가장 빈번하게 보고된 파킨슨병 증상이었습니다. 약 90%의 사례에서 약물 중단 후 DIP가 사라졌습니다(경과를 알 수 없는 경우 제외).
이 글에서 설명한 대로 60세 이상의 환자에게 의심되는 약물을 처방할 때는 주의가 필요합니다. 칼슘 채널 차단제로 치료받은 환자의 경우 약물 투여 후 1년 이상 추적 관찰을 해야 합니다. 마지막으로, 지역 약물감시센터에 보고된 DIP 사례의 약 50%는 항정신병 약물이 아닌 다른 약물과 관련이 있습니다.
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