케톤혁명 1. 케톤식으로 왜 암이 소멸하는가?

[문형철]

beyond reason

part 1. 케톤식으로 왜 암이 소멸하는가? 

01. 영양과 세포와 에너지

인간의 몸은 각각 60조~100조개의 세포로 이루어져 있음. 이 많은 세포 하나하나가 생명활동을 하려면 대사가 이루어져야 하고 그 과정에서 꼭 필요한 것이 영양임. 영양이 고갈되면 세포는 서서히 대사활동을 중단하고 죽음에 이름.

생명이 있는 것은 반드시 소멸함. 이 보편적인 사실은 암치료에 중요한 힌트로 작용함. 

영양을 공급받지 못하면 암세포는 죽음.

암세포는 탄수화물(포도당)을 주요 영양원으로 삼음. 그것도 정상보다 3-8배나 많은 포도당을 흡수해야생명활동을 지속할 수 있음. 한편 정상세포는 포도당이 공급되지 않을때는 피하지방에서 비상용 에너지(케톤체)를 이용해 에너지로 사용할 수 있음. 이 포도당을 대체하는 비상용 에너지가 바로 이 책에서 암치료의 핵심요소로 삼고 있는 '케톤체'라는 물질임. 

에너지 대사(클릭클릭)

ATP를 생성하는 공장이기도 한 미토콘드리아는 대부분 직경 0.5um에 불과한 양자적인 크기로 적혈구를 제외한 모든 세포 속에 존재함. 그 중에서 뇌신경, 심장, 간 등 대사가 활발한 세포에 많이 들어 있으며 몸 전체에 1조개의 1만배인 1경 이상의 미토콘드리아가 존재함. 

암세포 - 산소가 있어도 피루베이트는 미토콘드리아에 흡수되지 않고 세포질내에서 포도당을 분해하여 산화물질인 젖산을 세포주위에 방출함. 이를 혐기적 해당이라 하고 포도당 1분자에서 2 ATP만을 생성함. 암세포 미토콘드리아는 손상되어 산소를 이용하여 에너지를 만들어내는 크렙스 회로, 산화적 인산화과정을 작동하지 못함. 암환자는 그런 불량한 대사로 말미암아 생겨난 젖산이 지속적으로 Acidosis, 산화스트레스,미토콘드리아 기능부전 등의 악화사이클을 만드는 것임. 

최신 연구에서 암세포가 HIF-1alpha유전자를 발현하여 항진시킨다는 것임. 또 ras, myc, akt같은 암유전자 발현, p53 암억제유전자의 변이가 혐기적 해당계(HIF-1alpha)와 관여한다는 사실이 밝혀짐. akt 암유전자가 발현하면 미토콘드리아 호흡을 하지 못하고 당분해를 유도하여 젖산생성을 촉진함. myc 암유전자도 혐기적 해당에 의한 젖산탈수소 산소를 직접 유도함으로써 피루베이트에서 젖산이 생성되는 과정을 도움. 

암 억제 유전자로 가장 중요시되는 p53 유전자에 변이가 일어나면 혐기적 해당이 촉진되어 암세포 사멸이 중단되고 암이 증식함. 

HIF-1 antagonizes p53-mediated apoptosis through a secreted neuronal tyrosinase

• Ataman Sendoel, 
• Ines Kohler, 
• Christof Fellmann, 
• Scott W. Lowe & 
• Michael O. Hengartner 

Nature volume 465, pages577–583(2010)Cite this article

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Abstract

Hypoxia-inducible factor (HIF) is a transcription factor that regulates fundamental cellular processes in response to changes in oxygen concentration. HIFα protein levels are increased in most solid tumours and correlate with patient prognosis. The link between HIF and apoptosis, a major determinant of cancer progression and treatment outcome, is poorly understood. Here we show that Caenorhabditis elegans HIF-1 protects against DNA-damage-induced germ cell apoptosis by antagonizing the function of CEP-1, the homologue of the tumour suppressor p53. The antiapoptotic property of HIF-1 is mediated by means of transcriptional upregulation of the tyrosinase family member TYR-2 in the ASJ sensory neurons. TYR-2 is secreted by ASJ sensory neurons to antagonize CEP-1-dependent germline apoptosis. Knock down of the TYR-2 homologue TRP2 (also called DCT) in human melanoma cells similarly increases apoptosis, indicating an evolutionarily conserved function. Our findings identify a novel link between hypoxia and programmed cell death, and provide a paradigm for HIF-1 dictating apoptotic cell fate at a distance.

이렇게 암세포가 탄수화물(포도당)을 에너지로 삼아 대사를 한다는 사실은 암치료를 위한 중요한 힌트임. 문제는 이렇게 분명한 사실이 오늘날 암치료 현장에서 전혀 활용되지 못함. 

포도당 한분자로 2개의 ATP만을 만드는 암세포와 38개의 ATP를 만드는 정상세포

암세포는 아무리해도 정상세포를 이길 수 없어야 하는 것이 상식처럼 보임. 하지만 암세포는 사멸하기는 커녕 오히려 분열과 증식을 거듭하여 암환자를 괴롭힘. 

이 불가사의한 현상을 어떻게 설명할 수 있을까? 

바로 암세포는 포도당을 흡수하는 현관문이 많이 존재함. 그렇기 때문에 암세포의 세포막에는 세포내로 포도당을 흡수하게 하는 포도당 수송체(glucose transporter)가 비정상적으로 많이 존재함. 이것에 의해 암세포는 정상세포의 3-8배나 되는 포도당을 흡수하고 증식하는 것임. 그래서 포도당 수용체의 발현이 높을수록 암의 악성도는 높아지고 예후는 불량한 것임. 

Glucose transporters in cancer – from tumor cells to the tumor microenvironment

Pierre‐Benoit Ancey 

 

Caroline Contat 

 

Etienne Meylan

First published: 12 June 2018

 

https://doi.org/10.1111/febs.14577

 

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Abstract

Solute carriers of the glucose transporter (GLUT) family mediate the first step for cellular glucose usage. The upregulation of GLUTs has been reported in numerous cancer types as a result of perturbation of gene expression‎ or protein relocalization or stabilization. Because they enable to sustain the energy demand required by tumor cells for various biochemical programs, they are promising targets for the development of anticancer strategies. Recently, important biological insights have come from the fine crystal structure determination of several GLUTs; these advances will likely catalyze the development of new selective inhibitory compounds. Furthermore, deregulated glucose metabolism of nontumor cells in the tumor mass is beginning to be appreciated and could have major implications for our understanding of how glucose uptake by specific cell types influences the behavior of neighboring cells in the same microenvironment. In this review, we discuss some of the deregulation mechanisms of glucose transporters, their genetic and pharmacological targeting in cancer, and new functions they may have in nontumor cells of the tumor environment or beyond glucose uptake for glycolysis.

ijms-20-03374.pdf

Review Article | Open Access

Volume 2010 |Article ID 205357 | 14 pages | https://doi.org/10.1155/2010/205357

Potential Role of Sugar Transporters in Cancer and Their Relationship with Anticancer Therapy

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Moisés Blanco Calvo,¹ Angélica Figueroa,¹ Enrique Grande Pulido,² Rosario García Campelo,³ and Luís Antón Aparicio^3,4

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Academic Editor: Z. Naor

Received13 Apr 2010

Accepted20 Jun 2010

Published18 Jul 2010

Abstract

Sugars, primarily glucose and fructose, are the main energy source of cells. Because of their hydrophilic nature, cells use a number of transporter proteins to introduce sugars through their plasma membrane. Cancer cells are well known to display an enhanced sugar uptake and consumption. In fact, sugar transporters are deregulated in cancer cells so they incorporate higher amounts of sugar than normal cells. 

In this paper, we compile the most significant data available about biochemical and biological properties of sugar transporters in normal tissues and we review the available information about sugar carrier expression‎ in different types of cancer. Moreover, we describe the possible pharmacological interactions between drugs currently used in anticancer therapy and the expression‎ or function of facilitative sugar transporters. Finally, we also go into the insights about the future design of drugs targeted against sugar utilization in cancer cells.

케톤식이 암줄기세포를 얼마나 사멸시키는가? 

암세포는 여러 종류의 세포가 모여서 한덩어리를 형성함. 이중 최근에 밝혀진 것이 암 줄기세포(cancer stem cell). 암 줄기세포는 자기복제 기능을 가진 골치아픈 대장 암세포로 그 주위를 복제된 일반 암세포들이 둘러싸고 있음. 벌집에 비유하면 암줄기세포는 여왕벌이고 일반 암세포가 일벌임. 암줄기세포는 분열속도가 느리고 일반 암세포는 분열이 빠름. 그래서 항암제, 방사선 치료로 분열이 빠른 일반 암세포가 주로 사멸하고 분열이 느린 암줄기세포는 살아남아 재발, 전이함. 

다행인 것은 암줄기세포 역시 포도당(탄수화물)을 에너지원으로 삼고 있으므로 극단적인 탄수화물 제한식이요법(ketogenic diet)은 암 줄기세포를 공략하는 좋은 치료법임. 

PET 검사

탄수화물을 좋아하는 암세포의 특성을 이용한 'PET 검사'가 있음. 양전자 단층촬영이라고 하는데 미량의 방사성 물질을 함유한 포도당(18F FDG)을 체내에 주사해 약제가 암세포에 모이는 곳을 영상화하는 검사임. 탄수화물을 많이 흡수한 암세포는 붉은 빛으로 반짝이고 분열속도가 빠른 악성도가 높은 암이라는 뜻임. 

당뇨병환자의 암 발병률

탄수화물과 암 발병의 인과관계를 살펴보기 위해 당뇨환자가 암에 걸릴 확률이 높다는 사실을 알아야 함. 일본국립 암센터 조사에 의하면 당뇨병은 모든 암의 위험성이 1.36배에서 2.42배까지 높음. 인슐린은암성장을 촉진하는 아주 골치 아픈 호르몬임. 인슐린 중에서 IGF-1(인슐린 유사성장인자)라는 인슐린 구조와 흡사한 펩타이드 호르몬이 있음. 인슐린 유사성장인자는 지구상 음식중에서 유일하게 유제품에 들어 있음. 암환자가 유제품을 많이 섭취하여 IGF-1을 과다섭취하면 IGF-1이 암의 분화와 증식을 유도할뿐 아니라 암세포 증식을 촉진하는 시그널 스위치를 켜는 경우가 있음. 

The role of the insulin-like growth factor-1 system in breast cancer

• Panagiotis F Christopoulos, 
• Pavlos Msaouel & 
• Michael Koutsilieris 

Molecular Cancer volume 14, Article number: 43 (2015) Cite this article

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Abstract

IGF-1 is a potent mitogen of major importance in the mammary gland. IGF-1 binding to the cognate receptor, IGF-1R, triggers a signaling cascade leading to proliferative and anti-apoptotic events. Although many of the relevant molecular pathways and intracellular cascades remain to be elucidated, a growing body of evidence points to the important role of the IGF-1 system in breast cancer development, progression and metastasis. IGF-1 is a point of convergence for major signaling pathways implicated in breast cancer growth. In this review, we provide an overview and concise update on the function and regulation of IGF-1 as well as the role it plays in breast malignancies.

Cancer Causes & Control

June 2017, Volume 28, Issue 6, pp 497–528| Cite as

Does milk intake promote prostate cancer initiation or progression via effects on insulin-like growth factors (IGFs)? A systematic review and meta-analysis

• Authors
• Authors and affiliations

• Sean Harrison
• Rosie Lennon
• Jeff Holly
• Julian P. T. Higgins
• Mike Gardner
• Claire Perks
• Tom Gaunt
• Vanessa Tan
• Cath Borwick
• Pauline Emmet
• Mona Jeffreys
• Kate Northstone
• Sabina Rinaldi
• Stephen Thomas
• Suzanne D. Turner
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Open Access

Review article

First Online: 30 March 2017

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Abstract

Purpose

To establish whether the association between milk intake and prostate cancer operates via the insulin-like growth factor (IGF) pathway (including IGF-I, IGF-II, IGFBP-1, IGFBP-2, and IGFBP-3).

Methods

Systematic review, collating data from all relevant studies examining associations of milk with IGF, and those examining associations of IGF with prostate cancer risk and progression. Data were extracted from experimental and observational studies conducted in either humans or animals, and analyzed using meta-analysis where possible, with summary data presented otherwise.

Results

One hundred and seventy-two studies met the inclusion criteria: 31 examining the milk–IGF relationship; 132 examining the IGF–prostate cancer relationship in humans; and 10 animal studies examining the IGF–prostate cancer relationship. There was moderate evidence that circulating IGF-I and IGFBP-3 increase with milk (and dairy protein) intake (an estimated standardized effect size of 0.10 SD increase in IGF-I and 0.05 SD in IGFBP-3 per 1 SD increase in milk intake). There was moderate evidence that prostate cancer risk increased with IGF-I (Random effects meta-analysis OR per SD increase in IGF-I 1.09; 95% CI 1.03, 1.16; n = 51 studies) and decreased with IGFBP-3 (OR 0.90; 0.83, 0.98; n = 39 studies), but not with other growth factors. The IGFBP-3 -202A/C single nucleotide polymorphism was positively associated with prostate cancer (pooled OR for A/C vs. AA = 1.22; 95% CI 0.84, 1.79; OR for C/C vs. AA = 1.51; 1.03, 2.21, n = 8 studies). No strong associations were observed for IGF-II, IGFBP-1 or IGFBP-2 with either milk intake or prostate cancer risk. There was little consistency within the data extracted from the small number of animal studies. There was additional evidence to suggest that the suppression of IGF-II can reduce tumor size, and contradictory evidence with regards to the effect of IGFBP-3 suppression on tumor progression.

Conclusion

IGF-I is a potential mechanism underlying the observed associations between milk intake and prostate cancer risk.

Ketogenic diet중간에 탄수화물을 의도적으로 섭취하는 이유

암환자 식이요법으로 ketogenic diet를 3개월 시행하고 난 후 혈액 데이터나 암상태를 확인하며 탄수화물을 섭취하기 시작함. 탄수화물을 섭취하는 아침에는 차만 마시고 간헐적 단식을 함. 그리고 땀이 날정도의 유산소운동, 근력운동을 함. 이것은 체내에 남은 여분의 영양을 암세포에 빼앗기지 않기 위해 해독하는 것을 목적으로 함. 또한 장수 유전자의 스위치를 켜서 미토콘드리아의 ATP생성능력을 활성화하기위해서임. 그리고 점심으로 양질의 단백질과 EPA 등 오메가 3가 많은 생선과 함께 탄수화물을 섭취함. 

탄수화물은 활동성이 높은 낮에는 정상세포에 우선적으로 흡수되고 밤에는 탄수화물이 우선적으로 암세포에 흡수됨. 

02. 또 하나의 에너지원 케톤체

극단적인 탄수화물 금지식사 동안의 에너지원은 '케톤체'임. 케톤체에 대해 알아보기 전에 탄수화물의 이용과 ATP생성에 대해 알아봄. 

탄수화물은 체내에서 포도당으로 분해되어 ATP로 변환됨. 포도당은 흡수속도가 빨라 몇분만에 혈액을 타고 온몸의 세포로 퍼짐. 포도당은 세포에 100-300g 정도밖에 축적되지 않고 1g에 4kcal의 에너지를 냄. 300g의 포도당을 축적했을 경우 1200kcal의 에너지가 생성됨. 성인 남성이 하루에 2,600kcal이 필요하므로 포도당은 반나절이면 다 쓰는 양을 저장하고 있는 것임. 이후에는 간에 저장된 글리코겐 100g정도의비축된 포도당을 이용함. 이 포도당도 3-4시간이면 다 쓰고 없어짐. 

그러면 인간의 몸은 근육을 구성하는 단백질을 아미노산으로 분해하여 포도당을 만듬. 이렇게 탄수화물이외의 물질에서 포도당을 합성하는 대사경로를 '포도당 신생(Gluconeogenesis)'이라고 함. 항암치료를 받아 식욕이 떨어진 환자가 체중이 감소하는 것은 포도당신생과정으로 인한 근육감소때문임. 

이때 피하지방이 충분하면 포도당 신생은 많이 일어나지 않음. 즉 포도당 신생이 일어나기 전에 피하지방이 지방산과 글리세롤로 분해되어 포도당을 대체할 긴급용 에너지(케톤체)가 만들어짐. 

보통의 식생활에서 지방이 분해되면(베타 산화) 포도당과 마찬가지로 아세틸 CoA라는 고에너지 화합물이 생성됨. 이 지방산에서 유래한 아세틸 CoA는 옥살로아세테이트라는 저분자 물질의 도움을 받아 온몸의 미토콘드리아 TCA회로에 운반되고 여기서 산화되어 ATP를 생성함. 

그런데 이것은 포도당이 정상적으로 존재할때 기전임. 포도당이 극도로 감소된 상태에서  아세틸 CoA는미토콘드리아의 TCA회로에 들어가지 못함. 옥살로아세테이트가 포도당에서 만들어지기 때문임. 즉 포도당이 없는 환경에서는 지방산이 유래한  아세틸 CoA를 에너지로 변환하기 위한 옥살로아세테이트가 부족하여 미토콘드리아의 TCA회로가 잘 작용하지 않음. TCA회로에서 처리하지 못한  아세틸 CoA는 결국 간으로 들어감. 그때 간에서 합성되는 에너지원이 바로 '케톤체'라는 산성대사물질임. 

그중 아세톤은 숨을 내쉴때 배출되기 때문에 에너지원으로 쓰이지 못함. 베타하이드록시부티르산은 화학작용에 의해 아세토아세테이트로 변환됨. 이 아세토아세테이트와 아세토아세테이트 전신인 베타하이드록시부티르산이 항암작용을 하는 것으로 밝혀지고 있음. 간에서 합성된 케톤체는 간과 적혈구를 제외한 온몸으로 혈액을 타고 흘러가 미토콘드리나 내의 TCA회로로 들어가고  아세틸 CoA로 변환되어 에너지를 만듬. 

Ketone supplementation decreases tumor cell viability and prolongs survival of mice with metastatic cancer

AM Poff, C Ari, [...], and DP D’Agostino

Additional article information

Abstract

Cancer cells express an abnormal metabolism characterized by increased glucose consumption owing to genetic mutations and mitochondrial dysfunction. Previous studies indicate that unlike healthy tissues, cancer cells are unable to effectively use ketone bodies for energy. Furthermore, ketones inhibit the proliferation and viability of cultured tumor cells. As the Warburg effect is especially prominent in metastatic cells, we hypothesized that dietary ketone supplementation would inhibit metastatic cancer progression in vivo. Proliferation and viability were measured in the highly metastatic VM-M3 cells cultured in the presence and absence of β-hydroxybutyrate (βHB). Adult male inbred VM mice were implanted subcutaneously with firefly luciferase-tagged syngeneic VM-M3 cells. Mice were fed a standard diet supplemented with either 1,3-butanediol (BD) or a ketone ester (KE), which are metabolized to the ketone bodies βHB and acetoacetate. Tumor growth was monitored by in vivo bioluminescent imaging. Survival time, tumor growth rate, blood glucose, blood βHB and body weight were measured throughout the survival study. Ketone supplementation decreased proliferation and viability of the VM-M3 cells grown in vitro, even in the presence of high glucose. Dietary ketone supplementation with BD and KE prolonged survival in VM-M3 mice with systemic metastatic cancer by 51 and 69%, respectively (p < 0.05). Ketone administration elicited anticancer effects in vitro and in vivo independent of glucose levels or calorie restriction. The use of supplemental ketone precursors as a cancer treatment should be further investigated in animal models to determine potential for future clinical use.

인체에서 지방은 포도당의 65배 이상의 에너지를 비축할 수 있으며 1 g 포도당의 2배이상의 칼로리(연비)를 낼 수 있음. 

동물실험에서 케톤체는 항암작용을 한다고 밝혀지고 있음. 

The action of β-hydroxybutyrate on the growth, metabolism and global histone H3 acetylation of spontaneous mouse mammary tumours: evidence of a β-hydroxybutyrate paradox

• Loreta M. Rodrigues, 
• Santiago Uribe-Lewis, 
• Basetti Madhu, 
• Davina J. Honess, 
• Marion Stubbs & 
• John R. Griffiths 

Cancer & Metabolism volume 5, Article number: 4 (2017) Cite this article

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Abstract

Background

Ketone bodies have both metabolic and epigenetic roles in cancer. In several studies, they showed an anti-cancer effect via inhibition of histone deacetylases; however, other studies observed faster tumour growth. The related molecule butyrate also inhibits growth of some cancer cells and accelerates it in others. This “butyrate paradox” is thought to be due to butyrate mediating histone acetylation and thus inhibiting cell proliferation in cancers that preferentially utilise glucose (the Warburg effect); whereas in cells that oxidise butyrate as a fuel, it fails to reach inhibitory concentrations and can stimulate growth.

Methods

We treated transgenic mice bearing spontaneous MMTV-NEU-NT mammary tumours with the ketone body β-hydroxybutyrate (β-OHB) and monitored tumour growth, metabolite concentrations and histone acetylation. In a cell line derived from these tumours, we also measured uptake of β-OHB and glucose, and lactate production, in the absence and presence of β-OHB.

Results

β-OHB administration accelerated growth of MMTV-NEU-NT tumours, and their metabolic profile showed significant increases in ATP, glutamine, serine and choline-related metabolites. The β-OHB concentration within the treated tumours, 0.46 ± 0.05 μmol/g, had no effect on histone acetylation as shown by western blots. Cultured tumour cells incubated with 0.5 mM β-OHB showed β-OHB uptake that would be equivalent to 54% of glycolytic ATP phosphorylation and no significant change in glucose consumption or lactate production.

Conclusions

These results suggest that a β-OHB paradox may occur in these mammary tumours in a manner analogous to the butyrate paradox. At low β-OHB concentrations (<1 mM, as observed in our tumour model post-treatment), and in the absence of a Warburg effect, β-OHB is consumed and thus acts as an oxidative energy source and not as an epigenetic factor. This would explain the increase in tumour growth after treatment, the metabolic profiles and the absence of an effect on histone H3 acetylation.

게다가 간과 적혈구를 제외한 정상세포는 케톤체를 에너지로 삼을 수 있지만 암세포는 케톤체를 에너지로 사용할 수 없음. 그래서 암 환자의 에너지 생성시스템을 포도당의존에서 케톤체 의존으로 전환하면 암세포의 분열을 억제하고 암을 축소하며 경우에 따라서 사멸하는 것도 가능함. 케톤체는 혐기적 해당에 의한 젖산 발생을 감소시켜 암에 우호적인 미세환경을 변화시킴. 

ORP(산화환원전위)는 체내의 활성산소의 양을 나타내는 수치임. 활성산소가 존재하는 산화상태에서는 수치가 플러스가 되고 활성산소가 제거되는 환원상태에서는 마이너스가 되는데 케톤체가 생성되면 이 수치는 내려감. 이것은 육체에 나타나는 활성산소가 줄었다는 것을 의미함. 

케톤체가 깨우는 장수유전자 sirtuin

간헐적 단식, ketogenic diet를 하면 장수유전자 sirtuin 스위치가 켜져 손상된 세포의 DNA복구 기능을 촉진함. 

참고) 암세포는 미토콘드리아의 산화적 인산화반응이 거의 없음. 암세포가 유전자에 의해 제어되어 죽는 방식인 세포자멸사를 회피하기 위해 암 스스로 산화적 인산화반응을 저하시키는 것임. 

장수유전자의 기능이 살아남으로써 미토콘드리아가 활성화되고 이것은 암을 세포자멸사로 유도하는데 중요한 역할을 함.  이런 유전자는 섭취칼로리를 25%정도 줄였을 때 깨어남. 

통상적으로 뇌의 포만중추는 탄수화물을 얻어서 혈당수치가 올라가면 자극됨.  ketogenic diet를 하면 뇌는 기아상태라고 착각하여 온몸세포에 긴급사태를 알리며 시트루인 2 유전자의 스위치를 켬. 케톤체 생성에 의한 시트루인 3 유전자와 뇌의 착각으로 발현한 시트루인 2 유전자가 체내에서 동시에 작동함. 즉 케톤체는 암세포의 증식을 억제하고 암세포의 세포자멸사와 DNA복구를 유도하여 암이 퍼진 육체를 서서히 정상적인 상태로 이끌어줌. 

• Article
• Open Access
• Published: 02 November 2018

Neuronal SIRT1 regulates macronutrient-based diet selection through FGF21 and oxytocin signalling in mice

• Sho Matsui, 
• Tsutomu Sasaki, 
• Daisuke Kohno, 
• Keisuke Yaku, 
• Ayumu Inutsuka, 
• Hiromi Yokota-Hashimoto, 
• Osamu Kikuchi, 
• Takayoshi Suga, 
• Masaki Kobayashi, 
• Akihiro Yamanaka, 
• Akihiro Harada, 
• Takashi Nakagawa, 
• Tatsushi Onaka & 
• Tadahiro Kitamura 

Nature Communications volume 9, Article number: 4604 (2018) Cite this article

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Abstract

Diet affects health through ingested calories and macronutrients, and macronutrient balance affects health span. The mechanisms regulating macronutrient-based diet choices are poorly understood. Previous studies had shown that NAD-dependent deacetylase sirtuin-1 (SIRT1) in part influences the health-promoting effects of caloric restriction by boosting fat use in peripheral tissues. Here, we show that neuronal SIRT1 shifts diet choice from sucrose to fat in mice, matching the peripheral metabolic shift. SIRT1-mediated suppression of simple sugar preference requires oxytocin signalling, and SIRT1 in oxytocin neurons drives this effect. The hepatokine FGF21 acts as an endocrine signal to oxytocin neurons, promoting neuronal activation and Oxt transcription and suppressing the simple sugar preference. SIRT1 promotes FGF21 signalling in oxytocin neurons and stimulates Oxt transcription through NRF2. Thus, neuronal SIRT1 contributes to the homeostatic regulation of macronutrient-based diet selection in mice.

간에 원발암이 있는 경우에 Ketogenic diet가 필요하지 않다???

케톤체를 온몸에 배급하는 간에는 케톤체를 아세틸  CoA 로 변환하는 효소가 없음. 자신이 만든 케톤체가 소비되는 것을 막기 위해서임. 그래서 간은 포도당이나 포도당 신생에 의한 에너지에 의존할 수 밖에 없음. 그러므로 간에 암의 원발소가 있는  환자에게는 Ketogenic diet를 적용하지 않음. 

근육검사

간암 원발소가 있는 환자에게 ketogenic diet는 좋은 선택이다 yes

간암 원발소가 있는 환자가 ketogenic diet를 해도 암세포를 굶기는 작용이 없다 no

참고) 체내의 케톤수가 증가한다고 해서 몸상태에 특별한 변화가 일어나지는 않음. 인슐린이 정상적으로 작용하는 한 케톤체가 아무리 늘아나도 구토, 두통, 혼수 증상을 일으키는 케톤산증은 일어나지 않음. 1형 당뇨병 환자에서는 케톤산 혈증이 발생하여 구토, 두통, 빈맥, 혼수상태가 발생할 수 있음. 인슐린이 조금이라도 분비되는 2형 당뇨환자의 경우 케톤산 혈증은 거의 없음. 

뇌세포의 에너지원 케톤체

오랜 기간 의학계는 뇌는 BBB가 있어 포도당만을 에너지원으로 사용한다고 생각했음. 케톤체는 수용성이므로 BBB를 쉽게 통과하고 에너지원으로 사용한다는 사실이 최근 연구로 밝혀짐. 

Ketone bodies are the water-soluble molecules (acetoacetate, beta-hydroxybutyrate, and the spontaneous breakdown product of acetoacetate, acetone) containing the ketone group that are produced by the liver from fatty acids^[1] during periods of low food intake (fasting), carbohydrate restrictive diets, starvation, prolonged intense exercise,^[2] alcoholism, or in untreated (or inadequately treated) type 1 diabetes mellitus. Ketone bodies are readily transported into tissues outside the liver and converted into acetyl-CoA, which then enters the citric acid cycle and is oxidized in the mitochondria for energy.^[3] In the brain, ketone bodies are also used to make acetyl-CoA into long-chain fatty acids.

03 암에 대한 케톤식의 효과

케톤식이 항암화학요법, 방사선 치료의 효과를 높인다는 사실은 분명해짐.

[gaho91]

포도당이 극도로 감소된 상태에서 아세틸 CoA는미토콘드리아의 TCA회로에 들어가지 못함. 옥살로아세테이트가 포도당에서 만들어지기 때문임. 즉 포도당이 없는 환경에서는 지방산이 유래한 아세틸 CoA를 에너지로 변환하기 위한 옥살로아세테이트가 부족하여 미토콘드리아의 TCA회로가 잘 작용하지 않음

왜 케토제닉일때와 일반식일때 지방대사의 차이가 나는지 궁금했었는데
정답을 찾았습니다. 감사합니다 교수님

[문형철]

응원합니다 ㅎㅎㅎ