스피로노락톤 vs 피네레논

[한방생약]

스피로노락톤 vs 피네레논

심혈관계질환 약물

스피로노락톤(Spironolactone) vs. 피네레논(Finerenone)을 간단히 비교해 보겠습니다.

두 약물은 어떤 질환에 사용됩니까?
Spironolactone은 국내에서 고혈압, 원발성 알도스테론증, 저칼륨혈증, 그리고 심성·신성·간성·특발성 부종 치료 목적으로 허가되어 있습니다. 국내 허가사항만 보면 주로 혈압 조절과 다양한 원인에 의한 부종 치료, 그리고 알도스테론 과잉 상태 교정에 사용되는 약물로 규정되어 있습니다. 그러나 실제 임상에서는 RALES 연구와 같은 대규모 임상시험을 통해 좌심실 수축기능 저하 심부전 환자의 사망률과 입원율을 감소시키는 효과가 입증되었기 때문에 심부전 치료에 중요한 약제로 자리 잡고 있습니다. 또한 여러 약제를 병용해도 혈압 조절이 잘 되지 않는 저항성 고혈압 환자에서도 효과적으로 사용되며, 여성형 유방, 다모증, 여드름, 다낭성 난소증후군과 같은 안드로겐 과잉 관련 질환에서 호르몬 억제 효과를 활용한 허가 외 사용도 이루어지고 있습니다. 

Finerenone은 제2형 당뇨가 있는 만성 신장병 성인 환자에서 추정 사구체여과율의 지속적인 감소, 말기 신장병에 도달, 심혈관계 질환으로 인한 사망, 비치명적 심근경색 및 심부전으로 인한 입원의 위험 감소에 사용됩니다. FIDELIO-DKD와 FIGARO-DKD 임상시험을 통해 이 약물이 신기능 악화와 심혈관 사건 발생 위험을 줄인다는 근거가 마련되었고, 이를 바탕으로 국제 가이드라인에서도 제2형 당뇨병과 만성콩팥병이 있는 환자는 심혈관계 사건을 줄이고 만성콩팥병 진행 위험을 낮추기 위해 finerenone치료를 고려해야 하도록 하고 있습니다. 심부전 환자에서의 효과를 확인하기 위한 연구도 진행되고 있으며 일부 긍정적인 결과가 보고되었지만, 현재까지는 공식 허가는 당뇨병성 만성신장질환에 국한되어 있습니다.

두 약물의 작용 기전은 무엇입니까?
두 약물은 미네랄로코르티코이드 수용체 길항제입니다. MRA는 알도스테론과 MR의 결합을 차단하여 ENaC(상피 나트륨 채널), Na?/K?-ATPase, SGK1과 같은 단백질의 발현과 안정화를 억제합니다. 이로써 나트륨과 물의 재흡수가 줄어들고 칼륨이 보존되며, 결과적으로 나트륨과 수분의 저류가 억제됩니다. 더 나아가 MR의 과활성은 NADPH oxidase를 통해 활성산소종(ROS)의 생성을 증가시키고, 이 과정에서 NF-κB와 AP-1과 같은 전사 인자가 활성화되어 TNF-α, IL-6, MCP-1과 같은 염증성 사이토카인의 발현을 증가시킵니다. 

또한 MR 활성은 TGF-β/SMAD 경로를 자극하여 콜라겐과 fibronectin 합성을 증가시킵니다. 그 결과 염증세포 침윤과 섬유화 및 조직 리모델링이 촉진되어 심부전과 만성신장질환의 진행이 악화될 수 있습니다. MRA는 이러한 과정을 억제하여 심혈관계와 신장에서 염증과 섬유화를 완화하고 장기 보호 효과를 나타냅니다.

Spironolactone은 스테로이드 골격을 가진 약물로 MR에 결합하여 알도스테론의 작용을 경쟁적으로 억제합니다. 스테로이드 구조적 특성으로 인해 안드로겐과 프로게스테론 수용체에도 결합할 수 있어 여성형 유방, 성기능 장애, 월경 이상과 같은 호르몬 관련 부작용이 나타날 수 있습니다. 안드로겐 수용체에 결합하면 테스토스테론과 디하이드로테스토스테론(DHT)의 작용을 억제하고 테스토스테론을 에스트라디올로 전환시키는 아로마타아제 활성을 간접적으로 증가시켜 상대적인 여성호르몬 효과를 강화합니다. 

이러한 기전 때문에 남성에서는 여성형 유방이 부작용으로 나타날 수 있지만, 반대로 여성형 유방이 안드로겐 의존성으로 발생한 경우에는 치료적 효과를 가질 수 있습니다. 여드름과 다모증에서도 동일한 기전이 작용합니다. 즉, 피지선과 모낭에서 안드로겐 수용체의 자극을 차단함으로써 피지 분비를 줄이고, 안드로겐 의존성 모발의 성장을 억제하여 여드름과 다모증 증상을 완화시킵니다 또한 spironolactone은 전사 조절 단계에서 공동활성인자와 공동억제인자의 결합 양상이 finerenone과 달라 염증과 섬유화 억제 효과가 상대적으로 제한적일 수 있습니다.

반면 finerenone은 비스테로이드 구조를 가진 신형 MRA로 MR에 보다 선택적이고 균형 있게 작용합니다. 이 약물은 공동활성인자의 결합을 억제하는 동시에 공동억제인자의 결합을 촉진하는 특성을 가지고 있어, 염증과 섬유화 관련 유전자 발현을 직접적으로 억제하는 효과가 강하게 나타납니다. 또한 성호르몬 수용체에 대한 친화도가 임상적으로 의미 있을 수준이 아니어서 호르몬 관련 이상반응의 발생이 현저히 낮습니다. 

이러한 차이로 인해 spironolactone은 주로 심부전, 저항성 고혈압, 원발성 고알도스테론증 치료에 널리 사용되고, finerenone은 제2형 당뇨병을 동반한 만성신장질환 환자에서 신기능 악화와 심혈관 사건 위험을 줄이는 데 사용됩니다.

약물 동력학적인 면에서는 어떤 차이가 있나요?
Spironolactone은 경구 투여 후 빠르게 흡수되지만, 간에서 활성 대사체인 canrenone과 여러 thiomethyl 대사체로 전환되어야 약효를 발휘합니다. 따라서 spironolactone의 반감기는 1.4시간으로 짧지만, 활성 대사체들의 반감기가 16~20시간 이상으로 길어 실제 약효는 오래 지속됩니다. 또한 지용성이 높아 지방조직에 축적될 수 있고, 단백결합률도 높습니다. 대사는 간 효소에 의해 일어나며, 배설은 소변과 담즙을 통해 이루어집니다. 

반면 finerenone은 비스테로이드 구조를 가진 약물로, 활성 대사체가 따로 존재하지 않습니다. 주로 CYP3A4에 의해 대사되며, 반감기는 약 2~3시간으로 비교적 짧지만 MR에 강력하고 선택적으로 결합하여 1일 1회 투여만으로 충분한 효과를 발휘합니다. 또한 조직 친화성이 낮아 지방에 축적되지 않고, 단백결합률은 높으면서도 분포가 제한적이어서 예측 가능한 약동학적 특성을 보입니다. 배설은 주로 소변(80%)을 통해 이루어지며 일부는 대변(20%)으로도 배설됩니다. 

두 약물의 용법과 용량은 어떻게 되나요?
△Spironolactone
국내 허가사항에서는 성인에게 1일 50~100mg을 분할 경구 투여하며, 반응과 증상에 따라 증감하도록 합니다. 이뇨제로는 다른 약제와 병용이 권장되며, 중단 시 2~3일에 걸쳐 감량합니다.

미국 FDA 기준에서는 ①고혈압: 25~100mg/일 단일 또는 분할 투여, 2주 간격으로 최대 100mg까지 증량 가능, ②신·간성 부종: 초기 100mg, 25~200mg 단일 또는 분할 투여, 최소 5일 이상 투여 후 효과 판정 후 증량, ③심부전: K? ＜5mEq/L, eGFR ＞50mL/min/1.73m²에서 12.5~25mg 시작, 목표 25~50mg/일, ④원발성 알도스테론증: 수술 전 준비100~400mg/일, ⑤미승인 적응증: 다모증에는50~200mg/일이 사용됩니다.

△Finerenone
식사와 관계없이 1일 1회 20mg 투여하며, 표준 치료제(ACEI/ARB 등)와 병용합니다. 시작은 K?≤4.8mmol/L일 때 권장되며, 5.0mmol/L 초과 시 시작하지 않습니다. 초기 용량은 eGFR에 따라 달라집니다: 60mL/min/1.73m² 이상에서는 20mg, 25~59mL/min/1.73m² 에서는 10mg, 25mL/min/1.73m² 미만에서는 권장되지 않습니다. 투여 또는 증량 후 4주 뒤 K?와 eGFR을 재평가해 유지·증량·중단을 결정하며, 이후에도 주기적으로 모니터링합니다. K?≤4.8mmol/L이면 20mg 유지 또는 증량, 4.8~5.5mmol/L이면 유지, ＞5.5mmol/L이면 중단 후 회복 시 10mg으로 재시작합니다.

이상반응은 무엇입니까?
두 약물의 공통적인 이상반응은 고칼륨혈증과 신기능 악화입니다. 

Spironolactone의 경우 흔한 이상반응으로 여성형 유방(gynecomastia), 월경불순, 무월경, 성욕감퇴, 발기부전, 졸음, 구역, 구토, 설사가 나타날 수 있습니다. 심각한 이상반응으로는 고혈당, 고칼륨혈증, 고뇨산혈증, 저칼슘혈증, 저마그네슘혈증, 저나트륨혈증, 저혈량증, 대사성산증, 무과립구증, 간독성, 스티븐슨존슨 증후군 등이 나타날 수 있습니다.

Finerenone의 경우 흔한 이상반응으로 저혈압(4.6%), 저나트륨혈증(1.3%), 소양증, 사구체 여과율 감소 등이 나타날 수 있으며, 흔하지 않게 헤모글로빈 감소가 나타날 수 있습니다.

주의해야 할 사항에는 어떤 것이 있나요?
두 약물 모두 고칼륨혈증 위험 약물과 병용에 주의해야 합니다. 안지오텐신 전환효소 억제제, 안지오텐신 II 수용체 차단제, 안지오텐신 수용체-네프릴리신 억제제, 칼륨 보충제, 고칼률혈증 유발 이뇨제 등과 병용시 혈청 칼륨 모니터링이 필요합니다. 고칼륨혈증의 경고증상은 감각이상, 근육쇠약, 피로, 사지의 무기력한 마비, 서맥 및 쇼크 등이며, 이런 증상이 나타날 경우 심전도 및 혈청 칼륨수치를 측정해야합니다. 

△Spironolactone
Spironolactone은 digoxin의 대사를 억제하여 혈중 농도를 상승시킬 수 있으므로 병용 시 주의가 필요합니다. 또한 lithium의 배설을 감소시켜 독성 위험을 높일 수 있으므로 병용 투여는 피하거나 혈중 농도를 면밀히 모니터링해야 합니다. 더불어 Spironolactone은 안드로겐 및 프로게스테론 수용체에도 작용하기 때문에 여성형 유방, 성기능 장애, 월경 불순과 같은 호르몬 관련 이상반응이 발생할 수 있으며, 장기간 투여하는 경우 환자에게 이러한 이상반응 가능성을 미리 설명하고 교육하는 것이 중요합니다.

△Finerenone
Finerenone은 CYP3A4에 의해 대사되는 약물이므로, 강력한 CYP3A4 억제제(예: itraconazole, clarithromycin)와 병용 시 혈중 농도가 상승하므로 병용이 금기됩니다. 중등도 억제제(예: verapamil, erythromycin)와 함께 사용할 경우에는 용량을 감량하거나 혈중 칼륨 및 신기능을 면밀히 모니터링해야 합니다. 반대로 강력한 CYP3A4 유도제(예: rifampin, carbamazepine, phenytoin, St. John’s Wort)는 Finerenone의 혈중 농도를 낮추어 약효를 감소시키므로 병용을 피하는 것이 권장됩니다. 또한 자몽이나 자몽 주스는 CYP3A4 억제를 통해 finerenone의 혈중 농도를 상승시킬 수 있습니다.

이것만은 꼭 기억하세요!
1) 두 약물은 모두 미네랄로코르티코이드 수용체 길항제로, spironolactone은 국내에서 고혈압, 원발성 알도스테론증, 저칼륨혈증, 심성·신성·간성·특발성 부종에 허가되어 있으며, finerenone은 제2형 당뇨병을 동반한 만성신장질환에 허가되어 있습니다.
2) Spironolactone은 스테로이드 구조로 호르몬 수용체에도 결합해 여성형 유방 등 호르몬 관련 이상반응이 발생할 수 있는 반면, finerenone은 비스테로이드 구조로 MR에 더 선택적이고 호르몬 이상반응이 거의 없습니다.
3) 두 약물 모두 고칼륨혈증에 주의해야 하며, spironolactone은 digoxin·lithium과, finerenone은 CYP3A4 억제제·유도제 및 자몽과의 상호작용에 주의가 필요합니다.