[바이오토픽] 소아암의 아킬레스건 발견

[Dr. Park]

의학약학 양병찬 (2017-11-03 09:38)

Many childhood tumors are triggered by a genetic abnormality that causes multiple breaks in the cancer cells' DNA / ＠ Memorial Sloan Kettering Cancer Center(참고 1)

요약: 소아 고형암의 대다수는 PGBD5라는 단백질이 DNA의 일부를 휘저어 유전자 변이를 초래함으로써 발생하는 것처럼 보인다. 그런데 암세포에서 활성화된 PGBD5는 DNA의 여러 곳을 파괴하는데, 세포가 생존하려면 이것을 수리해야 한다. 새로운 소아암 치료전략은 이 DNA 수리과정을 억제함으로써, 암세포로 하여금 과도한 DNA 손상이 축적되어 자멸하게 하는 한편, 정상적인 세포는 살려두는 것이다.

소아암은 성인암의 복제품이 아니다. 소아암은 종종 다른 요인에서 비롯되며, 독특한 변이를 보유하고 있어 성인암과 다른 약물에 반응한다. 지난 25년 동안 소아암 치료제로 미 FDA의 승인을 받은 신약이 겨우 네 개밖에 안 되는 부분적 이유는 바로 그 때문이다. 그에 반해 성인암 치료제로 승인받은 약물은 100개가 넘는다. 이제 과학자들은 소아암을 무찌르는 새 방법을 찾아냈다고 발표했다. 결론부터 말하면, 그 약물은 종양의 DNA 수리능력을 겨냥한다고 한다.

"연구진은 새로운 방향을 향해 큰 걸음을 내디뎠다"라고 미국 펜실베이니아 대학교 페렐만 의대의 존 마리스 박사(소아종양학)는 말했다.

미국 메모리얼슬론케터링암센터의 앨릭스 켄트시스 박사(소아종양학)와 동료들은 올해 초 발표한 선행연구에서, "어린이를 공격하는 종양은 잠재적인 취약성을 지니고 있다"라고 밝힌 바 있다. 즉, 대부분의 소아암(간상종양, 신경모세포종, 속질모세포종, 유잉육종 포함)은 PGBD5라는 단백질을 생성하는데, 이 단백질은 '암을 좌절시키는 유전자'를 비롯한 여러 유전자에 변이를 초래할 수 있는 것으로 알려져 있다. (PGBD5를 코딩하는 유전자는 대부분의 건강한 소아와 성인에서 비활성화되어 있으며, 그 통상적인 기능은 불명확하다.) 그런데 그들은 "PGBD5는 세포를 사멸시키는 변이를 촉발하므로, 다량의 PGBD5를 생성하는 세포는 생존하기 위해 DNA를 수리할 수 있어야 한다"는 사실을 발견했다. 따라서 그들은 "DNA 수리를 차단하면 종양의 진행을 중단시킬 수 있을 것"이라는 가설을 세우기에 이르렀다.

켄트시스 박사가 이끄는 연구진은 가설을 검증하기 위해 이번 연구에 착수했다. 그들은 먼저, '세포의 DNA 수리를 재촉하는 메시지'를 억제하는 것으로 알려진 분자 다섯 개를 선정했다. 다음으로, 이 분자들을 특별한 비암(非癌)세포(유전자조작을 통해 다량의 PGBD5를 생성하도록 만든 세포)에 투입해 봤더니, 그중에서 AZD6738이라는 분자의 효능이 월등한 것으로 밝혀졌다. 'PGBD5를 다량으로 생성하는 세포'의 80%를 살해하는 것으로 나타났으니 말이다.

그런데 의사들은 이미 성인 암환자들을 대상으로 AZD6738의 효능을 테스트하고 있다. 그도 그럴 것이, 이 약물은 DNA 수리를 좌절시키는 능력이 있기 때문이다. 하지만 이 약물이 소아암에 미치는 영향은 알려지지 않았다. 그래서 켄트시스 박사가 이끄는 연구진은 이 화합물이 네 가지 소아암에서 채취된 배양세포를 사멸시키는지 실험해 봤다: ① 유잉육종(Ewing’s sarcoma): 뼈암, ② 신경모세포종(neuroblastoma): 신경계암, ③ 속질모세포종(medulloblastoma), ④ 간상종양(rhabdoid tumor): 보통 신장에 생김. 실험 결과, 이 네 가지 종양의 변이체는 건강한 세포에 비해 AZD6738에 취약한 것으로 나타났다. 그러나 연구진이 암세포의 PGBD5 생성을 감소시켜보니, 약물의 효능은 감소하는 것으로 나타났다.

마지막으로, 연구진은 마우스의 몸에서 자라는 인간소아종양을 대상으로 AZD6738의 효과를 측정하기로 했다. 연구진은 네 가지 종양세포를 마우스에게 이식하고 어느 정도 증식하게 한 후, 일부 마우스들에게 AZD6738을 투여했다. 그 결과, AZD6738은 신경모세포종과 속질모세포종을 이식받은 마우스의 종양을 억제하는 것으로 나타났다. 예컨대 신경모세포종을 이식받은 마우스의 경우, 대조군 마우스의 종양 크기는 실험군 마우스보다 10배나 더 큰 것으로 나타났다. 그러나 유잉육종과 간상종양의 경우에는 약물이 듣지 않는 것으로 나타났다. 연구진은 이상의 연구결과를 정리하여, 11월 1일 《Science Translational Medicine》에 기고했다(참고 2). "이번 연구에서, AZD6738은 소아암 환자에게도 효과가 있는 것으로 밝혀졌다. 우리는 PGBD5를 발현하는 어린이와 성인을 대상으로 임상시험을 실시할 계획이다"라고 켄트시스 박사는 말했다.

"이번 논문의 흥미로운 점은, 약물에 대한 감수성을 부여하는 상이한 메커니즘을 발견했다는 것이다"라고 다나파버 암연구소의 캐더린 제인웨이 박사(소아종양학)는 말했다. "AZD6738 등의 약물을 이용하여 DNA 수리를 겨냥하는 접근방법은 임상시험의 가치가 충분하다."

그러나 마리스 박사의 생각은 다르다. "AZD6738을 이용한 임상시험은 성급하다. 왜냐하면 약효가 충분히 강력하지 않아 보이기 때문이다. 동물실험에서 AZD6738은 종양을 파괴하지 못하고 증식을 멈추게 했을 뿐이다. 그건 마우스를 치료한 것과는 거리가 멀다."

※ 참고문헌
1. https://www.sloankettering.edu/blog/blocking-enzymes-signal-dna-damage-could-be-treatment-strategy-childhood
2. Alex Kentsis et al., "Therapeutic targeting of PGBD5-induced DNA repair dependency in pediatric solid tumors", Science Translational Medicine (2017); http://stm.sciencemag.org/lookup/doi/10.1126/scitranslmed.aam9078

※ 출처: Science http://www.sciencemag.org/news/2017/11/researchers-find-fatal-flaw-childhood-tumors