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철 결핍성 빈혈은 파킨슨 병과 깊은 상관관계가 있음.
1) 빈혈 --> brain hypoxia --> neuronal cell death
--> 미토콘드리아 기능부전 --> ROS 증가 --> 신경염증 ...
2) Iron은 MAO의 보조효소이므로 티로신 --> L-Dopa --> 도파민 과정에서.. 철분이 부족하면 도파민 결핍상황이 됨.
Cell Mol Neurobiol. 2024; 44(1): 26.
Published online 2024 Feb 23. doi: 10.1007/s10571-024-01459-4
PMCID: PMC10891198
PMID: 38393383
Iron Deposition in Parkinson’s Disease: A Mini-Review
Weiqi Zeng,#1 Jin Cai,#2 Lei Zhang,
3 and Qiwei Peng
4
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Associated DataData Availability Statement
Abstract
Iron deposition is crucial pathological changes observed in patients with Parkinson's disease (PD). Recently, scientists have actively explored therapeutic approaches targeting iron deposition in PD. However, several clinical studies have failed to yield consistent results. In this review, we provide an overview of iron deposition in PD, from both basic research and clinical perspectives.
PD patients exhibit abnormalities in various iron metabolism-related proteins, leading to disruptions in iron distribution, transport, storage, and circulation, ultimately resulting in iron deposition. Excess iron can induce oxidative stress and iron-related cell death, and exacerbate mitochondrial dysfunction, contributing to the progression of PD pathology. Magnetic resonance imaging studies have indicated that the characteristics of iron deposition in the brains of PD patients vary. Iron deposition correlates with the clinical symptoms of PD, and patients with different disease courses and clinical presentations display distinct patterns of iron deposition. These iron deposition patterns may contribute to PD diagnosis. Iron deposition is a promising target for PD treatment. However, further research is required to elucidate the underlying mechanisms and their impacts on PD.
초록
철분 침착은
파킨슨병(PD) 환자에서 관찰되는
중요한 병리학적인 변화입니다.
최근 과학자들은
PD의 철 침착을 표적으로 하는 치료 접근법을
적극적으로 모색하고 있습니다.
그러나
여러 임상 연구에서 일관된 결과를 얻지 못했습니다.
이 리뷰에서는 기초 연구와 임상적 관점에서
PD의 철분 침착에 대한 개요를 제공합니다.
PD 환자는
다양한 철 대사 관련 단백질에 이상이 나타나
철분 분포, 운반, 저장 및 순환에 장애가 발생하여
궁극적으로 철분 침착이 발생합니다.
various iron metabolism-related proteins, leading to disruptions in iron distribution, transport, storage, and circulation, ultimately resulting in iron deposition
과도한 철분은
산화 스트레스와 철분 관련 세포 사멸을 유도하고
미토콘드리아 기능 장애를 악화시켜
PD 병리의 진행에 기여할 수 있습니다.
Excess iron can induce oxidative stress and iron-related cell death, and exacerbate mitochondrial dysfunction, contributing to the progression of PD pathology
자기 공명 영상 연구에 따르면
PD 환자의 뇌에서 철분 침착의 특성은
다양합니다.
철 침착은
파킨슨병의 임상 증상과 관련이 있으며,
질병 경과와 임상 양상이 다른 환자들은 뚜렷한 철 침착 패턴을 보입니다.
이러한
철 침착 패턴은
PD 진단에 기여할 수 있습니다.
철 침착은
PD 치료의 유망한 표적입니다.
그러나
근본적인 메커니즘과 PD에 미치는 영향을 규명하기 위해서는 추가 연구가 필요합니다.
Graphical Abstract
Iron deposition in the Substantia nigra (SN) is a crucial pathological alteration in Parkinson's disease (PD). This article provides a review of the mechanisms and effects of iron deposition, as well as research on brain iron deposition in PD patients using magnetic resonance imaging (MRI). These findings elucidate the role of iron deposition in PD.
흑질 흑질(SN)의 철분 침착은 파킨슨병(PD)의 중요한 병리학적 변화입니다. 이 글에서는 철분 침착의 메커니즘과 영향, 자기공명영상(MRI)을 이용한 PD 환자의 뇌 철분 침착에 대한 연구를 검토합니다. 이러한 연구 결과를 통해 PD에서 철분 침착의 역할이 명확히 밝혀졌습니다.
Keywords: Neurodegeneration, Parkinson’s disease, Magnetic resonance imaging, Iron deposition, Iron chelation
Introduction
Parkinson's disease (PD) is a prevalent neurodegenerative disorder characterized by motor dysfunction including rigidity, tremors, and bradykinesia (Leite Silva et al. 2023). The precise etiological mechanisms underlying PD remain an area of ongoing research. Abnormal iron deposition in the substantia nigra (SN) is an important pathological change in PD; however, the mechanisms underlying iron deposition remain unclear. Iron plays a pivotal role as an indispensable cofactor in neuronal metabolic processes (Ward et al. 2014). Excessive iron or iron overload can trigger Fenton or Haber Weiss reactions, leading to the generation of reactive oxygen species (ROS), increased oxidative stress levels in tissues, cell damage, and ultimately cell death (Fischbacher et al. 2017). Abnormal iron deposition can also lead to the death of dopaminergic neurons in the SN through various pathways, such as by inducing mitochondrial dysfunction and promoting iron-dependent cell death (Zucca et al. 2017; Wang et al. 2022c).
Iron chelation therapy is a promising approach for the treatment of PD. Chelation therapy with iron chelators reduces brain iron deposition in PD patients and may improve motor dysfunction (Devos et al. 2014). However, in a recent international, multicenter, second-phase clinical trial involving patients with early PD, the FAIRPARK-II study (Devos et al. 2022) found that iron chelators worsened PD symptoms, suggesting that there are still many unanswered questions regarding iron deposition in PD.
In this mini-review, we will summarize the current findings on iron deposition in PD from both basic and clinical research perspectives and discuss potential mechanisms of iron deposition in PD, providing new insights into the treatment of iron metabolism disorders in PD.
소개
파킨슨병(PD)은 경직, 떨림, 서동증 등 운동 기능 장애를 특징으로 하는 흔한 신경 퇴행성 질환입니다(Leite Silva 외. 2023). 파킨슨병의 정확한 병인 기전은 아직 연구가 진행 중인 분야입니다.
흑질(SN)의 비정상적인 철분 침착은
PD의 중요한 병리학적 변화이지만,
철분 침착의 기저 메커니즘은 여전히 불분명합니다.
철분은
신경세포 대사 과정에서 없어서는 안 될 보조 인자로서
중추적인 역할을 합니다(Ward et al. 2014).
과도한 철분 또는 철분 과부하는
펜톤 또는 하버 바이스 반응을 유발하여
활성 산소 종(ROS) 생성,
조직의 산화 스트레스 수준 증가,
세포 손상,
궁극적으로 세포 사멸로 이어질 수 있습니다(Fischbacher et al. 2017).
비정상적인 철 침착은
미토콘드리아 기능 장애를 유도하고
철 의존성 세포 사멸을 촉진하는 등
다양한 경로를 통해 SN에서
도파민 신경세포의 사멸로 이어질 수도 있습니다(Zucca 외. 2017; Wang 외. 2022c).
철 킬레이션 요법은
PD 치료를 위한
유망한 접근법입니다.
철 킬레이터를 사용한 킬레이션 요법은
PD 환자의 뇌 철분 침착을 감소시키고
운동 기능 장애를 개선할 수 있습니다(Devos 등. 2014).
그러나
최근 초기 PD 환자를 대상으로 한 국제 다기관 2상 임상시험인 FAIRPARK-II 연구(Devos 등, 2022)에서
철 킬레이트제가 PD 증상을 악화시킨다는 사실이 밝혀져,
PD의 철 침착과 관련하여
아직 해결되지 않은 의문이 많다는 것을 시사했습니다.
이 미니 리뷰에서는 기초 및 임상 연구 관점에서 PD의 철분 침착에 대한 최신 연구 결과를 요약하고, PD의 철분 침착의 잠재적 메커니즘에 대해 논의하여 PD의 철분 대사 장애 치료에 대한 새로운 통찰력을 제공합니다.
Iron Deposition and PD
Mechanisms of Iron Deposition
Iron is an essential cofactor for maintaining the physiological functions of the nervous system. The central nervous system has developed a complex array of mechanisms to regulate and preserve iron homeostasis. Proteins including transferrin (TRF), divalent metal ion transporter 1 (DMT1), iron-regulatory proteins (IRP), and ceruloplasmin, participate in maintaining iron homeostasis. Furthermore, in instances of pronounced systemic iron deficiency, there is only a slight reduction in brain iron levels, indicating the potential role of the blood–brain barrier (BBB) in governing cerebral iron homeostasis (Youdim et al. 1989). Iron deposition may occur owing to disruptions in iron distribution, transport, storage, and circulation. Aberrant iron distribution forms the basis of iron deposition and transport, and storage abnormalities contribute to iron deposition in the SN.
It has become increasingly clear that iron deposition is intricately linked to various central nervous system disorders. Friedreich's ataxia, an autosomal recessive genetic condition characterized by mutations that result in frataxin deficiency. This deficiency disrupts iron homeostasis, leading to the accumulation of iron within the mitochondria, ultimately culminating in mitochondrial dysfunction (Tamarit et al. 2021). Neurodegeneration with brain iron accumulation is a group of progressive neurodegenerative diseases caused by iron salt deposition in the brain. This deposition occurs primarily within the basal ganglia, most notably in the globus pallidus and SN. The hallmark of this condition is progressive exacerbation of extrapyramidal symptoms and neurological manifestations, marked by significant clinical and genetic heterogeneity. Mutations in the genes associated with iron metabolism are frequently implicated in the onset of this condition (Hinarejos et al. 2020). Moreover, disorders of iron metabolism and deposition have been documented in hepatolenticular degeneration, Alzheimer's disease, hereditary spastic paraplegia, and PD (Gromadzka et al. 2021; Peng et al. 2021; Cosottini et al. 2022). The mechanisms underlying disruptions of iron metabolism exhibit distinct variations in various diseases. The subsequent sections provide a detailed exploration of the iron deposition mechanisms within the PD.
Abnormal iron distribution is the fundamental basis of iron deposition. Studies have demonstrated that individuals with PD, especially those with the HP 2–1 phenotype of haptoglobin (which is considered a risk factor for PD), tend to have decreased serum iron levels compared with healthy individuals (Costa-Mallen et al. 2015). The decrease in serum iron levels suggests that iron may be redistributed to other tissues such as the brain. Paola et al. examined the relationship between serum iron levels and iron content in specific brain regions, showing an association between increased iron content in the SN and decreased serum iron levels (Costa-Mallen et al. 2017). The reasons for this difference are still not fully understood; however, alterations in the BBB that result in disrupted iron transport may be a contributing factor. Alterations in the BBB of PD include an increase in endothelial cells in the SN pars compacta (Wada et al. 2006), increased integrin αvβ3 expression in the SN and globus pallidus (Desai Bradaric et al. 2012), microvascular degeneration, reduced and disrupted tight junctions, and changes in the microvascular basement membrane (Pienaar et al. 2015).
Abnormalities in iron transport may be one of the reasons for disrupted iron distribution. The central nervous system predominantly obtains iron via TRF and DMT1 (Jiang et al. 2017). Pathological α-synuclein proteins in PD can affect iron homeostasis by regulating the ubiquitination of DMT1 (Bi et al. 2020). Neuroinflammation induced by α-synuclein deposition results in a reduction in IRP and iron-exporting protein (FPN1) (responsible for iron efflux from cells) (Urrutia et al. 2013). Under neuroinflammatory conditions, both TRF receptors (TRFR) and DMT1 are upregulated, thereby facilitating iron uptake by brain cells (McCarthy et al. 2018). Lipocalin 2, an inflammatory response protein, mediates pathological iron transport in an inflammatory environment via the non-TRF pathway (Dekens et al. 2021). Ceruloplasmin, a ferroxidase, plays a crucial role in maintaining the activity of FPN1. In PD, reduced ceruloplasmin activity results in decreased FPN1 activity, restricting the efflux of cellular iron and contributing to iron overload (Jeong and David 2003). In contrast, a study reported that cerebral blood flow is reduced in patients with PD, which may also affect the efficiency of iron transport out of the brain, leading to elevated iron levels (Zhang et al. 2020).
Iron storage dysfunction in the SN is another significant factor contributing to iron deposition. Ferritin is a vital iron-binding protein, responsible for safely storing approximately 25% of the iron. The relationship between iron and metabolism in dopaminergic neurons led to the reasonable hypothesis that ferritin plays a role in regulating iron metabolism within these neurons. Additionally, ferritin serves as a pro-inflammatory molecule and acts as an inflammation marker, showing a strong correlation with the development and prognosis of various diseases (Zhang et al. 2021). In PD patients, a notable decrease in brain ferritin levels was observed, whereas total iron levels increased. This finding suggests the presence of unstable iron forms in the brains of PD patients (Dexter et al. 1991). Longitudinal studies have indicated a decline in ferritin levels in the cerebrospinal fluid as PD progresses, while total iron content increases (Zhang et al. 2021). In the SN of PD patients, the Fe2+/Fe3+ ratio increases, signifying the increased presence of unstable iron, which is often associated with more pronounced Fenton reactions (Wypijewska et al. 2010). Moreover, the ratio of heavy to light-ferritin chains is altered in PD. There is an increase in heavy chain ferritin coupled with a decrease in light chain ferritin, which leads to reduced stability of ferritin iron storage. This could be a contributing factor to the increase in unstable iron (Friedman and Galazka-Friedman 2012).
In the SN, iron predominantly resides in the neuromelanin (NM) of dopaminergic neurons. NM exerts neuroprotective effects through iron chelation, and approximately 50% of NM is normally present in an iron-chelated state. With advancing age, there is a gradual decline in NM levels in the SN (Zecca et al. 2001). In PD, the loss of dopaminergic neurons leads to a further reduction in NM content within the SN, resulting in increased levels of unstable iron (Aime et al. 2000). A PD cohort study has provided initial evidence confirming that the loss of dopaminergic neurons leads to disruptions in iron metabolism and iron deposition (Biondetti et al. 2021).
Additionally, the genetic variants rs602201 and rs198440 exert a stimulatory influence on nigral iron deposition in PD, suggesting that susceptibility to iron accumulation in the SN is partially genetically mediated (Wu et al. 2023).
철 증착과 PD
철분 침착의 메커니즘
철분은
신경계의 생리적 기능을 유지하는 데
필수적인 보조 인자입니다.
중추 신경계는
철분 항상성을 조절하고 보존하기 위해
복잡한 메커니즘을 개발했습니다.
트랜스페린(TRF),
2가 금속 이온 수송체 1(DMT1),
철분 조절 단백질(IRP),
세룰로플라즈민 등의
단백질이 철분 항상성 유지에 관여합니다.
transferrin (TRF),
divalent metal ion transporter 1 (DMT1),
iron-regulatory proteins (IRP), and
ceruloplasmin
또한
전신 철분 결핍이 뚜렷한 경우
뇌 철분 수치가 약간만 감소하는 것으로 나타나
뇌 철분 항상성을 조절하는 데 있어
혈액-뇌 장벽(BBB)의 잠재적 역할을 시사합니다(Youdim 외. 1989).
철분 침착은
철분 분포, 운반, 저장 및 순환의 장애로 인해 발생할 수 있습니다.
비정상적인 철분 분포는
철분 침착 및 수송의 기초를 형성하며,
저장 이상은 SN의 철분 침착에 기여합니다.
철분 침착이
다양한 중추 신경계 장애와 복잡하게 연관되어 있다는 사실이
점점 더 명확해지고 있습니다.
https://www.nature.com/articles/s41380-023-02399-z
프리드리히 운동 실조증은
상염색체 열성 유전 질환으로
프라탁신 결핍을 초래하는 돌연변이가 특징입니다.
이 결핍은
철분 항상성을 방해하여
미토콘드리아 내에 철분이 축적되어
궁극적으로 미토콘드리아 기능 장애로 이어집니다(타마릿 외. 2021).
뇌 철분 축적을 동반한 신경 퇴행은
뇌에 철염이 침착되어 발생하는
진행성 신경 퇴행성 질환의 한 그룹입니다.
이 침착은 주로
기저핵 내에서 발생하며,
특히 구상체와 SN에서 가장 두드러집니다.
이 질환의 특징은
피라미드 외 증상과
신경학적 증상의 점진적인 악화이며, 상
당한 임상적 및 유전적 이질성으로 특징지어집니다.
철분 대사와 관련된 유전자의 돌연변이가
이 질환의 발병과 관련이 있는 경우가 많습니다(히나레조스 외. 2020).
또한,
철분 대사 및 침착 장애는
간장 변성, 알츠하이머병, 유전성 경련성 하반신 마비 및 PD에서
문서화되었습니다(Gromadzka 외. 2021; Peng 외. 2021; Cosottini 외. 2022).
철분 대사 장애의 근본적인 메커니즘은
다양한 질병에서 뚜렷한 차이를 보입니다.
다음 섹션에서는
PD 내 철분 침착 메커니즘에 대해 자세히 설명합니다.
비정상적인 철분 분포는
철분 침착의 근본적인 기초입니다.
연구에 따르면
PD 환자,
특히 합토글로빈의 HP 2-1 표현형(PD의 위험 인자로 간주됨)을 가진 사람은
건강한 사람에 비해 혈청 철분 수치가 감소하는 경향이 있습니다(코스타-말렌 외. 2015).
혈청 철분 수치의 감소는
철분이 뇌와 같은 다른 조직으로
재분배될 수 있음을 시사합니다.
Paola 등은
혈청 철분 수치와
특정 뇌 영역의 철분 함량 사이의 관계를 조사하여
SN의 철분 함량 증가와 혈청 철분 수치 감소 사이의 연관성을 보여주었습니다(Costa-Mallen 등. 2017).
이러한 차이의 원인은
아직 완전히 밝혀지지 않았지만,
철분 수송을 방해하는
BBB의 변화가 원인으로 작용할 수 있습니다.
PD의 BBB 변화에는
SN 파스 콤팩타의 내피 세포 증가(Wada 외. 2006),
SN 및 구상체에서 인테그린 αvβ3 발현 증가(Desai Bradaric 외. 2012),
미세 혈관 변성,
타이트 접합부의 감소 및 파괴,
미세 혈관 기저막의 변화(Pienaar 외. 2015) 등이 있습니다.
Alterations in the BBB of PD include an
increase in endothelial cells in the SN pars compacta (Wada et al. 2006),
increased integrin αvβ3 expression in the SN and globus pallidus (Desai Bradaric et al. 2012),
microvascular degeneration,
reduced and disrupted tight junctions, and
changes in the microvascular basement membrane (Pienaar et al. 2015).
철분 수송의 이상은
철분 분포 장애의 원인 중 하나 일 수 있습니다.
중추 신경계는
주로 TRF와 DMT1을 통해 철분을 얻습니다(Jiang et al. 2017).
PD의 병적 α-시누클레인 단백질은
DMT1의 유비퀴틴화를 조절하여
철분 항상성에 영향을 미칠 수 있습니다(Bi et al. 2020).
α-시누클레인 침착에 의해 유도된 신경염증은
IRP와 철분 배출 단백질(FPN1)(세포에서 철분 유출을 담당)의 감소를
초래합니다(우루티아 외. 2013).
신경 염증 조건에서는
TRF 수용체(TRFR)와 DMT1이 모두 상향 조절되어
뇌세포의 철분 흡수를 촉진합니다(McCarthy 등. 2018).
염증 반응 단백질인 리포칼린 2는
비 TRF 경로를 통해
염증 환경에서 병리적인 철분 수송을 매개합니다(Dekens 등. 2021).
페록시다제인 세룰로플라즈민은
FPN1의 활성을 유지하는 데 중요한 역할을 합니다.
PD에서
세룰로플라즈민 활성이 감소하면
FPN1 활성이 감소하여
세포 철의 유출을 제한하고
철 과부하를 유발합니다(Jeong and David 2003).
이와는 대조적으로, 한 연구에서는
PD 환자의 뇌 혈류가 감소하여
뇌에서 철분 수송 효율에 영향을 미쳐
철분 수치가 높아질 수 있다고 보고했습니다(Zhang et al. 2020).
SN의 철분 저장 기능 장애는
철분 침착에 기여하는
또 다른 중요한 요인입니다.
페리틴은
철의 약 25%를 안전하게 저장하는 역할을 하는
중요한 철 결합 단백질입니다.
도파민성 뉴런에서
철분과 대사의 관계는
페리틴이 뉴런 내에서 철분 대사를 조절하는 역할을 한다는
합리적인 가설로 이어졌습니다.
또한
페리틴은
전 염증성 분자로서 염증 마커로 작용하여
다양한 질병의 발병 및 예후와 밀접한 상관관계를 보입니다(Zhang et al. 2021).
PD 환자에서는
뇌 페리틴 수치가 눈에 띄게 감소한 반면,
총 철분 수치는 증가한 것으로 관찰되었습니다.
이 발견은
PD 환자의 뇌에 불안정한 철분 형태가 존재한다는 것을 시사합니다(Dexter 외. 1991).
종단 연구에 따르면
PD가 진행됨에 따라
뇌척수액의 페리틴 수치는 감소하는 반면
총 철분 함량은 증가하는 것으로 나타났습니다(Zhang et al. 2021).
PD 환자의 SN에서
Fe2+/Fe3+ 비율이 증가하여
불안정한 철의 존재가 증가하며,
이는 종종 더 뚜렷한 펜톤 반응과 관련이 있습니다(Wypijewska 외. 2010).
또한,
중쇄와 경쇄 페리틴 사슬의 비율은
PD에서 변경됩니다.
중쇄 페리틴의 증가와 경쇄 페리틴의 감소로 인해
페리틴 철분 저장의 안정성이 감소합니다.
이는 불안정한 철분의 증가에 기여하는 요인이 될 수 있습니다(Friedman과 Galazka-Friedman 2012).
SN에서 철분은
주로 도파민성 뉴런의 뉴로멜라닌(NM)에 존재합니다.
NM은
철 킬레이션을 통해 신경 보호 효과를 발휘하며,
NM의 약 50%는
일반적으로 철 킬레이트화된 상태로 존재합니다.
나이가 들어감에 따라 SN에서
NM 수치는 점진적으로 감소합니다(Zecca 외. 2001).
PD에서는
도파민성 뉴런의 손실로 인해
SN 내 NM 함량이 더욱 감소하여 불안정한 철분 수치가 증가합니다(Aime 외. 2000).
PD 코호트 연구는
도파민성 뉴런의 손실이
철 대사와 철 침착에 장애를 일으킨다는 초기 증거를
제공했습니다(Biondetti 외. 2021).
또한,
유전자 변이체 rs602201 및 rs198440은
PD의 흑질 철 침착에 자극적인 영향을 미치며,
이는 SN의 철 축적에 대한 감수성이
부분적으로 유전적으로 매개된다는 것을 시사합니다(Wu et al. 2023).
Iron Deposition and PD Pathology
Iron deposition significantly increases in the bilateral SN, red nucleus (RN), putamen, and globus pallidus of PD patients. Iron deposition is likely a common mechanism underlying microstructural alterations in the SN and putamen of PD patients (Yang et al. 2022). The dysfunction of dopaminergic striatal pathways and the loss of cells in the SN pars compacta are intricately linked to the elevated iron content in the SN (Biondetti et al. 2021). Iron deposition can activate microglia and astrocytes, promoting the release of pro-inflammatory cytokines and oxidative stress factors (McCarthy et al. 2018). This leads to neuroinflammation, which exacerbates the loss of dopaminergic neurons and accelerates the progression of PD.
The inflammatory state and the progression of chronic brain iron deposition in PD patients may occur independently. Changes in systemic inflammation were not found to be correlated with peripheral iron metabolism and may not play a role in the worsening of brain iron deposition in PD patients (Xu et al. 2022). In addition to the generation of ROS through the Fenton and Haber Weiss reactions, which increase oxidative stress levels, iron overload can damage the SN and accelerate the progression of PD through other mechanisms. If the concentration of ROS exceeds the capacity of antioxidants, it leads to substantial cellular harm, including DNA mutations, impairment of mitochondrial functionality, lipid peroxidation, and modifications to proteins (Jansen van Rensburg et al. 2021). These cumulative effects ultimately lead to oxidative stress and cell death.
Iron-dependent programmed cell death, also known as ferroptosis, has attracted considerable attention in recent years. Ferroptosis is commonly linked to the excessive intracellular accumulation of unbound iron ions and excessive ROS (Mahoney-Sánchez et al. 2021). Iron overload inevitably promotes ferroptosis, thereby accelerating the progression of PD. Given that numerous comprehensive reviews have extensively covered ferroptosis, this review will not delve into it further (Wang et al. 2022a, c; Dusek et al. 2022).
Significant iron deposition within the Lewy bodies has been identified in the remaining dopaminergic neurons of the SN in PD patients (Castellani et al. 2000). This finding suggests that iron deposition shares a common underlying pathological mechanism with the deposition of pathological α-synuclein. In vitro electron microscopy confirmed that Fe3+ could induce the formation of discrete alpha-synuclein fibrillar species (Bharathi et al. 2007). Fe3+ can directly bind to α-synuclein, altering its conformation (Peng et al. 2010). Additionally, iron can modulate the expression of α-synuclein at both the transcriptional and translational stages. The 5' untranslated region of human α-synuclein transcript contains a single stem-loop structure composed of 46 nucleotides, known as the iron-responsive element (IRE) (Friedlich et al. 2007). IRP, responsible for maintaining iron homeostasis, can promote the degradation of α-synuclein mRNA by binding to the IRE. In instances of elevated iron levels, IRP fails to engage with the IRE within the α-synuclein mRNA, resulting in an augmentation of α-synuclein expression and the subsequent onset of pathological aggregation (Li et al. 2011). Deferoxamine can reduce α-synuclein mRNA levels, providing further support for the role of iron in the post-transcriptional regulation of α-synuclein (Febbraro et al. 2012). α-synuclein undergoes diverse post-translational modifications subsequent to its translation, encompassing acetylation, oxidation, ubiquitination, nitration, glycosylation, and phosphorylation (Barrett and Timothy Greenamyre 2015). Importantly, certain post-translational modification processes are susceptible to the influence of iron deposition, resulting in heightened toxicity and aberrant aggregation of α-synuclein.
The deposition of iron influences mitochondrial dynamics, turning mitochondria towards fission, resulting in the generation of a greater number of fragmented mitochondria. Iron deposition in subcortical brain regions, specifically in the putamen and globus pallidus, has been linked to mitochondrial dysfunction in PD patients (Prasuhn et al. 2022a). In an environment characterized by elevated iron levels, the significant generation of ROS plays a pivotal role in the activation of the essential protein dynamin-related protein 1 (DRP1). DRP1, in turn, governs mitochondrial fission and facilitates mitochondrial division (Lee et al. 2018, 2020). Reducing oxidative stress levels has the potential to ameliorate mitochondrial fragmentation and mitigate neuronal degeneration (Kim et al. 2019). Elevated iron concentrations enhance calcium phosphatase activity, leading to increased intracellular calcium levels. Consequently, this heightened calcium influx activates DRP1, facilitating mitochondrial fission and contributing to the degenerative processes (Lee et al. 2016).
Iron deposition promotes PD progression by inducing oxidative stress, iron-dependent cell death, exacerbating α-synuclein pathology, causing mitochondrial dysfunction, and triggering neuroinflammation. In conclusion, iron deposition in PD is a complex process involving multiple mechanisms, including alterations in iron distribution, transport, storage, and circulation, leading to iron deposition in the SN and other brain regions (Fig. 1).
철 침착과 PD 병리
철분 침착은
PD 환자의 양측 SN, 적핵(RN), 퍼타멘 및 구상체에서
유의하게 증가합니다.
철 침착은
PD 환자의 SN과 퍼타멘의 미세 구조적 변화의 기저에 있는
일반적인 메커니즘일 가능성이 높습니다(양 등, 2022).
도파민성 선조체 경로의 기능 장애와 SN의 세포 손실은
SN의 철분 함량 증가와 복잡하게 연결되어 있습니다(Biondetti 외. 2021).
철분 침착은
미세아교세포와 성상교세포를 활성화하여
전 염증성 사이토카인과
산화 스트레스 인자의 방출을 촉진할 수 있습니다(McCarthy et al. 2018).
이것은
신경 염증을 유발하여
도파민성 뉴런의 손실을 악화시키고
PD의 진행을 가속화합니다.
PD 환자에서
염증 상태와 만성 뇌 철분 침착의 진행은
독립적으로 발생할 수 있습니다.
전신 염증의 변화는
말초 철분 대사와 상관 관계가 없는 것으로 밝혀졌으며
PD 환자의 뇌 철분 침착 악화에 영향을 미치지 않을 수 있습니다 (Xu et al. 2022).
산화 스트레스 수준을 증가시키는
펜톤 및 하버 와이스 반응을 통한
ROS 생성 외에도
철 과부하는 다른 메커니즘을 통해 SN을 손상시키고
PD의 진행을 가속화 할 수 있습니다.
ROS의 농도가
항산화제의 용량을 초과하면
DNA 돌연변이, 미토콘드리아 기능 손상, 지질 과산화, 단백질 변형 등
세포에 심각한 해를 끼칩니다(얀센 반 렌스버그 외. 2021).
이러한 누적된 영향은
궁극적으로
산화 스트레스와
세포 사멸로 이어집니다.
철분 의존성 프로그램 세포 사멸,
즉 페로옵토시스는
최근 몇 년 동안 상당한 주목을 받고 있습니다.
페로옵토시스는
일반적으로
결합되지 않은 철 이온의 과도한 세포 내 축적 및
과도한 ROS와 관련이 있습니다(Mahoney-Sánchez 외. 2021).
철분 과부하는
필연적으로 페로렙토시스를 촉진하여
PD의 진행을 가속화합니다.
수많은 포괄적인 리뷰에서
페로프토시스를 광범위하게 다루었으므로
이 리뷰에서는 이에 대해 더 자세히 다루지 않겠습니다(Wang 외. 2022a, c; Dusek 외. 2022).
루이체 내에 상당한 철 침착이
PD 환자의 SN의 나머지 도파민성 뉴런에서 확인되었습니다 (Castellani et al. 2000).
이 발견은
철 침착이 병적 α-시누클레인의 침착과
공통된 근본적인 병리학적 메커니즘을 공유한다는 것을 시사합니다.
시험관 내 전자 현미경은
Fe3+가 이산 알파-시누클레인 피브릴라 종의 형성을 유도할 수 있음을 확인했습니다(Bharathi 등. 2007).
Fe3+는
α-시누클레인에 직접 결합하여
형태를 변경할 수 있습니다(Peng et al. 2010).
또한 철은
전사 단계와 번역 단계 모두에서
α-시누클레인의 발현을 조절할 수 있습니다.
인간 α-시누클레인 전사체의 5' 미번역 영역은
철 반응성 요소(IRE)로 알려진 46개의 뉴클레오타이드로 구성된
단일 줄기 루프 구조를 포함합니다(Friedlich et al. 2007).
철분 항상성 유지를 담당하는
IRP는 IRE에 결합하여
α-시누클레인 mRNA의 분해를 촉진할 수 있습니다.
철분 수치가 높아지면
IRP가 α-시누클레인 mRNA 내의 IRE와 결합하지 못하여
α-시누클레인 발현이 증가되고
이후 병리적 응집이 시작됩니다(Li et al. 2011).
데페록사민은 α-시누클레인 mRNA 수준을 감소시켜 α-시누클레인의 전사 후 조절에서 철의 역할을 더욱 뒷받침할 수 있습니다(Febbraro 등. 2012). α-시누클레인은 번역 후 아세틸화, 산화, 유비퀴틴화, 질화, 당화, 인산화 등 다양한 번역 후 변형을 거칩니다(Barrett and Timothy Greenamyre 2015). 중요한 것은 특정 번역 후 변형 과정이 철 침착의 영향을 받기 쉬워 α-시누클레인의 독성과 비정상적인 응집이 증가한다는 점입니다.
철의 침착은
미토콘드리아 역학에 영향을 미쳐
미토콘드리아를 핵분열로 전환시켜
더 많은 수의 단편화된 미토콘드리아를 생성하게 됩니다.
피질하 뇌 영역, 특히
뇌실과 구상체의 철분 침착은
PD 환자의 미토콘드리아 기능 장애와 관련이 있습니다(Prasuhn 외. 2022a).
철분 수치가 높은 환경에서
상당한 양의 ROS가 생성되면
필수 단백질인 다이나민 관련 단백질 1(DRP1)이 활성화되는 데
중추적인 역할을 합니다.
DRP1은
미토콘드리아 분열을 관장하고
미토콘드리아 분열을 촉진합니다(Lee et al. 2018, 2020).
산화 스트레스 수준을 낮추면
미토콘드리아 분열을 개선하고
신경세포 퇴화를 완화할 수 있습니다(Kim et al. 2019).
철분 농도가 높아지면
칼슘 포스파타제 활성이 향상되어
세포 내 칼슘 수치가 증가합니다.
결과적으로,
이렇게 증가된 칼슘 유입은
DRP1을 활성화하여
미토콘드리아 분열을 촉진하고
퇴행성 과정에 기여합니다(Lee et al. 2016).
철 침착은
산화 스트레스,
철 의존성 세포 사멸,
α-시누클레인 병리 악화,
미토콘드리아 기능 장애 유발,
신경염증 유발을 유도하여
PD 진행을 촉진합니다.
결론적으로,
PD의 철분 침착은
철분 분포, 수송, 저장 및 순환의 변화를 포함한 여러 메커니즘을 포함하는
복잡한 과정으로,
SN 및 기타 뇌 영역에 철분 침착을 초래합니다(그림 1).
The impact of iron on brain cells in Parkinson’s disease. Iron (primarily in the form of transferrin) is transported into cells through transport proteins such as the transferrin receptor (TRFR) and divalent metal transporter 1 (DMT1). Excess iron leads to the elevation of the labile iron pool (LIP). The elevated LIP has the following effects: (1) activation of dynamin-related protein 1 (DRP1), promoting mitochondrial fission; (2) facilitation of α-synuclein deposition, increasing its cytotoxicity; and (3) increased oxidative stress levels, resulting in ferroptosis
철분이 파킨슨병의 뇌세포에 미치는 영향.
철(주로 트랜스페린의 형태)은 트랜스페린 수용체(TRFR)와 2가 금속 수송체 1(DMT1)과 같은 수송 단백질을 통해 세포로 운반됩니다.
과도한 철분은 불안정한 철분 풀 labile iron pool (LIP)의 상승으로 이어집니다.
LIP가 상승하면
(1) 다이나민 관련 단백질 1(DRP1)의 활성화로 미토콘드리아 분열 촉진,
(2) α-시누클레인 침착 촉진으로 세포 독성 증가,
(3) 산화 스트레스 수준 증가로 인한 페로셉토시스 발생 등의 효과가 있습니다.
Iron deposition occurs in many nuclei, but in some nuclei, despite the presence of iron deposition, the loss of neurons does not seem to be severe (Hare et al. 2015). This suggests that certain factors may be involved in iron deposition-mediated neuronal damage. Metabolites of dopamine are known to have neurotoxic effects, but the exact mechanism of how they damage neurons remains incompletely understood (Hurben and Tretyakova 2022). Some evidence suggests that, in conditions of elevated iron content, intermediate or final products of dopamine metabolism interact with iron, giving rise to neurotoxic substances. This phenomenon is referred to as iron-mediated dopamine neurotoxicity (Hare and Double 2016). Therefore, some refer to iron and dopamine as a toxic couple. The mechanisms involved in this process are complex, and for a more detailed exploration, readers are referred to Wise's review (Wise et al. 2022). This theory suggests a significant role for dopamine metabolism in the pathogenesis of PD, effectively explaining the neurotoxic mechanisms of dopamine metabolites.
철 침착은
많은 핵에서 발생하지만
일부 핵에서는 철 침착이 있음에도 불구하고
신경세포의 손실이 심각하지 않은 것으로 보입니다(Hare et al. 2015).
이것은 특정 요인이
철 침착 매개 신경 세포 손상에 관여 할 수 있음을 시사합니다.
도파민의 대사 산물은
신경 독성 효과가 있는 것으로 알려져 있지만
뉴런을 손상시키는 정확한 메커니즘은
아직 불완전하게 이해되고 있습니다(Hurben and Tretyakova 2022).
일부 증거에 따르면
철분 함량이 높은 조건에서
도파민 대사의 중간 또는 최종 생성물이 철분과 상호작용하여
신경 독성 물질을 생성한다고 합니다.
이러한 현상을
철분 매개 도파민 신경독성(철분 매개 도파민 신경독성)이라고 합니다(Hare and Double 2016).
iron-mediated dopamine neurotoxicity
따라서 일부에서는
철분과 도파민을
독성 커플이라고 부르기도 합니다.
이 과정에 관여하는 메커니즘은 복잡하며, 더 자세한 내용은 Wise의 리뷰(Wise et al. 2022)를 참조하시기 바랍니다. 이 이론은 도파민 대사 산물의 신경 독성 메커니즘을 효과적으로 설명하면서 PD의 발병 기전에서 도파민 대사의 중요한 역할을 시사합니다.
Iron Deposition in PD Patients
Increased iron deposition in the SN was observed during autopsy in patients with PD approximately half a century ago (Dexter et al. 1987). Nevertheless, owing to research constrains in this era, the association between SN iron accumulation and the pathogenesis of PD remains inconclusive. With the advent of technological progress, particularly the application of magnetic resonance imaging (MRI), it has become possible to non-invasively evaluate the levels of paramagnetic substances within the SN in vivo.
PD 환자의 철분 침착
약 반세기 전에 PD 환자의 부검에서 SN의 철분 침착 증가가 관찰되었습니다(Dexter 등, 1987). 그럼에도 불구하고 이 시대의 연구 제약으로 인해 SN 철 축적과 PD의 병인 사이의 연관성은 아직 결정적이지 않습니다. 기술 발전, 특히 자기공명영상(MRI)의 적용으로 생체 내 SN 내 상자성 물질의 수준을 비침습적으로 평가할 수 있게 되었습니다.
Assessment of Cerebral Iron Deposition
Gradient echo T2*-weighted imaging can discern alterations in magnetic susceptibility, and was initially used to detect paramagnetic substances intracranially. This sequence has been used to identify iron deposition in the brains of PD patients (Gorell et al. 1995). However, conventional T2*-weighted imaging is two-dimensional, and its slice-direction resolution is compromised after three-dimensional reconstruction. However, the sensitivity to iron deposition is influenced by several factors. Additionally, a constraint of this methodology is its inability to perform quantitative analysis.
Susceptibility-weighted imaging (SWI) is a technology based on T2*-weighted imaging, which allows imaging based on the differential magnetic susceptibility of different tissue components. This provides a straightforward and efficient method for the detection of iron deposition. In SWI images of healthy individuals, nigrosome 1 (N1) in the SN exhibits a high signal intensity, flanked by low-signal areas on the front and sides, resembling the tail of a swallow, which is referred to as the “swallow tail sign”. In contrast, in PD patients, owing to a significant reduction in N1 content and increased iron deposition, the swallow tail sign becomes blurry or disappears (Mueller et al. 2014). SWI is a three-dimensional imaging technique with significantly improved spatial resolution compared with T2*-weighted imaging. However, this is a qualitative detection method that cannot provide quantitative information.
R2*-weighted imaging addresses the challenge of quantifying the iron content in the SN. It is based on traditional MRI for iron quantification and utilizes the transverse magnetization rate (R2*) at the pixel level to quantify iron. In the early stages of PD, the R2* value of the SN exhibits only a mild elevation. However, as the PD progresses, the R2* value increases gradually (Hopes et al. 2016; Du et al. 2018). Nevertheless, R2*-weighted imaging relies solely relies on the amplitude information in MRI signals and disregards the phase information from the differences in magnetization between tissues. Post-mortem examinations have confirmed that R2* can reflect the iron content in different brain regions, indicating that MRI technology can be utilized to assess the iron content in tissues (Brammerloh et al. 2021).
Quantitative Susceptibility Mapping (QSM) effectively overcomes the limitations of R2*-weighted imaging, allowing the calculation of magnetization rate values at the pixel level and providing more accurate information on tissue iron. After continuous improvements, QSM has significantly overcome challenges associated with “background field interference” and the “inverse problem of field-to-source mapping” (Pyatigorskaya and Santin 2021). QSM demonstrates heightened sensitivity in quantifying tissue iron levels, accompanied by enhanced reliability and repeatability (Pyatigorskaya and Santin 2021). PD patients exhibited significantly increased QSM values in the SN, RN, globus pallidus, and putamen. Iron content in the SN and paleostriatum gradually increased throughout the disease course and was associated with clinical features (Fu et al. 2021). QSM reveals the temporal changes in iron content of N1. Quantification of iron holds the potential to serve as a valuable biomarker for assessing neurodegeneration during the prodromal stage of PD (Lancione et al. 2022). R2* and QSM also demonstrate correlations with both glial density and tau burden (Wang et al. 2023).
Multi-parametric MRI sequences are valuable for assessing iron deposition in the substantia nigra pars compacta in PD. It reveals the correlation between iron deposition and the decline in dopamine function and reduced neuromelanin in the SN of PD (Depierreux et al. 2021). The quantitative evaluation of iron accumulation within the inferior region of the SN pars compacta holds the potential to function as an imaging biomarker for the early diagnosis, severity assessment, and subsequent monitoring of PD (Cao et al. 2022).
MRI Findings of Iron Deposition in PD Patients
Exploring specific brain regions where iron deposition occurs in PD patients is a topic of significant investigative interest. In comparison to other brain regions, the SN is the sole structure that displays higher susceptibility to abnormal iron deposition (Ghassaban et al. 2019). Compared to the younger, the older exhibit significantly higher iron deposition. In the prodromal stages of PD, spatial variations in iron distribution within the subcortical nuclei, aside from the SN, are more pronounced. From the prodromal stage to clinical PD, iron deposition gradually increases in the SN and RN (Zang et al. 2022). A three-year follow-up study involving 18 patients with PD reported that iron deposition in PD predominantly occurs within the ventral region of the SN (Bergsland et al. 2019). In addition to the SN, the globus pallidus and the subthalamic nucleus are also prominent sites of iron deposition (Martin-Bastida et al. 2017a). In contrast, research has also suggested that in comparison to the control group, the increase in iron within the SN of PD patients is not significantly pronounced(Dashtipour et al. 2015). This could be attributed to the insensitivity of the detection methods and relatively small sample size.
The relationship between iron deposition and the progression of PD remains unclear. Zhang et al. revealed that during the prodromal and early clinical stages of PD, there is no observable augmentation in iron accumulation within the ventral tegmental area. However, iron deposition exhibits a substantial increase as PD progresses into more severe stages (Zhang et al. 2023a). A two-year follow-up study indicated a negative correlation between iron deposition and dopamine transporters in early PD patients (Biondetti et al. 2021). However, another study suggested that iron deposition in the SN was not associated with disease severity (Cheng et al. 2020). A study involving a 36-month follow-up of early PD patients found no significant changes in iron deposition in the SN (Wieler et al. 2015). There were neither significant difference in parameters based on neuromelanin-weighted imaging and SWI between PD patients and healthy controls. There was no significant association observed between the extent of midbrain hyperechogenicity and indices derived from either neuromelanin-weighted imaging or SWI (Prasuhn et al. 2022b).
Iron deposition may also be related to levodopa use. Initiating timely and consistent administration of antiparkinsonian medications mitigates the accumulation of iron within the N1 (Wang et al. 2022b). Administration of levodopa therapy exacerbates iron deposition in PD patients, suggesting that elevated iron deposition may result from the medication rather than the disease itself (Du et al. 2022). Notably, this study also observed a relationship between iron deposition and selegiline use, with milder SN iron deposition associated with selegiline administration. This finding suggests a potential disease-modifying effect of selegiline (Du et al. 2022).
As PD progresses, iron deposition is more pronounced in certain brain regions. Among patients with advanced PD, there is a more serious iron deposition in the SN pars compacta and globus pallidus (Guan et al. 2017). The extent of iron deposition was negatively correlated with the Hoehn–Yahr stage (Wu et al. 2014). Some researchers believe that iron deposition may not increase gradually with disease progression but could potentially increase abruptly at a certain stage (Dusek et al. 2022). However, this hypothesis requires further confirmation through larger clinical studies.
Iron Deposition and PD Symptoms
The extent of iron deposition is associated with the progression of PD. Various levels of iron deposition have been noted within the SN pars compacta and reticulata in both early- and late-onset PD. Iron accumulation takes place at an early stage of PD and is limited to the SN and RN (Li et al. 2022). However, iron deposition in the putamen is exclusive to patients with late-onset PD. Notably, there was no correlation between the extent of iron deposition and the clinical symptoms in early-onset PD (Xuan et al. 2017).
Iron deposition exhibits regional selectivity in the cortical brain regions of PD (Thomas et al. 2021). Distinct iron deposition patterns were observed within the basal ganglia when comparing the postural instability and gait difficulty and tremor dominant groups. Additionally, variations in iron accumulation appear to exist among PD motor subtypes with respect to the major motor symptom sides (Zhang et al. 2023b). Different clinical subtypes of PD exhibit distinct patterns of SN iron deposition, suggesting that iron deposition plays a role in the pathogenesis of various PD subtypes (Xiong et al. 2020). A study employing transcranial sonography found that PD patients with SN and hyperechogenicity experienced more severe motor disturbances, accompanied by elevated serum TRF and cerebrospinal fluid iron levels (Yu et al. 2018). This finding implies an association between SN iron deposition and clinical manifestations of PD.
A study using QSM revealed that PD patients with more serious SN iron deposition often presented with higher Unified Parkinson's Disease Rating Scale (UPDRS) motor scores (Ghassaban et al. 2019). After adjusting for age and gender, there is a significant correlation between MDS-UPDRS III scores and putamen iron deposition. The combination of QSM and diffusion kurtosis imaging demonstrates good diagnostic efficacy in early PD (Tan et al. 2021). Another study combining magnetic resonance spectroscopy (MRS) and R2* sequences confirmed the association between motor dysfunction in PD and alterations in brain iron content and neuro-metabolites (Pesch et al. 2019). The dysfunction of the basal ganglia network and visual hyperfunction in PD is related to iron deposition (Wen et al. 2022). In addition, iron deposition in the dentate nucleus of the cerebellum may be associated with to PD tremors (He et al. 2017). In PD patients with levodopa-induced dyskinesia (LID), iron deposition in the SN is higher compared to those without LID. The QSM values of the SN could potentially serve as early diagnostic neuroimaging biomarkers for LID (Song et al. 2021).
Rapid eye movement sleep behavior disorder (RBD) is considered a risk factor for PD. Brain iron deposition measurements in RBD patients have shown increased iron content in the bilateral SN, although this was lower than that observed in PD patients. However, further research is needed to determine whether increased iron content increases the risk of RBD in patients with PD (Sun et al. 2020). The iron content in the extra-basal ganglia system is associated with non-motor symptoms of PD, particularly sleep issues and autonomic dysfunction (Kim et al. 2021).
Iron deposition is also associated with Parkinson's disease dementia (PDD). PDD patients exhibit significantly higher magnetization transfer values in both hippocampi than healthy controls and non-demented PD patients (Li et al. 2018). Moreover, this elevated magnetization transfer was inversely correlated with cognition. In certain regions of the white matter, primarily in the corpus callosum and left hemisphere, a significant positive correlation was observed between R2* values and Montreal of Cognitive Assessment scores (Kan et al. 2022). Iron deposition in the hippocampus and thalamus of PD patients is linked to lower cognition, whereas iron deposition in the putamen is associated with higher motor impairment scores (Thomas et al. 2020). Assessment of brain tissue iron content via QSM can be employed to monitor and track alterations in clinical symptom in PD patients (Thomas et al. 2020). Few studies have explored the correlation between iron deposition and non-motor symptoms. One small-scale study found that increased R2* values in the RN and right amygdala are related to PD sleep disturbances, whereas elevated R2* values in the right amygdala and left hippocampus are associated with PD autonomic dysfunction (Kim et al. 2021). Additionally, anxiety in PD is linked to increased iron accumulation within the neural circuits associated with fear in the brain (Chen et al. 2023).
철분 침착과 PD 증상
철분 침착의 정도는
PD의 진행과 관련이 있습니다.
초기 및 후기 PD 모두에서 SN 파스 콤팩타 및 망상체 내에서 다양한 수준의 철 침착이 관찰되었습니다. 철분 축적은 PD의 초기 단계에서 발생하며 SN과 RN으로 제한됩니다(Li et al. 2022). 그러나 퍼타멘의 철분 침착은 말기 PD 환자에게만 발생합니다. 특히, 초기 발병 PD에서 철 침착 정도와 임상 증상 사이에는 상관관계가 없었습니다(Xuan et al. 2017).
철분 침착은
PD의 피질 뇌 영역에서 지역적 선택성을 나타냅니다(Thomas et al. 2021).
자세 불안정성과
보행 장애 및 진전 우세 그룹을 비교했을 때
기저핵 내에서 뚜렷한 철 침착 패턴이 관찰되었습니다.
또한 주요 운동 증상 측면과 관련하여 PD 운동 하위 유형 간에 철 축적의 차이가 존재하는 것으로 보입니다(Zhang 외. 2023b). PD의 다른 임상 아형은 SN 철 침착의 뚜렷한 패턴을 나타내며, 이는 철 침착이 다양한 PD 아형의 발병에 중요한 역할을한다는 것을 시사합니다 (Xiong et al. 2020). 경두개 초음파 검사를 사용한 연구에 따르면 SN 및 고에코겐성을 가진 PD 환자는 혈청 TRF 및 뇌척수액 철분 수치 상승과 함께 더 심각한 운동 장애를 경험하는 것으로 나타났습니다(Yu et al. 2018). 이 발견은 SN 철 침착과 PD의 임상 증상 사이의 연관성을 시사합니다.
QSM을 사용한 연구에 따르면 SN 철 침착이 더 심각한 PD 환자는 통합 파킨슨병 평가 척도(UPDRS) 운동 점수가 더 높은 것으로 나타났습니다(Ghassaban 외. 2019). 연령과 성별을 조정한 후, MDS-UPDRS III 점수와 푸타멘 철 침착 사이에는 유의미한 상관관계가 있는 것으로 나타났습니다. QSM과 확산 곡률 영상 촬영의 조합은 초기 PD에서 우수한 진단 효능을 보여줍니다(Tan et al. 2021). 자기공명분광법(MRS)과 R2* 서열을 결합한 또 다른 연구에서는 파킨슨병의 운동 기능 장애와 뇌 철분 함량 및 신경 대사 산물의 변화 사이의 연관성을 확인했습니다(Pesch 외. 2019). PD에서 기저핵 네트워크의 기능 장애와 시각 과기능은 철분 침착과 관련이 있습니다(Wen et al. 2022). 또한 소뇌의 치상핵에 철 침착은 PD 떨림과 관련이있을 수 있습니다 (He et al. 2017). 레보도파 유발 운동 이상증(LID)이 있는 PD 환자의 경우, SN의 철분 침착이 LID가 없는 환자에 비해 더 높습니다. SN의 QSM 값은 잠재적으로 LID의 조기 진단 신경영상 바이오마커로 사용될 수 있습니다(송 외. 2021).
급속 안구 운동 수면 행동 장애(RBD)는
PD의 위험 요인으로 간주됩니다.
RBD 환자의
뇌 철 침착 측정 결과 양측 SN에서 철 함량이 증가했지만,
이는 PD 환자에서 관찰된 것보다 낮았습니다.
그러나 철분 함량 증가가 PD 환자에서 RBD의 위험을 증가시키는지 여부를 확인하기 위해서는 추가 연구가 필요합니다(Sun et al. 2020). 기저핵 외 신경절 시스템의 철분 함량은 PD의 비운동 증상, 특히 수면 문제 및 자율 기능 장애와 관련이 있습니다(Kim et al. 2021).
철분 침착은 파킨슨병 치매(PDD)와도 관련이 있습니다. PDD 환자는 건강한 대조군이나 치매가 없는 환자보다 해마에서 자화 전달 값이 유의하게 높습니다(Li 등. 2018). 또한 이러한 자화 전달의 증가는 인지 능력과 반비례하는 것으로 나타났습니다. 백질의 특정 영역, 주로 뇌량과 좌반구에서 R2* 값과 몬트리올 인지 평가 점수 간에 유의미한 양의 상관관계가 관찰되었습니다(Kan et al. 2022). PD 환자의 해마와 시상에서의 철분 침착은 인지력 저하와 관련이 있는 반면, 뇌실에서의 철분 침착은 높은 운동 장애 점수와 관련이 있습니다(Thomas et al. 2020). QSM을 통한 뇌 조직 철분 함량 평가는 PD 환자의 임상 증상 변화를 모니터링하고 추적하는 데 사용될 수 있습니다(Thomas et al. 2020). 철분 침착과 비운동 증상 사이의 상관관계를 탐구한 연구는 거의 없습니다. 한 소규모 연구에 따르면 RN과 우측 편도체에서 R2* 값이 증가하면 PD 수면 장애와 관련이 있는 반면, 우측 편도체와 좌측 해마에서 R2* 값이 상승하면 PD 자율 기능 장애와 관련이 있는 것으로 나타났습니다(Kim et al. 2021). 또한, PD의 불안은 뇌의 공포와 관련된 신경 회로 내 철분 축적 증가와 관련이 있습니다(Chen 외. 2023).
Screening and Differentiating PD through Brain Iron Deposition
A significant increase in the iron content within the SN of PD patients contributes to PD screening. Iron accumulation in the brains of healthy individuals typically exhibits an age-related increase. However, this increase is substantially lower than that observed in PD patients (Buijs et al. 2017; Lu et al. 2017). The magnetic susceptibility and kurtosis in the SN are potential indicators of early stage PD (Rong et al. 2022). Discernible SN iron deposition in PD offers the potential for PD screening in larger populations (Ghassaban et al. 2019).
Patients with atypical PD symptoms must be distinguished from atypical parkinsonism, such as multiple system atrophy (MSA) and progressive supranuclear palsy (PSP). Atypical parkinsonism also often exhibits brain iron deposition, but distinct patterns of iron accumulation can aid in distinguishing PD from other degenerative diseases. In comparison to patients with PD, patients with MSA exhibit more serious iron deposition in the putamen and pulvinar thalamus, with the lower inner region of the putamen displaying the most distinct iron deposition (Wang et al. 2012). Increased iron deposition within the RN is a supportive diagnostic feature of PSP (Zhang et al. 2022). Furthermore, the iron within the PSP brain may consist of hemosiderin, rather than ferritin (Foroutan et al. 2013). Combining plasma neurofilament light chain (NfL) levels with iron deposition measurements can significantly enhance the precision of differentiating among PD, MSA, and PSP (Zhang et al. 2022).
Iron Chelation Therapy in PD
Exploratory treatments targeting iron deposition in PD patients have also been investigated. Deferiprone (DFP) is an iron chelator capable of crossing the BBB to chelate unstable iron pools within brain cells (Cabantchik et al. 2013; Devos et al. 2014). A pilot, prospective, randomized, double-blind trial including 37 PD patients, evaluated the therapeutic effects of DFP on PD using R2* and motor impairment scores. These results demonstrate that iron chelation therapy could alleviate SN iron deposition and slow the progression of motor impairments (Devos et al. 2014). Another study involving 22 early-onset PD patients found that a 6-month DFP treatment reduced iron content in the dentate and caudate nuclei (evaluated by T2*), showing trends of improvement in motor impairment and quality of life scores, although no significant differences were observed compared to the control group (Martin-Bastida et al. 2017b).
An international multicenter Phase II clinical trial on de novo PD, known as the FAIRPARK-II study, included 372 patients who were allocated in a 1:1 ratio to the experimental and control groups. After 36 weeks of intervention, the patients in the experimental group had worse motor impairment scores than those in the control group, leading to a negative result (Devos et al. 2022). The study did not achieve the positive results, indicating that further research is needed to investigate the role of iron deposition in the pathological mechanisms of Parkinson's disease.
PD is a highly heterogeneous condition, and the contribution of iron deposition to the pathogenesis of PD may vary among different individuals. Therefore, the timing and selection of individuals for iron chelation therapy requires further exploration. The preceding text has elaborated on the association between iron deposition and neuronal damage, which is relevant to the clinical symptoms and disease progression. However, excessive chelation of iron can affect the function of the dopamine system (Unger et al. 2008). Engaging in iron chelation therapy without any assessments may impact tyrosine hydroxylase and dopamine synthesis; the expression and function of dopamine D2 receptors are also closely linked to iron. Currently, the understanding of iron deposition in PD largely origins from imaging-based studies, while the specific mechanisms underlying iron deposition remain unclear. The broad-spectrum iron chelation therapy applied in the FAIRPARK-II study may have some negative effects. Clarifying the pathological mechanisms of iron deposition and exploring targeted iron chelation or inhibition of iron deposition could represent a novel therapeutic approach.
파킨슨 병에서의 철 킬레이션 치료
PD 환자의 철분 침착을 표적으로 하는 탐색적 치료법도 연구되고 있습니다.
데페리프론(DFP)은
BBB를 통과하여
뇌세포 내의 불안정한 철분을 킬레이트화할 수 있는
철분 킬레이트제입니다(Cabantchik 외. 2013; Devos 외. 2014).
37명의 파킨슨병 환자를 대상으로 한 전향적, 무작위, 이중맹검 시험에서 R2* 및 운동 장애 점수를 사용하여 파킨슨병에 대한 DFP의 치료 효과를 평가했습니다. 이러한 결과는 철 킬레이션 요법이 SN 철 침착을 완화하고 운동 장애의 진행을 늦출 수 있음을 보여줍니다(Devos 외. 2014). 22명의 초기 발병 PD 환자를 대상으로 한 또 다른 연구에서는 6개월간의 DFP 치료가 상아질과 꼬리핵의 철분 함량을 감소시켜(T2*로 평가) 운동 장애와 삶의 질 점수가 개선되는 경향을 보였지만 대조군과 비교하여 유의미한 차이는 관찰되지 않았습니다(Martin-Bastida 외. 2017b).
FAIRPARK-II 연구로 알려진 다기관 국제 2상 임상시험에는 실험군과 대조군에 1:1 비율로 배정된 372명의 환자가 참여했습니다. 36주간의 개입 후, 실험군의 환자들은 대조군보다 운동 장애 점수가 더 나빠져 부정적인 결과를 얻었습니다(Devos 외, 2022). 이 연구는 긍정적인 결과를 얻지 못했으며, 이는 파킨슨병의 병리학적 메커니즘에서 철 침착의 역할을 조사하기 위해 추가 연구가 필요하다는 것을 나타냅니다.
파킨슨병은 매우 이질적인 질환이며, 철분 침착이 파킨슨병 발병에 기여하는 정도는 개인마다 다를 수 있습니다. 따라서 철분 킬레이션 요법 대상자의 선정과 시기는 더 많은 연구가 필요합니다. 앞의 글에서는 임상 증상 및 질병 진행과 관련된 철분 침착과 신경 손상 사이의 연관성에 대해 자세히 설명했습니다. 그러나 철분의 과도한 킬레이트화는 도파민 시스템의 기능에 영향을 미칠 수 있습니다(Unger 외. 2008). 아무런 평가 없이 철 킬레이션 요법을 시행하면 티로신 하이드 록실 라제 및 도파민 합성에 영향을 미칠 수 있으며 도파민 D2 수용체의 발현 및 기능도 철과 밀접한 관련이 있습니다.
현재 PD의 철분 침착에 대한 이해는 주로 영상 기반 연구에서 비롯된 것이며, 철분 침착의 근본이 되는 구체적인 메커니즘은 아직 불분명합니다. FAIRPARK-II 연구에 적용된 광범위한 철분 킬레이션 요법은 일부 부정적인 영향을 미칠 수 있습니다. 철 침착의 병리학적 메커니즘을 명확히 하고 표적 철 킬레이션 또는 철 침착 억제를 탐구하는 것은 새로운 치료 접근법이 될 수 있습니다.
Future Prospects
Recently, iron deposition in PD has garnered increasing attention and research efforts. It exacerbates the pathological progression of PD through various mechanisms and is a critical component of the vicious cycle of PD pathology (Song and Xie 2018). The failure of the FAIRPARK-II study (Devos et al. 2022) underscores our incomplete understanding of the mechanisms underlying iron deposition in PD. The FAIRPARK-II study seems to suggest that iron is a double-edged sword, with both excessive and insufficient levels being harmful. The correction of iron imbalance still requires further exploration. Therefore, further research is warranted to elucidate the role of iron deposition in PD and provide valuable insights into the development of PD therapies targeting iron deposition.
향후 전망
최근 파킨슨병의 철 침착에 대한 관심과 연구 노력이 증가하고 있습니다.
철분 침착은
다양한 메커니즘을 통해 P
D의 병리적 진행을 악화시키며,
PD 병리의 악순환의 중요한 구성 요소입니다(Song and Xie 2018).
FAIRPARK-II 연구의 실패(Devos 외. 2022)는 PD에서 철 침착의 근본적인 메커니즘에 대한 우리의 이해가 불완전하다는 것을 강조합니다. 철분은 양날의 검과 같아서 과다하거나 부족하면 모두 해롭다는 것을 FAIRPARK-II 연구가 시사하는 것 같습니다. 철분 불균형의 교정은 아직 더 많은 연구가 필요합니다. 따라서 PD에서 철분 침착의 역할을 규명하고 철분 침착을 표적으로 하는 PD 치료법 개발에 대한 귀중한 통찰력을 제공하기 위한 추가 연구가 필요합니다.
Author contributions
WZ, JC, LZ, and QP wrote the main manuscript text, JC prepared Fig. Fig.1.1. All authors reviewed the manuscript.
Funding
This study was supported by Guangdong Basic and Applied Basic Research Foundation (2022A1515111015). We would like to thank Editage (www.editage.cn) for English language editing.
Data Availability
Data availability is not applicable to this article as no new data were created or analyzed in this study.
Declarations
Conflict of interest
The authors declare that they have no competing interests.
Footnotes
Publisher's Note
Springer Nature remains neutral with regard to jurisdictional claims in published maps and institutional affiliations.
Weiqi Zeng and Jin Cai have contributed equally to this work.
Contributor Information
Lei Zhang, Email: nc.ude.tsuh@0380hx7002.
Qiwei Peng, Email: nc.ude.tsuh@gnepxela.
References
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