Re: 파킨슨 병 .. 철분 항상성 문제 2024 nature !!

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Iron imbalance in neurodegeneration

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• Published: 12 January 2024

Iron imbalance in neurodegeneration

• Sonia Levi, 
• Maddalena Ripamonti, 
• Andrea Stefano Moro & 
• Anna Cozzi 

Molecular Psychiatry volume 29, pages1139–1152 (2024)Cite this article

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Abstract

Iron is an essential element for the development and functionality of the brain, and anomalies in its distribution and concentration in brain tissue have been found to be associated with the most frequent neurodegenerative diseases. When magnetic resonance techniques allowed iron quantification in vivo, it was confirmed that the alteration of brain iron homeostasis is a common feature of many neurodegenerative diseases. However, whether iron is the main actor in the neurodegenerative process, or its alteration is a consequence of the degenerative process is still an open question. Because the different iron-related pathogenic mechanisms are specific for distinctive diseases, identifying the molecular mechanisms common to the various pathologies could represent a way to clarify this complex topic. Indeed, both iron overload and iron deficiency have profound consequences on cellular functioning, and both contribute to neuronal death processes in different manners, such as promoting oxidative damage, a loss of membrane integrity, a loss of proteostasis, and mitochondrial dysfunction. In this review, with the attempt to elucidate the consequences of iron dyshomeostasis for brain health, we summarize the main pathological molecular mechanisms that couple iron and neuronal death.

초록

철분은 

뇌의 발달과 기능에 필수적인 요소로, 

뇌 조직 내 철분 분포와 농도의 이상은 

가장 흔한 신경 퇴행성 질환과 관련이 있는 것으로 밝혀졌습니다. 

자기 공명 기술을 통해 생체 내 철분 정량화가 가능해지면서 

뇌 철분 항상성의 변화가 

많은 신경 퇴행성 질환의 공통적인 특징이라는 것이 확인되었습니다. 

그러나 

철분이 신경 퇴행성 과정의 주요 인자인지, 

아니면 철분의 변화가 퇴행성 과정의 결과인지는 

아직 밝혀지지 않은 문제입니다. 

철분과 관련된 다양한 병인 기전이 

각기 다른 질병에 특이적으로 작용하기 때문에 

다양한 병리에 공통적인 분자 메커니즘을 규명하는 것이 

이 복잡한 주제를 명확히 하는 방법이 될 수 있습니다. 

실제로 

철분 과부하와 철분 결핍은 

모두 세포 기능에 중대한 영향을 미치며 

산화적 손상 촉진, 세포막 완전성 상실, 단백질 안정성 상실, 미토콘드리아 기능 장애 등 

다양한 방식으로 신경세포 사멸 과정에 기여합니다. 

mitochondrial dysfunction

promoting oxidative damage,

a loss of membrane integrity,

a loss of proteostasis, 

이 리뷰에서는 

철분 항상성 장애가 뇌 건강에 미치는 영향을 규명하기 위해 

철분과 신경세포 사멸을 결합하는 

주요 병리학적 분자 메커니즘을 요약합니다.

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Introduction

Iron is essential for brain functions such as neuronal development, myelination, the synthesis and catabolism of neurotransmitters, electron transport and respiration [1]. The efficiency of Fe2+ ions as electron donors and Fe3+ ions as electron acceptors is fundamental for many biochemical reactions and makes iron indispensable for life. On the other hand, the same features that make iron useful make it toxic and dangerous. Indeed, iron is a strong promoter of oxygen radical species that can drive the oxidation of proteins, lipid peroxidation and nucleic acid modifications [2]. All these molecular alterations ultimately compromise vital cellular functions and could lead to cell death. An increase in reactive oxygen species (ROS) that overpowers the antioxidant capacity of the organism results in a condition known as oxidative stress, which is worsened by iron accumulation and can lead to faster tissue degeneration [3]. This mechanism has been observed in different pathologies characterized by primary or secondary iron overload. For these reasons, iron levels must be tightly regulated through adequate homeostasis pathways that allow cells to utilize iron by avoiding its harmful effects [4].

The basic mechanisms that regulate systemic iron have been elucidated, and these involve iron-dependent expression‎ of liver hepcidin (Hep) and its interaction with ferroportin (Fpn) (excellent review on this topic in [5, 6]), while mechanisms that regulate brain iron are poorly known. In vivo magnetic resonance imaging (MRI) [7] and postmortem studies [8] revealed that total iron concentration increases with age in specific brain areas, but the reason why this increase is limited to some brain regions is still unclear. This physiological iron deposition during aging possibly contributes to senescence [9], while even higher iron accumulation occurs in the substantia nigra in Parkinson’s disease (PD) [10] and in anatomical regions affected by beta amyloid plaques and tau burden in Alzheimer’s disease (AD) [11], pointing to iron deregulation as a key player in the pathogenesis of common neurodegenerative diseases. The identification of rare monogenic disorders, named Neurodegeneration with Brain Iron Accumulation (NBIA) and characterized by severe iron accumulation in basal ganglia and extrapyramidal movement dysfunction (list in Table 1), has further provided evidence of how alterations in iron homeostasis are related to neurodegeneration [12, 13].

In addition, although iron deficiency is essentially associated with neurodevelopmental and neuropsychological disorders [14], the recent identification of new diseases caused by mutations in the IREB2 gene, encoding for a protein involved in control of iron homeostasis and leading to brain iron deficiency and severe neurodegeneration, suggests a link between these last two phenotypes [15,16,17]. Thus, both iron overload and iron deficiency may trigger pathways leading to neuronal death, validating iron imbalance as a main cause of neurodegeneration. In this review, we first provide a brief description of brain iron metabolism. Then, we report the current knowledge on the molecular mechanisms related to iron dysregulation and neurodegenerative processes, describing some examples of the main pathological pathways triggering neurodegenerative diseases.

소개

철분은

신경세포 발달,

미엘린 형성,

신경전달물질의 합성 및 이화 작용,

전자 수송 및 호흡과 같은 뇌 기능에 필수적입니다 [1].

Iron is essential for brain functions such as

neuronal development,

myelination,

the synthesis and catabolism of neurotransmitters,

electron transport and respiration --> ATP 생성

Fe2+ 이온이 전자 공여체로,

Fe3+ 이온이 전자 수용체로 작용하는 효율은

많은 생화학 반응의 기본이며

철은 생명에 없어서는 안 될 필수 요소입니다.

The efficiency of

Fe2+ ions as electron donors and

Fe3+ ions as electron acceptors

is fundamental for many biochemical reactions and makes iron indispensable for life

반면에

철을 유용하게 만드는 동일한 기능으로 인해

철은 독성이 있고 위험합니다.

실제로

철은

단백질의 산화,

지질 과산화 및

핵산 변형을 유발할 수 있는

산소 라디칼 종의 강력한 촉진제입니다[2].

 Indeed,

iron is a strong promoter of oxygen radical species that

can drive the

oxidation of proteins,

lipid peroxidation and

nucleic acid modifications

이러한 모든 분자 변화는

궁극적으로 중요한 세포 기능을 손상시키고

세포 사멸로 이어질 수 있습니다.

유기체의 항산화 능력을 압도하는

활성 산소 종(ROS)의 증가는

산화 스트레스라고 알려진 상태를 초래하며,

이는 철 축적으로 인해 악화되고

조직 퇴화를 더 빨리 일으킬 수 있습니다 [3].

이 메커니즘은

일차 또는 이차 철분 과부하가 특징인

다양한 병리에서 관찰되었습니다.

이러한 이유로

철분 수치는

세포가 철분의 유해한 영향을 피하여

철분을 활용할 수 있도록 적절한 항상성 경로를 통해 엄격하게 조절되어야 합니다 [4].

전신 철분을 조절하는 기본적인 메커니즘은 밝혀졌으며,

여기에는 간 헵시딘(Hep)의 철분 의존적 발현과

페로포틴(Fpn)과의 상호 작용(이 주제에 대한 훌륭한 리뷰 [5, 6])이 포함되지만,

뇌 철분을 조절하는 메커니즘은

잘 알려지지 않았습니다.

The basic mechanisms that regulate systemic iron have been elucidated, and these involve

iron-dependent expression‎ of liver hepcidin (Hep) and

its interaction with ferroportin (Fpn) (excellent review on this topic in [5, 6]),

while mechanisms that regulate brain iron are poorly known.

이 리뷰는 정상적인 철분 항상성과 그 장애에서 헵시딘과 페로포틴의 역할에 대한 현재의 이해를 요약합니다. 또한 철 과부하 질환(주로 유전성 혈색소 침착증 및 베타 지중해빈혈)과 철 제한성 빈혈(감염, 염증성 질환 및 특정 악성 종양과 관련된 빈혈, 만성 신장 질환의 빈혈, 철 불응성 철 결핍성 빈혈)에서 헤피딘과 페로포르틴의 치료 표적화에 대한 다양한 접근법에 대해 설명합니다.

After binding hepcidin, ferroportin is covalently modified, internalized and degraded, decreasing cellular iron export

간세포에서 생성되는 펩티드 호르몬인 헵시딘은 주요 세포 철분 배출 단백질인 페로포틴과의 상호작용을 통해 전신 철분 항상성을 조절하는 핵심적인 역할을 합니다. 헵시딘이 페로포틴과 결합하면 대식세포와 장 흡수 세포의 철분 배출이 감소하여 혈청 철분 수치가 감소합니다. 헵시딘 발현은 혈청 및 간 철분 저장, 적혈구 생성, 저산소증, 염증, 감염 등 여러 요인에 의해 영향을 받습니다. 적혈구 생성 및 저산소증은 헵시딘 발현을 억제하고 적혈구 생성을 촉진합니다. 반대로 염증과 감염은 미생물로부터 철분을 빼앗아 세포 내 철분을 격리하기 위해 헵시딘 생성을 증가시키는 것과 관련이 있습니다. 만성 염증은 인터루킨-6(IL-6)-야누스 키나아제 2(JAK2)-신호 전달자 및 전사인자 3(STAT3) 경로를 통해 헵시딘 발현을 상향 조절할 수 있습니다. 골형성 단백질(BMP)-마더 대 데카펜타페릭 동족체(SMAD) 경로는 트랜스페린 형태의 순환 철 또는 장기 내 철 부하 증가에 반응하여 헵시딘 발현의 주요 긍정적 동인입니다. 유전성 혈색소 침착증(HH)은 체내 철분 저장에 반응하여 헵시딘 발현을 부적절하게 감소시켜 정상적인 식단에서 철분 흡수를 증가시키는 여러 유전성 질환으로 구성됩니다. 가장 흔한 형태의 HH는 간세포 철 감지 메커니즘에 장애를 일으켜 헵시딘 발현을 감소시키는 HFE 유전자의 돌연변이로 인한 것으로, HFE-HH의 임상 증상에는 혈청 트랜스페린-철 포화도 증가와 질병 표현형을 발현하는 환자의 간 및 기타 조직에서 시간이 경과함에 따라 점진적으로 철 부하가 증가하는 것이 포함됩니다. 이 글에서는 헵시딘 발현이 조절되는 생리적 메커니즘과 세포 경로, 그리고 헵시딘 결핍을 유발하는 다양한 돌연변이로 인해 발생하는 다양한 형태의 HH에 대해 살펴봅니다. 또한 헵시딘 발현의 다른 동인 및 관련 병리 생리학적 결과도 검토합니다.

철분 흡수와 분비를 조절하는 헵시딘. 혈장 철분 수치는 주로 십이지장 장세포와 RES 대식세포에 의해 흡수되는 수준에서 조절됩니다. 헴철은 또한 운반 단백질, 아마도 헴 운반 단백질을 통해 위장관에서 직접 흡수될 수 있습니다. 비헴(무기) 철은 십이지장 시토크롬 B 관련 철 환원효소를 통해 철(Fe 3+)에서 철(Fe 2+) 철로 전환된 후 2가 금속 수송체 1을 통해 흡수됩니다. RES 대식세포는 적혈구 포식 작용을 통해 철을 획득합니다. 장세포와 RES 대식세포 모두에서 철의 유출은 철 수출 단백질 페로포틴을 통해 발생합니다. 철 2+는 헤파에스틴을 통해 다시 철 3+로 환원된 후 장세포 밖으로 운반됩니다. 철분은 혈장으로 들어가면 트랜스페린과 결합하여 순환계를 통해 여러 기관으로 이동하여 적혈구 발달 및 기타 생물학적 과정에 사용됩니다. 철분 수치를 조절하는 주요 호르몬은 간세포에서 생성되는 헵시딘 호르몬입니다. 철분 저장량이 증가하면 헵시딘은 페로포틴의 하향 조절을 통해 십이지장 장세포와 RES 대식세포 모두에서 철분 유출을 억제합니다. 혈청 철분 수치는 HFE 단백질과 TFR1/TFR2, BMP6 및 HJV의 상호작용을 통해 헵시딘 발현에 영향을 미칩니다. 약어: DCYTB, 십이지장 시토크롬 B 관련 철 환원 효소; DMT1, divalent metallic transporter 1; HCP, heme carrier protein. DMT1, 2가 금속 수송체 1; HCP, 헴 운반체 단백질.

생체 내 자기공명영상(MRI)[7]과

사후 연구[8]에 따르면

특정 뇌 영역에서 나이가 들면서

총 철분 농도가 증가하지만,

이러한 증가가 일부 뇌 영역에 국한되는 이유는

아직 명확하지 않습니다.

신경페리틴병증은 페리틴 경쇄 유전자의 돌연변이로 인해 뇌에 철분이 축적되는 신경 퇴행성 질환입니다. 신경페리틴병증의 뇌 MRI에서 철 침착은 T2WI에서 저강도 영역으로, T2∗WI에서 신호 손실로 관찰됩니다. T2WI에서는 조직 부종과 신경교증을 반영하는 고강도 이상 소견도 관찰됩니다. 또 다른 특징적인 소견은 기저핵에 대칭적인 낭성 변화가 있다는 것인데, 이는 이 질환의 진행 단계에서 볼 수 있습니다. 소뇌와 대뇌 피질에서 위축이 관찰되기도 합니다. MRI 소견의 다양성은 신경섬유병증에 특이적입니다. 파킨슨병 및 알츠하이머병과 같은 만성 신경 장애 환자의 철분 과다에 대한 관찰을 바탕으로 철분 과다는 신경 퇴행성 질환의 주요 위험 요인으로 인식되고 있습니다. 따라서 향후 다중 모드 및 첨단 MRI 기술의 발전은 뇌 철분 함량을 정확하게 측정하여 신경 퇴행성 과정을 더욱 명확히 규명하는 데 중요한 역할을 할 것으로 기대됩니다.

노화 중

이러한 생리적 철분 침착은

노화에 기여할 가능성이 있으며[9],

파킨슨병(PD)의 흑질(substantia nigra)[10]과

알츠하이머병(AD)의 베타 아밀로이드 플라크 및 타우 부담의 영향을 받는 해부학적 영역[11]에서는

훨씬 더 높은 철분 축적이 발생하여

일반적인 신경 퇴행성 질환의 발병 기전에서

철 조절 저하가 핵심 역할을 하는 것으로 지적되고 있습니다.

파킨슨병(PD)은 흑질 흑질핵(SNc) 뉴런의 퇴행에 따른 운동 결손을 특징으로 하는 신경 퇴행성 질환입니다. 가족성 형태의 질병이 존재하지만 산발성 파킨슨병의 원인은 알려져 있지 않습니다. PD에 대한 증상 치료는 가능하지만 질병을 교정하는 치료법은 아직 없습니다. PD의 신경 퇴행성 과정은 다인성일 수 있지만, 이 논문에서는 SNc의 프로산화철 상승이 산발성 및 가족성 PD 형태의 변하지 않는 특징이며 질병 메커니즘에 관여하고 질병 수정 치료의 추적 가능한 표적으로 제시된다는 증거를 검토할 것입니다.

뇌 철 축적을 동반한 신경퇴행

Neurodegeneration with Brain Iron Accumulation (NBIA)이라는

희귀 단원성 장애가 확인되고

기저핵에 심각한 철 축적과 피라미드 외 운동 기능 장애(표 1의 목록)가 특징인 것으로 밝혀지면서

철 항상성의 변화가 신경퇴행과

어떤 관련이 있는지에 대한 증거가 추가로 제시되었습니다[12, 13].

Neurodegeneration with Brain Iron Accumulation

또한

철분 결핍은

본질적으로 신경 발달 및 신경 심리 장애와 관련이 있지만[14],

최근 철분 항상성 조절에 관여하고

뇌 철분 결핍과 심각한 신경 퇴화를 유발하는 단백질을 암호화하는

IREB2 유전자의 돌연변이로 인한 새로운 질병이 확인되면서

이 마지막 두 표현형 사이의 연관성을 시사하고 있습니다[15,16,17].

따라서

철분 과부하와 철분 결핍은

모두 신경세포 사멸로 이어지는 경로를 유발할 수 있으며,

철분 불균형이 신경 퇴화의 주요 원인임을 입증합니다.

이 리뷰에서는

먼저 뇌의 철분 대사에 대한 간략한 설명을 제공합니다.

그런 다음

철분 조절 장애 및 신경 퇴행 과정과 관련된 분자 메커니즘에 대한

최신 지식을 보고하고

신경 퇴행성 질환을 유발하는 주요 병리학적 경로의 몇 가지 예를 설명합니다.

Table 1 List of NBIAs, main characteristics and relative references.

Iron in the brain

The regional distribution of iron in a healthy adult brain is heterogeneous; the highest iron concentrations are detected in the basal ganglia (putamen, globus pallidus and caudate nucleus), while lower concentrations are detected in cortical gray matter, white matter, the midbrain and the cerebellum, and even lower iron concentrations are detected in the pons, locus coeruleus and medulla. The regional heterogeneity of brain iron was confirmed in vivo by MRI [7]. The main site that controls iron levels is the blood–brain barrier (BBB), structure that regulates iron transport from the blood stream to brain tissue. The endothelial cells of the BBB divide two distinct environments at their opposite surfaces, the basal and apical ends. The apical surface, which faces the blood stream, expresses the transferrin (Tf, a glycoprotein that binds and transports two iron atoms) receptor (TfR1). The absorption of transferrin-bound iron occurs through Tf/TfR1-mediated endocytosis by clathrin-coated vesicles (Figs. 1, 2).

The different expression‎ of TfR1 in distinctive regions of the brain represents the main cause of the uneven distribution of this metal. Indeed, the basal ganglia, substantia nigra and hippocampus show the highest expression‎ of TfR1 compared to the cortex and brainstem [18]. Another TfR isoform exists, TfR2, but it has different functions [19, 20]; it has lower affinity (approximately 30-fold less) for iron-loaded transferrin and is involved in the regulation of systemic iron homeostasis by its interaction with HFE [19, 21]. Non-transferrin- bound iron (NTBI) can cross the BBB associated to various ligands, such as citrate, ATP, and albumin, located at the apical portion and probably internalized by vesicular endocytosis [22].

Alternatively, when NTBI is located near the apical surface of endothelial cells, it is reduced to ferrous iron by ferroreductases, including Steap 2 [23], and permeates the BBB thanks to DMT1 [24, 25] or other dimetal transporters, such as ZIP14, ZIP8, and L-type and T-type calcium channels [26]. The transport of NTBI across the BBB has long been controversial because there was no evidence of iron accumulation in patients affected by systemic iron overload such as subjects suffering from hemochromatosis and thalassemia, two diseases characterized by high serum levels of NTBI. More recently, some MRI studies on populations affected by thalassemia or haemochromatosis have highlighted the accumulation of iron in the brain of these subjects [27, 28]. Iron bound to ferritin, the iron-storage protein, can also permeate the BBB thanks to ferritin receptors such as Scara5 and Tim-2 [29, 30].

Iron entering the cell through DMT1 can be transferred to poly(rC)-binding protein 2 (PCBP2) [31], which acts as a chaperone and releases iron to cellular enzymes that need it [32, 33]. Once internalized, iron must reach the basal surface to be excreted in the CNS interstitial fluid and distributed throughout the brain. Cytosolic iron is exported into the interstitium via Fpn, an iron-exporter protein that appears to be expressed on both portions of the plasma membrane of BBB endothelial cells, suggesting that a portion of the cytosolic iron re-enters the systemic circulation [23, 34,35,36,37].

Ferrous iron, before being released into the interstitium by Fpn and binding to Tf, is oxidized to ferric ions by the action of ferroxidases, such as hephestin, which is produced by oligodendrocytes [38, 39], or by ceruloplasmin (Cp), which is produced by astrocytes and binds to the membrane thanks to a glycosyl phosphatidyl inositol anchor [40]. Oxidized iron enters the interstitial fluid of the CNS, where it binds Tf, which is synthesized by choroid plexus [41] and redistributes iron to cells exposed to the cerebrospinal fluid and interstitial fluid. Oligodendrocytes also synthetize Tf, but in vitro experiments on a human oligodendrocyte cell line showed the cytosolic localization of the protein and did not confirm‎ the oligodendrocytes Tf secretion [42]. Another important site of iron entrance is the choroid plexus, where endothelial cells are permissive to the passage of different molecules with a filtering action carried out mainly by tight junctions on the apical layer of epithelial cells [41].

뇌의 철분

건강한 성인 뇌의 철분 분포는

이질적이며,

가장 높은 철분 농도는 기저핵(흑질, 구상체, 꼬리핵)에서 검출되는 반면

피질 회백질, 백질, 중뇌 및 소뇌에서는 더 낮은 농도가 검출되고,

pons, 소체 및 수질  pons, locus coeruleus and medulla 에서는 더 낮은 철분 농도가 검출됩니다.

뇌 철분의 지역적 이질성은

MRI를 통해 생체 내에서 확인되었습니다 [7].

철분 수치를 조절하는 주요 부위는

혈류에서

뇌 조직으로의 철분 수송을 조절하는 구조인

혈액 뇌 장벽(BBB)입니다.

BBB의 내피 세포는

반대쪽 표면인 기저부와 정단부에서

서로 다른 두 가지 환경으로 나뉩니다.

혈류와 마주 보는 정단면은

트랜스페린(Tf, 두 개의 철 원자와 결합하여 운반하는 당단백질) 수용체(TfR1)를 발현합니다.

expresses the transferrin (Tf, a glycoprotein that binds and transports two iron atoms) receptor (TfR1)

트랜스페린과 결합된 철의 흡수는

클라트린으로 코팅된 소포에 의한

Tf/TfR1 매개 세포 내 흡수를 통해 이루어집니다(그림 1, 2).

뇌의 특징적인 영역에서 TfR1의 다른 발현은

이 금속의 고르지 않은 분포의

주요 원인을 나타냅니다.

실제로

기저핵, 흑질 및 해마는

피질과 뇌간에 비해 TfR1의 발현이 가장 높은 것으로 나타났습니다 [18].

또

다른 TfR 동형체인 TfR2가 존재하지만

기능이 다릅니다[19, 20];

철이 적재된 트랜스페린에 대한 친화력(약 30배 낮음)이 낮고

HFE와의 상호작용을 통해

전신 철 항상성 조절에 관여합니다[19, 21].

비 트랜스페린 결합 철(NTBI)은

구연산염, ATP, 알부민과 같은 다양한 리간드와 관련된 BBB를 통과할 수 있으며,

정단부에 위치하여 소포 내포화에 의해 내재화될 가능성이 있습니다[22].

또는

NTBI가 내피 세포의 정단 표면 근처에 위치하면

Steap 2 [23]를 포함한 철 환원 효소에 의해 철로 환원되고

DMT1 [24, 25] 또는 ZIP14, ZIP8, L형 및 T형 칼슘 채널 [26]과 같은

다른 차원 수송체에 의해

BBB로 침투합니다.

혈색소 침착증 및 지중해 빈혈과 같은

전신 철분 과부하의 영향을 받는 환자,

즉 혈청 내 NTBI 수치가 높은 두 가지 질병을 앓고 있는 환자에서

철분 축적의 증거가 없었기 때문에

BBB를 통한 NTBI의 수송은 오랫동안 논란의 여지가 있었습니다.

최근에는

지중해빈혈이나 혈색소 침착증의 영향을 받는 사람들을 대상으로 한 일부 MRI 연구에서

이러한 피험자의 뇌에 철분이 축적되는 것을 강조했습니다[27, 28].

철분 저장 단백질인 페리틴에 결합된 철분은

Scara5 및 Tim-2와 같은 페리틴 수용체 덕분에

BBB에 침투할 수도 있습니다[29, 30].

DMT1을 통해 세포로 들어온 철은

폴리(rC)-결합 단백질 2(PCBP2)[31]로 전달될 수 있으며,

이는 샤프론 역할을 하여

철을 필요로 하는 세포 효소로 방출합니다[32, 33].

https://www.nature.com/articles/cr201039

철분은 산화 대사에 필수적인 성분이며 다양한 효소의 보조 인자입니다. 전이 금속으로서의 화학적 특성으로 인해 철은 전자 공여체와 수용체 역할을 모두 할 수 있으며, 따라서 과도한 수준의 유리 철은 독성이 있습니다. 이러한 독성 가능성을 고려하여 트랜스페린, 트랜스페린 수용체, 페리틴을 비롯한 여러 단백질이 중추 신경계에서 철의 수송, 흡수 및 저장을 엄격하게 통제합니다. 파킨슨병(PD) 환자는 흑질의 도파민 신경세포, 즉 PD 환자에서 주로 영향을 받는 신경세포 집단에서 철분 함량이 급격히 증가합니다. 도파민은 운동 조절을 조절하는 중요한 신경전달물질로, 도파민 신경세포의 손실은 안정 시 떨림, 자세 불안정, 전반적인 움직임의 조정력 저하 등 PD의 전형적인 임상 증상을 유발합니다. 철분과 도파민 신경세포의 관계를 고려할 때, 뇌 철분 항상성의 불균형이 파킨슨병의 발병에 기여하는 것으로 추정되고 있습니다. 그러나 아직 해결되지 않은 주요 의문은 파킨슨병 환자의 뇌에 철분이 축적되는 분자 메커니즘에 관한 것입니다. Jiang과 동료들의 최근 연구는 이에 대한 이해를 발전시켰습니다. 6-OHDA로 유도된 PD 동물 모델과 도파민성 세포 배양 시스템을 사용하여 3′ 미번역 영역에 철 반응 요소(IRE)를 포함하는 2가 금속 수송체 1(DMT1+IRE)의 아형이 철 축적에 중요한 역할을 한다는 직접적인 증거를 제공했습니다. 또한 철 조절 단백질(IRP)이 DMT1+IRE의 유도를 조절하며, 이후 철이 유입되면 미토콘드리아의 기능이 상실되고 산화 스트레스가 증가한다는 사실을 발견했습니다.

산화 스트레스는 IRP/IRE 시스템을 통해 DMT1을 유도합니다. DMT1은 철분 유입을 촉진하여 뉴런에 과도한 철분이 축적되고, 결과적으로 미토콘드리아 기능 장애, 활성 산소 종 및 단백질 응집을 유도합니다. NAC와 같은 항산화제나 DFO와 같은 철분 킬레이터를 사용하는 치료적 접근법은 PD에서 철분으로 인한 독성으로부터 신경세포를 보호할 수 있습니다. -: 철; TfR1: 트랜스페린 수용체 1; DMT1: 2가 금속 수송체 1; IRP: 철 조절 단백질; IRE: 철 반응 요소; NAC: N-아세틸-시스테인; DFO: 데스페리옥사민; ROS: 활성 산소종.

일단 내재화된 철분은

기저 표면에 도달하여 CNS 간질액으로 배설되어

뇌 전체에 분포해야 합니다.

세포질 철분은

BBB 내피 세포의 혈장막 양쪽 부분에서 발현되는 것으로 보이는

철분 배출 단백질인 Fpn을 통해 간질로 배출되며,

이는 세포질 철분의 일부가

전신 순환으로 재진입함을 시사합니다[23, 34,35,36,37].

철분은

Fpn에 의해 간질로 방출되어 Tf에 결합하기 전에

올리고덴드로세포에서 생성되는 헤페스틴과 같은 페록시다제의 작용에 의해

철 이온으로 산화되거나[38, 39]

성상세포에서 생성되고

글리코실 포스파티딜 이노시톨 앵커 덕분에

막에 결합하는 세룰로플라즈민(Cp)에 의해 산화됩니다[40].

산화 철은

중추신경계의 간질액으로 들어가 맥락막 신경총[41]에서 합성되는 Tf와 결합하여

뇌척수액과 간질액에 노출된 세포에 철을 재분배합니다.

희돌기아교세포도 Tf를 합성하지만

인간 희돌기아교세포 세포주에 대한 시험관 내 실험에서

단백질의 세포질 국소화를 보였고

희돌기아교세포의 Tf 분비를 확인하지 못했습니다 [42].

철 입구의 또 다른 중요한 부위는

맥락막 신경총으로,

내피 세포는 주로 상피 세포의 정단층에서

단단한 접합부에 의해 수행되는 필터링 작용으로 다른 분자의 통과를 허용합니다 [41].

Fig. 1: Cartoon depicting an example of iron transfer among different resident CNS cells and the different transporters involved.

Iron enters BBB endothelial cells as Tf-TfR1 or via NTBI binding-mediated endocytosis. The ferric ion is thus released at the basolateral side by Fpn in the CNS interstitial fluid and associates with Tf, synthesized in the choroid plexus. NTBI is associated with ascorbate, citrate or ATP (released by astrocytes). Astrocytes internalize iron via DMT1, store it in ferritin, and distribute it to cells in the CNS via Ceruloplasmin-coupled Ferroportin (Cp/Fpn). Oligodendrocytes acquire metal through the ferritin receptor Tim-2 or DMT1. Neurons can acquire iron through the Tf-TfR1 pathway and DMT1.

철은

 Tf-TfR1 또는 NTBI 결합 매개 세포 내피 세포증으로 

BBB 내피 세포로 들어갑니다.

 따라서 

철 이온은 CNS 간질액의 Fpn에 의해 기저측에서 방출되고

 맥락막 신경총에서 합성된 Tf와 결합합니다. 

NTBI는 

아스코르브산염, 구연산염 또는 ATP(성상세포에서 방출)와 관련이 있습니다. 

성상교세포는 DMT1을 통해 

철을 내재화하여 페리틴에 저장하고, 

세룰로플라즈민 결합 페로포틴(Cp/Fpn)을 통해 

CNS의 세포에 철을 분배합니다. 

희돌기아교세포는 

페리틴 수용체 Tim-2 또는 DMT1을 통해 금속을 획득합니다. 

뉴런은 

Tf-TfR1 경로와 DMT1을 통해 철을 획득할 수 있습니다.

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Fig. 2: Main metabolic cellular pathways involved in iron homeostasis, usage, and transport.

Iron incorporated into the cell, via Tf/TfR1 endocytosis or through DMT1/ZIPs, reaches the cytosol and mitochondria for support the ISC and heme biosyntheses. TfR2 form a complex with hemochromatosis protein, HFE, and serves as a component of the iron sensing machinery to regulate iron homeostasis. Fpn is the only iron-protein exporter involved in release of metal from the cell. The cytosolic labile iron pool (cytLIP), the redox-active iron available for the synthesis of iron enzymes, is in direct contact with only two classes of cytosolic proteins. They are highly represented and can bind iron: ferritins bind Fe-oxygen complexes, while IRPs link Fe-S (ISC) complexes. Ferritins store excess iron, and IRPs act as iron sensors.

세포 내로 흡수된 철분은 

Tf/TfR1 세포 내 수용체 또는 DMT1/ZIP를 통해 

세포질과 미토콘드리아에 도달하여 ISC와 헴 생합성을 지원합니다. 

TfR2는 

혈색소 침착 단백질인 HFE와 복합체를 형성하여 

철분 항상성을 조절하는 철분 감지 기계의 구성 요소로 작용합니다. 

Fpn은 

세포에서 금속을 방출하는 데 관여하는 

유일한 철 단백질 내보내기 단백질입니다. 

철 효소 합성에 사용할 수 있는 산화 환원 활성 철인 

세포질 불안정 철 풀(cytLIP)은 

단 두 종류의 세포질 단백질과 직접 접촉합니다.

 페리틴은 

Fe-산소 복합체와 결합하고

 IRP는 Fe-S(ISC) 복합체와 결합하는 등 

철과 결합할 수 있습니다. 

페리틴은 

과잉 철분을 저장하고 

IRP는 철분 센서 역할을 합니다.

Iron in CNS cells

Most CNS cells express a complete set of proteins involved in iron handling, such as TfR1 and DMT1 for iron import, H- and L- ferritin for metal storage, mitoferrin1 for mitochondrial metal replenishment, and Fpn as an iron exporter. The expression‎ of these proteins is regulated at the post transcription level by the action of IRP1 and IRP2, which sense the level of intracellular iron and conveniently orchestrate the translation of iron responsive element (IRE)-containing mRNA for iron proteins (IRPs/IRE machinery) to maintain the optimal intracellular iron level (for a complete description of the mechanism, see [4, 5]).

However, the expression‎ of each protein varies according to the cell and to the amount of the metal present. For example, the level of cytosolic ferritin expression‎ in brain cells varies according to the specific functional iron demands of different cell types. Neurons contain a fraction of it, while microglia contain the largest portion. Mitochondrial ferritin [43] is expressed only in highly ROS-sensitive neurons [44], as expected for a protein that has a fundamental role in protecting against oxidative stress [45,46,47]. Under physiological conditions, iron is mainly delivered to the mitochondria or utilized by cytosolic iron enzymes, and its excess is sequestered in ferritin to avoid ROS formation (better detailed in Fig. 2).

There is a continuous give and take of iron in the CNS among different resident cells, such as astrocytes, neurons, oligodendrocytes, and microglia however, the mechanisms by which this exchange occurs are not yet completely clarified. As demonstrated for systemic iron absorption [6], several studies have reported the importance of hepcidin/ferroportin (Hep/Fpn) interactions [48] in regulating these exchanges between brain tissue cells [49]. A fundamental role is played by astrocytes: they provide structural and metabolic support to neurons. In fact, they contact the BBB through membrane protrusions and establish direct synaptic-like connections with neurons. A recent work [50] defined the primary role of astrocytes in guiding iron transfer from blood to brain tissue. Through in vivo and in vitro experiments, the authors demonstrated that astrocytes respond to intracellular iron level variations by secreting hepcidin. Astrocyte-derived Hep, binding Fpn expressed by brain microvascular endothelial cells, regulates iron transport throughout the BBB [50]. Thus, astrocytes also play a key role in determining the amount of iron in brain tissue, resulting in an important model for the study of iron-dependent neurodegenerative diseases.

CNS 세포의 철분

대부분의 CNS 세포는

철분 수입을 위한 TfR1 및 DMT1,

금속 저장을 위한 H 및 L- 페리틴,

미토콘드리아 금속 보충을 위한 미토페린1,

철분 수출로 Fpn과 같은 철 처리와 관련된 전체 단백질 세트를 발현합니다.

Most CNS cells express a complete set of proteins involved in iron handling, such as TfR1 and DMT1 for iron import, H- and L- ferritin for metal storage, mitoferrin1 for mitochondrial metal replenishment, and Fpn as an iron exporter.

이러한 단백질의 발현은

세포 내 철분 수준을 감지하고

최적의 세포 내 철분 수준을 유지하기 위해

철 단백질에 대한 철 반응 요소(IRE) 함유

mRNA의 번역을 편리하게 조율하는 IRP1 및 IRP2의 작용에 의해

전사 후 수준에서 조절됩니다 (메커니즘에 대한 전체 설명은 [4, 5] 참조).

그러나

각 단백질의 발현은

세포에 따라 그리고 존재하는 금속의 양에 따라 다릅니다.

예를 들어,

뇌 세포의 세포질 페리틴 발현 수준은

세포 유형에 따른 특정 기능적 철분 수요에 따라 달라집니다.

뉴런에는 일부가 포함되어 있는 반면,

미세아교세포에는 가장 많은 부분이 포함되어 있습니다.

미토콘드리아 페리틴 [43]은

산화 스트레스로부터 보호하는 데

근본적인 역할을 하는 단백질로 예상되는 것처럼

ROS에 매우 민감한 뉴런 [44]에서만 발현됩니다 [45,46,47].

생리학적 조건에서

철은 주로 미토콘드리아로 전달되거나

세포질 철 효소에 의해 활용되며,

과잉은 페리틴에 격리되어 ROS 형성을 방지합니다(그림 2에서 더 자세히 설명).

성상세포, 신경세포, 희돌기아교세포, 미세아교세포와 같은

다양한 상주 세포 간에 CNS에서

철분이 지속적으로 주고받지만,

이러한 교환이 일어나는 메커니즘은 아직 완전히 밝혀지지 않았습니다.

전신 철분 흡수 [6]에서 입증된 바와 같이, 여러 연구에서 뇌 조직 세포 간의 이러한 교환을 조절하는 데 있어 헵시딘/페로포틴(Hep/Fpn) 상호 작용 [48]의 중요성이 보고되었습니다 [49].

성상교세포는

뉴런에 구조적 및 대사적 지원을 제공하는

근본적인 역할을 합니다.

실제로

성상세포는

막 돌기를 통해 BBB와 접촉하고

뉴런과 시냅스와 같은 직접적인 연결을 형성합니다.

최근 연구[50]에서는

혈액에서 뇌 조직으로의 철분 이동을 유도하는

성상교세포의 주요 역할을 정의했습니다.

생체 내 및 시험관 내 실험을 통해 저자는

성상교세포가 헵시딘을 분비하여

세포 내 철분 수치 변화에 반응한다는 사실을 입증했습니다.

뇌 미세혈관 내피세포에서 발현되는

Fpn과 결합하는 성상세포 유래 Hep는

BBB 전체에서 철 수송을 조절합니다[50].

따라서

성상세포는

뇌 조직의 철분 양을 결정하는 데 중요한 역할을 하며,

철분 의존성 신경 퇴행성 질환 연구에 중요한 모델이 됩니다.

Iron in aging and neuroinflammation

Aging processes lead to an increase in the amount of iron in brain tissue. This physiological process could compromise the iron homeostatic system [51], leading to an excess of iron that is not efficiently chelated by iron proteins. The increase in total iron concentration with aging could be caused by several factors, including increased permeability of the BBB [52, 53], the redistribution of iron within the brain and changes in iron homeostasis.

Other age-dependent changes relate to iron distribution among various molecules (ferritin, neuromelanin, transferrin, and others) in different cell types. In microglia and astrocytes of the cortex, cerebellum, hippocampus, basal ganglia and amygdala, ferritin concentrations generally increase with age. Oligodendrocytes contain the highest amount of iron, stored mainly as ferritin and transferrin, but their concentration remains constant with aging. In the aged brain, there is a subpopulation of ferritin-positive microglial cells [54], and most of these cells have an aberrant dystrophic morphology; iron is phagocytosed by ferritin-positive microglial cell subpopulations and likely becomes a source of toxic species that leads to cell degeneration. Thus, ferritin-positive, dystrophic microglia might contribute to the pathogenesis of neurodegenerative disorders due to impaired microglial function and can lead to region-specific increases in brain iron.

Detailed human studies have been performed in the substantia nigra and locus coeruleus to elucidate the effects of aging on iron, neuromelanin and ferritin accumulation [55, 56]. In healthy individuals, the total iron amount in the locus coeruleus remains stable throughout life and is lower than that in the substantia nigra, in which there is a linear increase in total iron concentration with age [56]. In the substantia nigra, the concentration of ferritin increases with age; thus, iron could contribute more to neurodegeneration in the substantia nigra than in the locus coeruleus. Additionally, the concentration of neuromelanin-iron complexes, which are the dominant form of iron in catecholaminergic neurons, increases with age in the substantia nigra and locus coeruleus. Again, the amounts of iron in the substantia nigra and globus pallidus are higher than those in other areas of the brain and may contribute to triggering the neurodegenerative process [57].

In addition, there is an increased proinflammatory state in the brains of older adults that results in a self-maintaining cycle of neuroinflammation and neurodegeneration [58]. Glial cell number increases in the normal aging brain, and there is an increase in the immunoreactivity markers of astrocytes and microglia [59]. Reactive macroglia secrete inflammatory mediators that reshape iron homeostasis, interfering with the activity of IRP1 and leading to iron accumulation [60]. Additionally, inflammatory stimuli via the upregulation of the iron homeostasis regulator Hep may stimulate an increase in iron and improve the detrimental cycle [61]. In a pro-inflammatory state, microglia uptakes NTBI and expands the ferritin storage pool, limiting extracellular iron. In an anti-inflammatory state, IL-4 increases the expression‎ of TfR to promote the uptake of transferrin iron, resulting in ferritin degradation and iron release to support the activity of oligodendrocytes and neuronal regeneration [62].

However, this model oversimplifies the situation. In fact, microglial secretion of inflammatory cytokines like TNF-α and IL-1β increases neuronal iron uptake [62, 63], potentially leading to iron accumulation in neurons and, subsequently, cell death. Thus, iron and inflammation are interlocked in a bidirectional relationship (recent review on the topic [64, 65]) that was revealed to be present in many neurodegenerative diseases, e.g., PD [65], AD [66], HD [67], FRDA [68], and multiple sclerosis (MS) [69]. For example, in MS it has also been observed that iron is highly preval‎ent in the lesions [70]. This later work underlined that iron deposition in MS seems caused by regional distribution rather than an altered global brain iron load, suggesting brain iron redistribution as the origin of iron accumulation, at least in diseases associated with inflammation.

노화와 신경염증에 관여하는 철분

노화 과정은

뇌 조직의 철분 양을 증가시킵니다.

이러한 생리적 과정은

철분 항상성 시스템을 손상시켜[51]

철분 단백질에 의해 효율적으로 킬레이트화되지 않는

철분의 과잉을 초래할 수 있습니다.

노화에 따른 총 철분 농도의 증가는

BBB의 투과성 증가[52, 53],

뇌 내 철분 재분배 및

철분 항상성 변화 등 여러 요인에 의해 발생할 수 있습니다.

다른 연령에 따른 변화는

다양한 세포 유형에서 다양한 분자(페리틴, 뉴로멜라닌, 트랜스페린 등)

사이의 철분 분포와 관련되어 있습니다.

피질, 소뇌, 해마, 기저핵 및 편도체의

미세아교세포와 성상교세포에서

페리틴 농도는 일반적으로

나이가 들면서 증가합니다.

희돌기아교세포는

철분을 가장 많이 함유하고 있으며

주로 페리틴과 트랜스페린으로 저장되지만

노화에 따라 그 농도는 일정하게 유지됩니다.

노화된 뇌에는

페리틴 양성 미세아교세포의 하위집단이 존재하며[54],

이러한 세포의 대부분은 비정상적인 영양 장애 형태를 가지고 있어

철분이 페리틴 양성 미세아교세포 하위집단에 의해 포식되어

세포 퇴화를 유발하는 독성 종의 원천이 될 가능성이 높습니다.

따라서

페리틴 양성, 영양 장애 미세아교세포는

미세아교세포 기능 장애로 인한

신경 퇴행성 질환의 발병에 기여할 수 있으며,

뇌 철분의 부위별 증가를 초래할 수 있습니다.

철, 뉴로멜라닌 및 페리틴 축적에 대한 노화의 영향을 규명하기 위해

흑질과 좌위체에서 상세한 인간 연구가 수행되었습니다 [55, 56].

건강한 개인의 경우, 코에룰레우스 유전자좌의 총 철분량은 일생 동안 안정적으로 유지되며 나이가 들면서 총 철분 농도가 선형적으로 증가하는 흑질보다 낮습니다 [56].

흑질에서는

나이가 들면서 페리틴의 농도가 증가하므로

철분은 흑질에서 흑색소체보다 신경 퇴행에 더 많이 기여할 수 있습니다.

또한,

카테콜아민성 뉴런에서

철의 지배적인 형태인 뉴로멜라닌-철 복합체의 농도는

나이가 들면서 흑질과 꼬리겉질에서 증가합니다.

다시 말하지만,

흑질과 구상체의 철분 양은

뇌의 다른 영역보다 많으며

신경 퇴행성 과정을 유발하는 데 기여할 수 있습니다 [57].

또한,

노인의 뇌에는

신경 염증과 신경 퇴화의 자가 유지 주기를 초래하는

염증 상태가 증가합니다 [58].

정상적인 노화 뇌에서는

아교 세포 수가 증가하고

성상 세포와 미세아교 세포의 면역 반응성 마커가 증가합니다 [59].

반응성 대교세포는

철분 항상성을 재구성하는 염증 매개체를 분비하여

IRP1의 활동을 방해하고

철분 축적을 유도합니다 [60].

또한,

철분 항상성 조절인자 Hep의 상향 조절을 통한 염증 자극은

철분 증가를 자극하고

해로운 주기를 개선할 수 있습니다 [61].

전염증 상태에서 미세아교세포는

NTBI를 흡수하고 페

리틴 저장 풀을 확장하여 세포 외 철분을 제한합니다.

항염증 상태에서 IL-4는

TfR의 발현을 증가시켜 트랜스페린 철의 흡수를 촉진하여

페리틴 분해와 철 방출을 유도하여 희돌기아교세포의 활동과 신경세포 재생을 지원합니다 [62].

그러나 이 모델은 상황을 지나치게 단순화합니다.

실제로

TNF-α 및 IL-1β와 같은 염증성 사이토카인의 미세아교세포 분비는

신경세포의 철분 흡수를 증가시켜[62, 63]

잠재적으로 신경세포에 철분이 축적되고

결과적으로 세포 사멸로 이어질 수 있습니다.

따라서

철분과 염증은 양방향 관계(최근 이 주제에 대한 리뷰 [64, 65])로

서로 맞물려 있으며,

PD [65], AD [66], HD [67], FRDA [68], 다발성 경화증(MS) [69] 등

많은 신경 퇴행성 질환에 존재하는 것으로 밝혀진 바 있습니다.

예를 들어,

다발성 경화증에서는

철분이 병변에 많이 존재하는 것으로 관찰되었습니다 [70].

이후 연구에서는 MS의 철분 침착이 뇌 전체의 철분 부하가 아니라 국소적인 분포에 의한 것으로 보이며, 적어도 염증과 관련된 질환에서 철분 축적의 기원으로 뇌 철분 재분배를 시사한다고 강조했습니다.

Iron and cell death

Excess iron is strictly linked to cell death. The destructive influence of iron is due to its ability to catalyze the so-called Haber-Weiss reaction (O2− + H2O2 → ·HO + HO− +O2) within the cellular environment. This is a two-phase reaction: the first phase leads to the reduction of the ferric ion to the ferrous ion (Fe3+ + O2− → Fe2+ + O2), and the second phase is called the Fenton reaction, which drives the formation of a highly reactive species represented by ·OH (Fe2+ + H2O2 → Fe3+ + OH− + ·OH) that can oxidize cellular macromolecules, ultimately compromising vital cell functions and inducing cell death. For example, catecholamines, such as dopamine, can be oxidized to highly reactive or toxic quinones, either through the reduction of ferric iron or enzymatically [71]. Lipids are also easily subjected to oxidative modification by ROS with a particularly devastating process in lipid-rich brain tissue.

In 2012, Dixon et al. described a form of iron-dependent cell death that was named ferroptosis [72]. Ferroptosis is not a form of apoptosis, necrosis or autophagy, as it differs from them morphologically, genetically and biochemically [73]. Ferroptosis is defined as an iron-dependent regulated form of cell death characterized by the accumulation of lipid hydroperoxides (reviewed in [74]). The effects of ferroptosis include membrane destabilization, mitochondrial dysfunction, cytoskeletal rearrangements, and the impairment of protein degradation, all of which are detrimental to the cell (Fig. 3). A key player in the ferroptosis pathway is nuclear erythroid 2-related factor 2 (NRF2), a transcription factor that controls the expression‎ of many antioxidant genes and components of ferroptosis [75]. More precisely, when NRF2 moves into the cell nucleus, it amplifies the transcription of a specific set of genes associated with detoxification and antioxidant reactions. These genes include heme oxygenase-1 (HO-1), NAD(P)H quinoline oxidoreductase, glutathione S-transferase superoxide dismutase-2 (SOD2), sulfiredoxin-1, H-ferritin, and various other antioxidant proteins [76].

Consequently, this helps in averting the accumulation of lipid hydroperoxides caused by ROS increment, preventing ferroptosis. Indeed, ferroptosis also requires glutathione (GSH) depletion and/or the inactivation of glutathione-dependent antioxidant enzyme glutathione peroxidase 4 (GPX4) [77, 78], a physiological controller of lipid hydroperoxide formation. Indeed, the depletion of gpx4 in mice causes iron dysregulation, lipid peroxidation, hippocampal neurodegeneration and behavioral dysfunctions, suggesting that ferroptosis may be a key mechanism in AD diseases [79, 80]. Today, several studies have demonstrated that ferroptosis is closely related not only to the pathogenesis of AD but also to the majority of neurodegenerative diseases, such as Parkinson’s disease [81], HD [82], MS [83] and amyotrophic lateral sclerosis (ALS) [84].

In particular, in ALS where iron accumulation is visible in the corticospinal motor pathway before the onset of the disease and the detection of high ferritin levels in the serum is a negative predictor of the disease’s progression [85], iron alterations might trigger susceptibility to ferroptosis. A further work indicate that SEC24B, a regulator of COPII-mediated protein trafficking, is upregulated in this and in other neurodegenerative [86] disease. Curiously, this factor, identified as a novel regulator of ferroptosis, is particularly expressed in microglia [86]. These brain cells, containing high level of iron, have a major susceptibility to ferroptosis and exacerbate neuronal death.

철분과 세포 사멸

과도한 철분은

세포 사멸과 밀접한 관련이 있습니다.

철의 파괴적인 영향은

세포 환경 내에서 소위 하버-바이스 반응(O2- + H2O2 → -HO + HO- +O2)을

촉매하는 능력 때문입니다.

이 반응은 2단계로 진행되는데,

첫 번째 단계에서는

철 이온이 철 이온으로 환원되고(Fe3+ + O2- → Fe2+ + O2),

두 번째 단계에서는

세포 고분자를 산화시켜

궁극적으로 중요한 세포 기능을 손상시키고

세포 사멸을 유도할 수 있는 반응성이 높은

-OH(Fe2+ + H2O2 → Fe3+ + OH- + -OH) 종을 형성하는

펜톤 반응이라고 부릅니다.

예를 들어,

도파민과 같은 카테콜아민은

철의 환원 또는 효소를 통해 반응성이 높거나

독성이 강한 퀴논으로

산화될 수 있습니다[71].

지질은

또한 지질이 풍부한 뇌 조직에서 특히

파괴적인 과정을 통해

ROS에 의한 산화적 변형을 쉽게 겪을 수 있습니다.

2012년에 딕슨 등은

철분 의존성 세포 사멸의 한 형태를

페로렙토시스[72]라고 명명했습니다.

페로옵토시스는

형태적, 유전적, 생화학적으로 이들과 다르기 때문에

세포사멸, 괴사 또는 자가포식의 한 형태가 아닙니다 [73].

페로옵토시스는

지질 과산화지질의 축적을 특징으로 하는

철에 의존적으로 조절되는

세포 사멸 형태로 정의됩니다([74]에서 검토됨).

페로옵토시스에는

세포막 불안정화, 미토콘드리아 기능 장애, 세포 골격 재배열, 단백질 분해 장애 등이 있으며,

이 모든 것이 세포에 해로운 영향을 미칩니다(그림 3).

페로토시스 경로에서 핵심적인 역할을 하는 것은

많은 항산화 유전자와 페로토시스 구성 요소의 발현을 조절하는

전사인자인 핵 적혈구 2 관련 인자 2(NRF2)입니다[75].

보다 정확하게는

NRF2가

세포 핵으로 이동하면 해독 및 항산화 반응과 관련된

특정 유전자 세트의 전사를 증폭시킵니다.

이러한 유전자에는

헴 산소화 효소-1(HO-1), NAD(P)H 퀴놀린 산화 환원 효소,

글루타치온 S-전달 효소 슈퍼옥사이드 디스뮤타제-2(SOD2),

설피레독신-1, H-페리틴 및

기타 다양한 항산화 단백질[76] 등이 있습니다.

결과적으로

이는 ROS 증가로 인한

지질 하이드로퍼옥사이드의 축적을 방지하여

페로셉토시스를 예방하는 데 도움이 됩니다.

실제로

페로렙토시스에는

지질 과산화수소 형성의 생리적 조절자인 글루타치온(GSH) 고갈 및/또는

글루타치온 의존성 항산화 효소인 글루타치온 퍼옥시다제 4(GPX4)[77, 78]의 비활성화도 필요합니다.

실제로 생쥐에서 gpx4가 고갈되면 철분 조절 장애, 지질 과산화, 해마 신경 퇴화 및 행동 기능 장애가 발생하여 페로셉토시스가 AD 질환의 핵심 메커니즘일 수 있음을 시사합니다 [79, 80]. 오늘날 여러 연구에 따르면 페로프토시스는 AD의 발병 기전뿐만 아니라 파킨슨병 [81], HD [82], MS [83], 근위축성 측색 경화증(ALS) [84]과 같은 대부분의 신경 퇴행성 질환과도 밀접한 관련이 있는 것으로 밝혀졌습니다.

특히,

질병이 발병하기 전에

피질 척수 운동 경로에서 철 축적이 관찰되고

혈청에서 높은 페리틴 수치가 검출되는 것이

질병 진행의 부정적인 예측 인자인 ALS의 경우[85],

철 변화는 페로프토시스에 대한 감수성을 유발할 수 있습니다.

추가 연구에 따르면 COPII 매개 단백질 수송의 조절자인 SEC24B가 이 질환과 다른 신경 퇴행성 [86] 질환에서 상향 조절되는 것으로 나타났습니다. 흥미롭게도 페로셉토시스의 새로운 조절 인자로 확인된 이 인자는 특히 미세아교세포에서 발현됩니다 [86].

높은 수준의 철분을 함유한 이러한 뇌세포는

 ferroptosis에 매우 취약하며

신경세포 사멸을 악화시킵니다.

Fig. 3: Graphic representation of the cellular mechanisms involved in the increase in ferroptotic events.

Ferroptosis leads to membrane destabilization, mitochondrial dysfunction, cytoskeletal rearrangements, and protein impairment. It is triggered by an imbalance between lipid hydroperoxide detoxification and iron-dependent ROS accumulation. The peroxidation of Polyunsaturated fatty acids (PUFAs) is limited by glutathione peroxidase 4 (GPX4), which utilizing glutathione (GSH), converts the lipid hydroperoxide in lipid alcohol. When equilibrium is lost, the oxidized lipid species (4-Hydroxynonenal and Malondialdehyde) accumulate in membranes, destabilizing them and leading to cell death. SLC7A11, solute carrier family 7 member 11 and SLC3A2, solute carrier family 3 member 2 allow the internalization of cystine need for GSH synthesis. A key ferroptotic player is glutathione depletion and/or the inactivation of glutathione-dependent antioxidant enzyme GPX4. Source of iron are heme and cytosolic ferritin degradation. Under conditions of iron restriction, NCOA4 binds to the H-subunit of ferritin, carrying it to lysosomes (ferritinophagy), where the protein is degraded and iron is released; during iron excess, NCOA4 is degraded by the ubiquitin–proteasome system, making cytosolic ferritin free to sequester iron.

페로셉토시스는 

막 불안정화, 

미토콘드리아 기능 장애, 

세포 골격 재배열 및 단백질 손상을 유발합니다. 

이는 

지질 과산화수소 해독과 

철 의존성 ROS 축적 사이의 불균형에 의해 

촉발됩니다. 

고도불포화지방산(PUFA)의 과산화는 

글루타치온(GSH)을 활용하여 

지질 알코올에서 지질 과산화물을 전환하는 

글루타치온 퍼옥시다제 4(GPX4)에 의해 제한됩니다. 

평형이 깨지면 

산화된 지질 종(4-하이드록시노네날 및 말론디알데히드)이 

세포막에 축적되어 세포막을 불안정하게 만들고 

세포 사멸로 이어집니다. 

용질 운반체 7족 11인 SLC7A11과 용질 운반체 3족 2인 SLC3A2는 GSH 합성에 필요한 시스틴의 내재화를 허용합니다. 철분 결핍의 주요 원인은 글루타치온 고갈 및/또는 글루타치온 의존성 항산화 효소 GPX4의 비활성화입니다. 철분의 공급원은 헴과 세포질 페리틴 분해입니다. 철분 제한 조건에서 NCOA4는 페리틴의 H 서브유닛에 결합하여 리소좀(페리티노파지)으로 운반하여 단백질이 분해되고 철분이 방출되며, 철분 과잉 상태에서는 유비퀴틴-프로테아좀 시스템에 의해 NCOA4가 분해되어 세포질 페리틴이 철분을 자유롭게 격리할 수 있게 됩니다.

Iron-related impairment of protein degradative pathways and neurodegeneration

A further control step to avoid ferroptosis is the management of the amount of iron in the cell by ferritin. Ferritin can allocate approximately 4000 iron atoms/molecule inside its cavity; thus, it is the main source of iron for enzymatic requirements inside the cell. Intracellular iron recycling is physiologically maintained by ferritin degradation. This process is called ferritinophagy and involves iron-dependent nuclear receptor coactivator 4 (NCOA4) [87].

Under conditions of iron restriction, NCOA4 selectively binds to the H-subunit of ferritin and carries it to lysosomes to be degraded. After ferritin degradation, iron is resolubilized by the acidic pH of lysosomes and is released as Fe2+ into the cytosol through DMT1 or via the Ca2+/Fe2+-permeable channel TRPML1 [88]. Iron here is then reutilized to maintain cellular enzymatic activities. During iron overload, NCOA4 is degraded by the ubiquitin–proteasome system, leaving cytosolic ferritin free to store iron [89]. If iron exceeds the ferritin buffer capacity, free iron may induce ferroptosis [90]. Thus, ferritinophagy is a central process that controls intracellular iron levels and their detrimental effects.

A typical example is neuroferritinopathy (NF), a very rare autosomal dominant movement disorder belonging to the NBIA group (Table 1). NF is caused by mutations in FTL1, which encodes the L-ferritin subunit [91]. This subunit forms complexes with the H-ferritin subunit to form the heteropolymer ferritin [92]. The incorporation of the mutated subunit in ferritin heteropolymers results in a cytosolic increase in free redox-active iron due to the reduced ability of mutated ferritin to keep iron safely stored in its cavity [93,94,95,96,97]. NF patients show pathological iron deposition in different brain regions, especially in the globus pallidus [91, 98,99,100]. Analyses at a microscopic level showed iron overload in the nuclei and cytoplasm of oligodendrocytes, microglia and neurons; here, iron was frequently found to be bound in inclusion bodies containing wild-type and mutated subunits of ferritin [91, 99, 100].

These studies suggested that abnormal ferritin overexpression‎, aggregation and consequent proteostasis could be the primary cause of neurodegeneration, while the impairment of iron metabolism might occur as a secondary event [101, 102]. However, other important findings were obtained studying cellular models; these works provided evidence that the alteration of ferritin function drives cytosolic redox active iron to trigger a cascade of events leading to ferritin aggregation and the impairment of both proteasomal and lysosomal systems [93, 103].

Ultrastructural analysis of brains from NF transgenic mice confirmed the presence of iron–ferritin body complexes accompanied by signs of oxidative damage and revealed the impairment of the lysosomal compartment with the formation of lipofuscin. Lipofuscin, typical aging marker, is a pigment granule containing lipid residues of the lysosomal digestion and metal [94]. This evidence can explain the etiopathogenesis of human neuroferritinopathy [95]; moreover, new additional findings were obtained studying NF fibroblasts and induced pluripotent (iPS)-derived NPCs and neurons [104, 105]. The analysis of these models indicated that non-ferritin-bound iron causes the reduction of NCOA4, impairing ferritinophagy with consequent ferritin/iron aggregation, cell senescence and ferroptotic cell death. These results provide strong evidence supporting the primary role of iron in neuronal aging and degeneration [104].

In agreement, recently, the treatment of four NF patients with the BBB permeable iron-chelator deferiprone (DFP) resulted in a positive clinical outcome [106]. In one case, the authors were able to revert symptoms after a few months of treatment, showing that the earlier the treatment was initiated, the better the results on disease progression were. These results are promising, but further investigations are needed on a larger cohort of patients [106].

Iron excess is also pivotal in the pathogenesis of AD. In AD, there is an impairment in the metabolization of the amyloid beta precursor protein (amyloid precursor protein, APP) that triggers the formation of a neurotoxic molecule, β-amyloid, which slowly accumulates in the brain [107]. Several experimental studies have indicated that there is an interaction between iron metabolism and β-amyloid (Aβ) protein metabolism. First, APP contains an IRE, meaning that it can be post-transcriptionally regulated by the IRP/IRE machinery [108]. Thus, iron content determines the amount of APP [109], and iron also controls β-amyloid production by regulating the activity of furin, a member of the subtilisin-like convertase family [110].

Small amounts of iron increase the activity of furin, while high levels of cellular iron decrease the activity of this enzyme. Furin in turn, if active, induces α-secretase to stimulate the non-amyloidogenic pathway; in fact, high concentrations of iron inhibit furin, resulting in the production of β-amyloid. Studies in the brains of AD patients and Tg2576 mice have shown that the amounts of mRNA encoding furin are much lower than those in healthy controls [111]. In addition, it was suggested that APP binds Fpn, stabilizing it and allowing iron efflux from the cell [112, 113]. Furthermore, alterations in iron regulatory proteins such as transferrin, IRPs and ferritin have been observed. In patients carrying the APOε4 allele, the increase in ferritin detected in CSF was strongly associated with cognitive decline, indicating that iron imbalance can be one of the risk factors for AD [114]. Iron overload and oxidative stress in the brains of people with AD have been associated with the aggregation of beta-amyloid (Aβ)-induced senile plaque deposition [109, 115,116,117] and hyperphosphorylated tau proteins that form neurofibrillary tangles in the brain [11]. Iron-dependent phosphorylation and consequent tau protein aggregation occur not only in AD but also in all tauopathies, including PD, HD, PSP, frontotemporal dementia and others, that share iron accumulation as a common feature [118]. Moreover, iron excess also promotes the aggregation of α-synuclein protein, one of the main components of Lewy bodies in PD [119, 120].

철분과 관련된 단백질 분해 경로의 손상 및 신경 퇴화

페로셉토시스 예방을 위한 또 다른 제어 단계는

페리틴을 통해

세포 내 철분의 양을 관리하는 것입니다.

페리틴은

약 4000개의 철원자/분자를 세포 내부에 할당할 수 있으므로

세포 내부의 효소 요구량에 필요한 철분의 주요 공급원입니다.

세포 내 철분 재활용은

페리틴 분해에 의해 생리적으로 유지됩니다.

이 과정을 페리티노파지라고 하며

철 의존성 핵수용체 활성제 4(NCOA4)가 관여합니다[87].

철분 제한 조건에서 NCOA4는

페리틴의 H 서브유닛에 선택적으로 결합하여

리소좀으로 운반하여 분해합니다.

페리틴이 분해된 후 철은 리소좀의 산성 pH에 의해 용해되어 DMT1 또는 Ca2+/Fe2+ 투과성 채널 TRPML1을 통해 세포질 내로 Fe2+로 방출됩니다[88]. 여기서 철분은 세포 효소 활동을 유지하기 위해 재이용됩니다. 철분이 과부하되는 동안 NCOA4는 유비퀴틴-프로테아좀 시스템에 의해 분해되어 세포질 페리틴이 철분을 저장할 수 있게 됩니다[89]. 철분이 페리틴 완충 용량을 초과하면 유리 철분이 페로펩토시스를 유발할 수 있습니다 [90]. 따라서 페리티노파지는 세포 내 철분 수치와 그 해로운 영향을 조절하는 핵심 과정입니다.

대표적인 예로 NBIA 그룹에 속하는 매우 드문 상염색체 우성 운동 장애인 신경 페리틴 병증(NF)이 있습니다(표 1). NF는 L-페리틴 서브유닛을 코딩하는 FTL1의 돌연변이로 인해 발생합니다[91]. 이 서브유닛은 H-페리틴 서브유닛과 복합체를 형성하여 헤테로폴리머 페리틴을 형성합니다[92]. 페리틴 헤테로폴리머에 돌연변이 된 서브 유닛이 통합되면 돌연변이 된 페리틴이 철을 공동에 안전하게 저장하는 능력이 감소하여 유리 산화 환원 활성 철의 세포질 증가를 초래합니다 [93,94,95,96,97]. NF 환자는 다양한 뇌 영역, 특히 구상체에서 병적인 철분 침착을 보입니다 [91, 98,99,100]. 현미경 수준에서 분석한 결과 희돌기아교세포, 미세아교세포 및 뉴런의 핵과 세포질에서 철 과부하가 나타났으며, 여기서 철은 야생형 및 돌연변이 페리틴 서브유닛을 포함하는 봉입체에서 자주 결합하는 것으로 밝혀졌습니다 [91, 99, 100].

이러한 연구는 비정상적인 페리틴 과발현, 응집 및 그에 따른 단백질 정체 현상이 신경 퇴화의 주요 원인이 될 수 있으며 철분 대사 장애는 이차적인 사건으로 발생할 수 있음을 시사했습니다 [101, 102]. 그러나 세포 모델을 연구한 다른 중요한 결과도 얻었는데, 이러한 연구는 페리틴 기능의 변화가 세포질 산화 환원 활성 철을 유도하여 페리틴 응집과 프로테아좀 및 리소좀 시스템의 손상으로 이어지는 일련의 사건을 촉발한다는 증거를 제공했습니다 [93, 103].

NF 형질전환 생쥐의 뇌를 초구조적으로 분석한 결과 산화적 손상 징후와 함께 철-페리틴 신체 복합체의 존재가 확인되었고 리포푸신 형성과 함께 리소좀 구획의 손상이 밝혀졌습니다. 전형적인 노화 마커 인 리포 푸신은 리소좀 소화 및 금속의 지질 잔류 물을 포함하는 안료 과립입니다 [94]. 이러한 증거는 인간 신경섬유병증의 병인 기전을 설명할 수 있으며[95], 또한 NF 섬유아세포와 유도만능(iPS) 유래 NPC 및 뉴런을 연구하여 새로운 추가 발견을 얻었습니다[104, 105]. 이러한 모델을 분석한 결과, 비페리틴 결합 철은 NCOA4의 감소를 유발하여 페리틴/철 응집, 세포 노화 및 페로펩토시스 세포 사멸과 함께 페리티노파지를 손상시키는 것으로 나타났습니다. 이러한 결과는 신경세포의 노화와 퇴행에서 철분의 주요 역할을 뒷받침하는 강력한 증거를 제공합니다 [104].

이에 동의하여, 최근 4명의 NF 환자를 BBB 투과성 철분 킬레이터 데페리프론(DFP)으로 치료한 결과 긍정적인 임상 결과를 얻었습니다 [106]. 한 사례에서는 치료 후 몇 달 만에 증상이 회복되어 치료가 일찍 시작될수록 질병 진행에 대한 결과가 더 좋았다는 것을 보여주었습니다. 이러한 결과는 유망하지만 더 많은 환자 코호트를 대상으로 한 추가 조사가 필요합니다[106].

철분 과잉은 또한 알츠하이머병의 발병 기전에서 중요한 역할을 합니다. AD에서는 아밀로이드 베타 전구체 단백질(아밀로이드 전구체 단백질, APP)의 대사에 장애가 발생하여 뇌에 천천히 축적되는 신경 독성 분자 β-아밀로이드의 형성을 촉발합니다 [107]. 여러 실험 연구에 따르면 철분 대사와 β-아밀로이드(Aβ) 단백질 대사 사이에 상호 작용이 있는 것으로 나타났습니다. 첫째, APP에는 IRE가 포함되어 있어 IRP/IRE 메커니즘에 의해 전사 후 조절될 수 있습니다 [108]. 따라서 철분 함량은 APP의 양을 결정하며[109], 철분은 또한 서브틸리신 유사 전환 효소 계열의 일원인 퓨린의 활성을 조절하여 β-아밀로이드 생성을 조절합니다[110].

소량의 철분은 푸린의 활성을 증가시키는 반면, 높은 수준의 세포 철분은 이 효소의 활성을 감소시킵니다. 퓨린이 활성화되면 α-세크레타제를 유도하여 비아밀로이드 생성 경로를 자극하고, 실제로 고농도의 철분은 퓨린을 억제하여 β-아밀로이드 생성을 초래합니다. AD 환자와 Tg2576 마우스의 뇌를 대상으로 한 연구에 따르면 퓨린을 암호화하는 mRNA의 양이 건강한 대조군보다 훨씬 적은 것으로 나타났습니다 [111]. 또한 APP가 Fpn과 결합하여 이를 안정화시키고 세포에서 철분 유출을 허용하는 것으로 나타났습니다 [112, 113]. 또한 트랜스페린, IRP, 페리틴과 같은 철분 조절 단백질의 변화도 관찰되었습니다. APOε4 대립 유전자를 가진 환자에서 CSF에서 검출된 페리틴의 증가는 인지 기능 저하와 밀접한 관련이 있었으며, 이는 철분 불균형이 AD의 위험 요인 중 하나가 될 수 있음을 나타냅니다 [114]. AD 환자의 뇌에서 철분 과부하 및 산화 스트레스는 베타 아밀로이드(Aβ)에 의한 노인성 플라크 침착[109, 115,116,117] 및 뇌에서 신경섬유 엉킴을 형성하는 고인산화된 타우 단백질의 응집과 관련이 있습니다[11]. 철 의존성 인산화와 그에 따른 타우 단백질 응집은 AD뿐만 아니라 철 축적을 공통적인 특징으로 하는 PD, HD, PSP, 전측두엽 치매 등을 포함한 모든 타우 병증에서 발생합니다 [118]. 또한 철분 과잉은 PD에서 루이체의 주요 구성 요소 중 하나인 α-시누클레인 단백질의 응집을 촉진합니다 [119, 120].

Iron-related mitochondrial dysfunction and neurodegeneration

The relationship between mitochondrial dysfunction and neurodegeneration is often associated with Ca2+ dyshomeostasis [121, 122], but it must be considered that iron homeostasis is also fundamental for organelle functionality. Indeed, the mitochondrion plays a key role in cellular iron metabolism; it is the major iron-consuming organelle due to its need to sustain the biosynthesis of heme and iron-sulfur cluster (ISC) prosthetic groups, which are essential compounds for life [123, 124] (Fig. 4). The import of iron into mitochondria has been widely studied in erythroid cells, where the expression‎ of both the uniporters Mitoferrin1/2 [125,126,127] and the “kiss and run” mechanism have been described [128, 129] (Fig. 4).

More precisely, the so called “kiss and run” mechanism consists in delivering of iron to mitochondria by the direct interaction of Tf-containing endosomes with the organelle. Recently, by super-resolution three-dimensional direct stochastic optical reconstruction microscopy Das and colleagues defined that Tf-containing endosomes directly interact with mitochondria also in epithelial cells [130] and, more interestingly, that the iron released by Tf regulates the interaction between mitochondria and endosomes [130]. Even if not yet directly confirmed in neuronal cells, these results agree with the previous finding that Tf can be targeted to mitochondria via TfR2 in dopaminergic neurons [131]. This work demonstrated, in animal models and patients, that iron accumulation in dopaminergic neurons is accompanied by increased Tf levels [131].

These data may be interpreted as a continuous request for iron entry into mitochondria, despite the presence of high cellular iron levels, due to the inefficient production of ISCs, which are cofactors in several biological processes. They are essential for the function of Krebs cycle enzymes and for electron transport through respiratory chain complexes. ISCs are needed for several enzymes that process nucleic acids, such as helicases, DNA polymerase and DNA repair enzymes [132, 133]. The production of ISCs directly affects the regulation of iron metabolism, regulating the activity of IRP1 protein [134, 135]. It has also been proposed that ISC proteins may act as sensors of mitochondrial iron status; thus, defects in ISC or heme production might be a general mechanism for the development of iron overload as an effect of the cell needing to revert the lack of these important molecules. Indeed, defects in the synthesis of ISC or heme can have serious consequences on health [136,137,138]; an example is Friedreich’s ataxia (FRDA), the most frequent form of ataxia. This condition is caused by GAA expansion in FXN, which severely lowers iron-chaperone frataxin levels [139, 140]. This protein plays a key role in delivering iron to the ISC complex machinery. A second example is a rare disease known as sideroblastic anemia with X-linked ataxia (XLSA/A), which is caused by defects in ABCB7, the mitochondrial transporter of the cytosolic ISC precursor [141], which is essential for the maturation of cytosolic ISC proteins. This condition reflects the importance of the mitochondrion in the synthesis of ISC and in maintaining cellular homeostasis.

철분 관련 미토콘드리아 기능 장애 및 신경 퇴화

미토콘드리아 기능 장애와 신경 퇴화 사이의 관계는

종종 Ca2+ 항상성 이상과 관련이 있지만[121, 122],

철분 항상성 또한 세포 소기관 기능의 기본이라는 점을 고려해야 합니다.

실제로 미토콘드리온은 세포 철 대사에서 핵심적인 역할을 하며, 생명에 필수적인 화합물인 헴과 철-황 클러스터(ISC) 보철기의 생합성을 유지해야 하기 때문에 주요 철 소비 기관입니다[123, 124](그림 4). 미토콘드리아로의 철분 유입은 적혈구 세포에서 널리 연구되어 왔으며, 여기서 유니포터 미토페린1/2 [125,126,127]의 발현과 "키스 앤 런" 메커니즘이 설명되었습니다 [128, 129] (그림 4).

보다 정확하게는, 소위 "키스 앤 런" 메커니즘은 Tf 함유 엔도솜과 세포 소기관이 직접 상호 작용하여 미토콘드리아로 철분을 전달하는 것으로 구성됩니다. 최근 Das와 그의 동료들은 초고해상도 3차원 직접 확률적 광학 재구성 현미경을 통해 상피 세포에서도 Tf 함유 엔도솜이 미토콘드리아와 직접 상호작용하며[130], 더 흥미로운 것은 Tf가 방출한 철이 미토콘드리아와 엔도솜 사이의 상호작용을 조절한다는 사실을 규명했습니다[130]. 이러한 결과는 아직 신경세포에서 직접 확인되지는 않았지만, 도파민 신경세포에서 Tf가 TfR2를 통해 미토콘드리아를 표적으로 삼을 수 있다는 이전의 발견과 일치합니다 [131]. 이 연구는 동물 모델과 환자에서 도파민성 뉴런의 철분 축적이 Tf 수치 증가를 동반한다는 사실을 입증했습니다[131].

이러한 데이터는 여러 생물학적 과정의 보조 인자인 ISC의 비효율적인 생산으로 인해 높은 세포 철분 수치에도 불구하고 미토콘드리아로의 철분 유입이 지속적으로 요청되는 것으로 해석할 수 있습니다. 철분은 크렙스 주기 효소의 기능과 호흡 사슬 복합체를 통한 전자 수송에 필수적입니다. ISC는 헬리카인, DNA 중합효소, DNA 복구 효소 등 핵산을 처리하는 여러 효소에 필요합니다[132, 133]. ISC의 생성은 철 대사 조절에 직접적으로 영향을 미쳐 IRP1 단백질의 활성을 조절합니다 [134, 135]. 또한 ISC 단백질이 미토콘드리아 철분 상태의 센서 역할을 할 수 있다는 제안도 있었으며, 따라서 ISC 또는 헴 생산의 결함은 세포가 이러한 중요한 분자의 부족을 되돌려야 하는 효과로서 철분 과부하 발생의 일반적인 메커니즘이 될 수 있습니다. 실제로 ISC 또는 헴 합성의 결함은 건강에 심각한 결과를 초래할 수 있으며[136,137,138], 가장 흔한 운동 실조증인 프리드리히 운동 실조증(FRDA)을 예로 들 수 있습니다. 이 질환은 철 샤페론 프라탁신 수치를 심각하게 낮추는 FXN의 GAA 확장으로 인해 발생합니다[139, 140]. 이 단백질은 철분을 ISC 복합체에 전달하는 데 중요한 역할을 합니다. 두 번째 예는 X-연결성 운동실조증(XLSA/A)을 동반한 측모세포 빈혈로 알려진 희귀 질환으로, 세포질 ISC 전구체[141]의 미토콘드리아 수송체인 ABCB7의 결함으로 인해 발생하며, 이는 세포질 ISC 단백질의 성숙에 필수적입니다. 이 상태는 ISC 합성과 세포 항상성 유지에 있어 미토콘드리아의 중요성을 반영합니다.

Fig. 4: Cartoon depicting an example of iron uptake and utilization in mitochondria.

Clathrin-coated endosomes containing TfR1-bound iron are endocytosed. The endosome lumen is acidified by a proton pump; the acidification decreases Tf-iron binding affinity, and as consequence, iron is released into the endosome lumen. Here, ferric ions are reduced by Steap2 and released through DMT1 into the cell cytosol. TfR1 is recycled back to the plasma membrane by recycling endosomes. Cytosolic free iron enters mitochondria through the mitoferrin channels. A second mechanism, called Kiss&Run, has been described to deliver iron to mitochondria, which consists of transient fusion between endosomes and mitochondrial membranes. Inside the mitochondrion, the labile iron pool (mitLIP), the redox-active form of iron, is used for sustaining heme and ISC biosynthesis or stored in mitochondrial ferritin (mtFt).

TfR1 결합 철을 함유한 클라트린 코팅 엔도솜은 세포 내로 들어가게 됩니다. 엔도솜 내강은 양성자 펌프에 의해 산성화되고, 산성화는 Tf-철 결합 친화력을 감소시켜 결과적으로 철이 엔도솜 내강으로 방출됩니다. 여기서 철 이온은 Steap2에 의해 환원되어 DMT1을 통해 세포질로 방출됩니다. TfR1은 엔도솜을 재활용하여 다시 원형질막으로 재활용됩니다. 세포질 유리 철은 미토페린 채널을 통해 미토콘드리아로 들어갑니다. 미토콘드리아에 철분을 전달하는 두 번째 메커니즘은 Kiss&Run이라고 불리는데, 이는 엔도솜과 미토콘드리아 막 사이의 일시적인 융합으로 구성됩니다. 미토콘드리아 내에서 산화 환원 활성 형태의 철인 불안정한 철 풀(mitLIP)은 헴과 ISC 생합성을 유지하는 데 사용되거나 미토콘드리아 페리틴(mtFt)에 저장됩니다.

Another important point is the susceptibility of ISCs to oxidant species, which can be easily generated in mitochondria as byproducts of respiratory activity. ROS can induce the release of iron from mitochondrial ISC proteins of the respiratory chain, which will lead to further ROS production, establishing a vicious self-maintaining cycle.

Thus, the disruption of iron homeostasis can interfere with mitochondrial functions and, consequently, fuel the progression of neurodegenerative mechanisms. Conversely, the alteration of mitochondrial functions may affect mitochondrial iron homeostasis, leading to neurodegeneration. The latter scenario is the one in PANK-associated neurodegeneration (PKAN), one of the most frequent forms of NBIA (Table 1), in which the alteration of PANK2 impairs coenzyme A (CoA) biosynthesis [13, 142]. PKAN usually manifests in early childhood with gait disturbances and rapidly progresses to a severe movement deficit with dystonia, dysarthria and dysphagia. The hallmark of this disease is the eye-of-the-tiger signal in the globus pallidus on T2-weighted MRI due to severe iron accumulation, which is related to neural damage and mitochondrial lesions [143]. The pathogenetic mechanism of PKAN is still not completely clear; however, studies on fibroblasts, induced neurons and astrocytes derived from PKAN patients have highlighted the main role of mitochondria in triggering pathological events [144,145,146,147,148].

These data revealed that the energetic failure detected in these cellular models is associated with oxidative damage and defects in heme and ISC biosynthesis, relating iron dyshomeostasis and CoA defects. Further progress was obtained from PKAN iPS-derived astrocyte models that showed severe iron accumulation and signs of ferroptosis, recapitulating the human phenotype. Interestingly, they were prone to develop a reactive stellate phenotype, gaining neurotoxic features [147]. The severe iron overload detected in PKAN astrocytes has been hypothesized to be due to CoA-dependent impairment of endocytic vesicular trafficking [149], and it might be responsible for the initiation of a cascade of events that leads to neuronal death. Indeed, defects in TfR recycling were established to be a common anomaly in fibroblasts from different subtypes of NBIA patients [150, 151], suggesting impaired iron incorporation as a shared mechanism responsible for iron overload in these pathologies.

Some mitochondrial abnormalities have also been found in other forms of NBIA. In MPAM (Table 1) models, an alteration of calcium homeostasis within the mitochondria has been identified [152]. This promotes an increase in H2O2, which, through the Fenton reaction, can lead to ROS formation [153]. A destruction of the cristae of the inner mitochondrial membrane has also been described in PLAN (Table 1) fibroblast patients [154], which can lead to the total degeneration of the organelle. The latter morphological aspect is one of the main characteristics that define ferroptotic cells, and it might be a common feature in all NBIAs, such as PLAN or MPAN, where lipid metabolism disturbances have been shown.

The analysis of fibroblasts and iPS-derived midbrain neurons from BPAN (Table 1) patients revealed that the loss of function of WDR45, involved in autophagic fluxes, had consequences on the mitochondrial network. The obtained data showed an increase in the number of fragmented mitochondria, a decrease in mitochondrial membrane potential, a reduction in ATP production and elevated levels of superoxide dismutase 2, which implies the presence of a large quantity of ROS [155]. In addition, these models showed decreased levels of lysosomal proteins and enzymes and altered autophagy, suggesting that increased cellular iron levels and oxidative stress are accompanied by mitochondrial abnormalities, autophagic defects, and diminished lysosomal function [155, 156].

또 다른 중요한 점은 호흡 활동의 부산물로 미토콘드리아에서 쉽게 생성될 수 있는 산화 물질에 대한 ISC의 감수성입니다. ROS는 호흡기 사슬의 미토콘드리아 ISC 단백질에서 철의 방출을 유도할 수 있으며, 이는 추가적인 ROS 생성으로 이어져 악순환의 자기 유지 사이클을 형성합니다.

따라서 철분 항상성의 파괴는 미토콘드리아 기능을 방해하여 결과적으로 신경 퇴행성 메커니즘의 진행을 촉진할 수 있습니다. 반대로 미토콘드리아 기능의 변화는 미토콘드리아 철분 항상성에 영향을 미쳐 신경 퇴행으로 이어질 수 있습니다. 후자의 시나리오는 PANK2의 변화가 코엔자임 A(CoA) 생합성을 손상시키는 가장 흔한 형태의 NBIA(표 1) 중 하나인 PANK 관련 신경 퇴화(PKAN)의 시나리오입니다 [13, 142]. PKAN은 일반적으로 유아기에 보행 장애와 함께 나타나며 근긴장 이상, 구음 장애 및 연하 장애를 동반한 심각한 운동 결핍으로 빠르게 진행됩니다. 이 질환의 특징은 신경 손상 및 미토콘드리아 병변과 관련된 심각한 철분 축적으로 인해 T2 가중 MRI에서 호랑이의 눈 신호가 나타나는 것입니다 [143]. PKAN의 병인 기전은 아직 완전히 밝혀지지 않았지만, PKAN 환자에서 유래한 섬유아세포, 유도 뉴런 및 성상 세포에 대한 연구에서 병리적 사건을 유발하는 미토콘드리아의 주요 역할이 강조되었습니다 [144,145,146,147,148].

이러한 데이터는 이러한 세포 모델에서 감지된 에너지 장애가 산화적 손상 및 헴 및 ISC 생합성의 결함과 관련이 있으며, 철 항상성 이상 및 CoA 결함과 관련이 있음을 밝혀냈습니다. 심각한 철 축적과 철분화증 징후를 보이는 PKAN iPS 유래 성상세포 모델에서 인간 표현형을 요약하는 추가적인 진전이 있었습니다. 흥미롭게도, 그들은 반응성 성상 표현형을 개발하여 신경 독성 특징을 얻는 경향이있었습니다 [147]. PKAN 성상교세포에서 발견되는 심각한 철 과부하는 세포 내 소포체 이동의 CoA 의존성 손상 때문이라는 가설이 제기되었으며[149], 이는 신경세포 사멸로 이어지는 일련의 사건의 시작에 책임이 있을 수 있습니다. 실제로, TfR 재활용의 결함은 다양한 하위 유형의 NBIA 환자의 섬유아세포에서 공통적인 이상으로 확인되었으며[150, 151], 이는 이러한 병리에서 철 과부하를 일으키는 공통 메커니즘으로서 철 통합 장애를 시사합니다.

일부 미토콘드리아 이상은 다른 형태의 NBIA에서도 발견되었습니다. MPAM(표 1) 모델에서는 미토콘드리아 내 칼슘 항상성의 변화가 확인되었습니다[152]. 이는 H2O2의 증가를 촉진하고, 이는 펜톤 반응을 통해 ROS 형성으로 이어질 수 있습니다 [153]. 내부 미토콘드리아 막의 크리스테가 파괴되면 세포 소기관의 전체 퇴화로 이어질 수 있는 PLAN (표 1) 섬유아세포 환자 [154]에서도 설명되었습니다. 후자의 형태학적 측면은 페로셉토틱 세포를 정의하는 주요 특징 중 하나이며, 지질 대사 장애가 나타난 PLAN 또는 MPAN과 같은 모든 NBIA에서 공통적으로 나타나는 특징일 수 있습니다.

BPAN(표 1) 환자의 섬유아세포와 iPS 유래 중뇌 뉴런을 분석한 결과, 자가포식 플럭스에 관여하는 WDR45의 기능 상실이 미토콘드리아 네트워크에 영향을 미치는 것으로 나타났습니다. 얻은 데이터는 단편화 된 미토콘드리아의 수 증가, 미토콘드리아 막 전위 감소, ATP 생산 감소 및 다량의 ROS의 존재를 의미하는 슈퍼 옥사이드 디스 뮤 타제 2의 수준 상승을 보여주었습니다 [155]. 또한 이 모델에서는 리소좀 단백질과 효소 수치가 감소하고 오토파지가 변화하여 세포 철분 수치 증가와 산화 스트레스가 미토콘드리아 이상, 오토파지 결함, 리소좀 기능 저하를 동반한다는 것을 시사합니다[155, 156].

Iron deficiency and neurodegeneration

Iron restriction has been mainly associated with alterations in cognitive functions and psychomotor development [157,158,159]. In these conditions, many important processes, such as decreased myelin synthesis, impaired synaptogenesis, the alteration of neurotransmitter homeostasis and a decline in basal ganglia function, compromise neurodevelopment [160, 161].

Recently, a case of a patient affected by functional iron deficiency and severe neurological and extra-neurological features was described [15]. This patient carries biallelic mutations in IREB2, causative of the absence of IRP2 protein, and shows disabling progressive neurodegeneration and microcytic hypochromic anemia. The clinical and cellular phenotypes of the patient recapitulated the neurological and hematological defects previously described in Ireb2−/− mice [162, 163], where the lack of IRP2 results in progressive neurodegeneration. Biochemical studies of the patient’s lymphoblastoid cell lines showed functional iron deficiency, altered posttranscriptional regulation of iron metabolism genes, and mitochondrial dysfunction [15]. The authors argued that the cellular deficient phenotype is established by the decreased cellular iron uptake by TfR1 and the concomitant iron sequestration by ferritin. The cases of two other patients carrying complete IREB2 loss-of-function mutations and affected by severe progressive neurodegeneration and hematological defects have been reported in the literature [16, 164], confirm‎ing the relationships between iron deficiency status and the neurodegenerative process.

Another indication of the involvement of iron deficiency and the alteration of the dopaminergic system is the peculiar case of a patient carrying a loss-of-function mutation in L-ferritin who was affected by idiopathic generalized seizures and atypical restless leg syndrome [165]. The analysis of patient primary fibroblasts and iPS-derived neurons revealed a ferritin molecule expressing only H-chains. The augmented avidity of this type of ferritin for iron increases iron incorporation into the protein, leading to decreased cellular iron availability. Interestingly, in these cellular models, diminished levels of cytosolic catalase and SOD1, enhanced ROS production and higher levels of oxidized proteins emerged, suggesting that iron deficiency can also lead to oxidative damage [165], and even if not sufficient to trigger neurodegeneration, it can promote alterations in normal brain function.

Further indirect evidence of the negative effect of iron restriction comes from the results of a large multicenter, phase 2, double-blind FAIRPARK-II trial of 372 PD patients [166]. The patients were enrolled for early diagnosis and never treated with L-DOPA. Despite the evidence of brain iron removal by chelators, the group of patients treated with DFP suffered from a negative clinical outcome [166]. This was attributed to the effect of iron chelation on dopamine synthesis due to the inhibition of the activity of the iron-dependent tyrosine hydroxylase. However, it also suggests that the removal of brain iron excess, even if obtained with an iron-redeployed-chelator, might equally induce iron restriction for neuronal cells [167].

철분 결핍과 신경 퇴화

철분 제한은 주로 인지 기능 및 정신 운동 발달의 변화와 관련이 있습니다 [157,158,159]. 이러한 상태에서는 미엘린 합성 감소, 시냅스 형성 장애, 신경전달물질 항상성 변화, 기저핵 기능 저하와 같은 많은 중요한 과정이 신경 발달을 손상시킵니다 [160, 161].

최근에는 기능성 철분 결핍과 심각한 신경학적 및 신경 외적 특징에 영향을 받은 환자의 사례가 설명되었습니다 [15]. 이 환자는 IRP2 단백질의 부재를 유발하는 IREB2의 이중 돌연변이를 가지고 있으며 장애를 일으키는 진행성 신경 퇴행과 소세포 저색소성 빈혈을 보입니다. 환자의 임상 및 세포 표현형은 이전에 IRP2-/-마우스에서 설명한 신경학적 및 혈액학적 결함을 요약했으며[162, 163], IRP2가 부족하면 진행성 신경 퇴행이 발생합니다. 환자의 림프모구 세포주에 대한 생화학적 연구에서는 기능적 철분 결핍, 철분 대사 유전자의 전사 후 조절 변화, 미토콘드리아 기능 장애가 나타났습니다 [15]. 저자들은 세포 결핍 표현형은 TfR1에 의한 세포 철분 흡수 감소와 페리틴에 의한 수반되는 철분 격리에 의해 확립된다고 주장했습니다. 완전한 IREB2 기능 상실 돌연변이를 가지고 있고 심각한 진행성 신경 퇴행 및 혈액 학적 결함에 영향을받는 다른 두 환자의 사례가 문헌에보고되었습니다 [16, 164], 철분 결핍 상태와 신경 퇴행 과정 사이의 관계를 확인했습니다.

철분 결핍과 도파민 시스템의 변화에 대한 또 다른 징후는 특발성 전신 발작과 비정형하지 불안 증후군의 영향을받은 L- 페리틴의 기능 상실 돌연변이를 가진 환자의 특이한 사례입니다 [165]. 환자의 일차 섬유아세포와 iPS 유래 뉴런을 분석한 결과 H쇄만 발현하는 페리틴 분자가 밝혀졌습니다. 철분에 대한 이러한 유형의 페리틴의 증가된 열성은 단백질로의 철분 통합을 증가시켜 세포의 철분 가용성을 감소시킵니다. 흥미롭게도 이러한 세포 모델에서 세포질 카탈라아제와 SOD1의 감소, ROS 생산 증가, 산화 단백질의 증가가 나타나 철분 결핍도 산화적 손상을 유발할 수 있으며[165], 신경 퇴행을 유발하기에 충분하지는 않더라도 정상적인 뇌 기능의 변화를 촉진할 수 있음을 시사합니다.

철분 제한의 부정적인 영향에 대한 간접적인 증거는 372명의 PD 환자를 대상으로 한 대규모 다기관, 2상, 이중맹검 FAIRPARK-II 시험의 결과에서 찾을 수 있습니다[166]. 이 환자들은 조기 진단을 위해 등록되었으며 L-DOPA로 치료받은 적이 없습니다. 킬레이터에 의한 뇌 철분 제거의 증거에도 불구하고, DFP로 치료받은 환자 그룹은 부정적인 임상 결과를 겪었습니다 [166]. 이는 철 의존성 티로신 하이드 록 실라 제의 활성 억제로 인한 도파민 합성에 대한 철 킬레이트 화의 영향 때문이었습니다. 그러나 철 재배치 킬레이터를 통해 뇌 철 과잉을 제거하더라도 신경 세포에 대한 철 제한을 똑같이 유도할 수 있음을 시사합니다 [167].

Iron in psychiatric disorders

Iron is also associated with brain disease not strictly defined as neurodegenerative ones. In the field of psychiatry, for instance, the use of MRI has revealed that lower-than-normal iron levels in the basal ganglia and thalamus are positively associated with psychotic and schizotypal symptoms in Early Psychotic Spectrum Disorders [168]. Similarly, lower iron concentrations in striatal regions in depressed patients correlate with a decline in cognitive-affective functions [169]. However, it is important to note that these measurement techniques can capture only specific iron configurations (i.e., when bound to ferritin) [170]. Lotan and colleagues [171], on the other hand, by directly quantifying total iron and ferritin on post-mortem specimens, observed that despite lower ferritin levels, total iron is higher in schizophrenic subjects compared to controls in the prefrontal cortex [171]. Additional considerations are therefore necessary when attributing iron dysregulation in mental disorders. In any case, iron plays a role in various psychiatric pathologies. Iron is crucial for neurotransmitter synthesis and particularly interacts within the dopaminergic pathway [172]. Even in different forms of NBIA, the iron accumulation has been observed not only in the area responsible for parkinsonian symptoms but also in areas primarily innervated by the dopaminergic system [13].

The issue is not limited to excess iron; iron deficiency also leads to alterations in dopaminergic receptors [173]. In addition, iron is not only important for the dopaminergic pathway but also plays a “synaptic” role. Chelating iron not only reduces synaptic transmission activity in hippocampal slices but also partly hinders long-term potentiation (LTP), while an increase in iron concentration facilitates LTP [174]. Under physiological conditions, spatial memory training increases DMT1 expression‎ in the rat hippocampus [175], favoring cellular iron incorporation. Iron uptake, when NMDA receptors are stimulated, serves to generate RyR-mediated calcium signals through the production of ROS [174]. This localized increase in calcium in dendritic spines and dendrites [176] may have a significant role in NMDA spikes, which are fundamental processes in cognition, perception, and learning [177]. A dysregulation in the “synaptic” iron pathway could also lead to ferroptosis, as the inhibition of GPX4 causes dendritic damage, lipid peroxidation, and cell death, albeit partially attenuated by inhibiting RyR-mediated Ca2+ release [178].

정신과 질환의 철분

철분은 신경 퇴행성 질환으로 엄격하게 정의되지 않은 뇌 질환과도 관련이 있습니다. 예를 들어, 정신과 분야에서 MRI를 사용하면 기저핵과 시상에서 정상보다 낮은 철분 수치가 초기 정신병적 스펙트럼 장애[168]의 정신병적 및 분열형 증상과 긍정적인 관련이 있는 것으로 밝혀졌습니다. 마찬가지로 우울증 환자의 선조체 영역의 철분 농도가 낮으면 인지-정서 기능의 저하와 관련이 있습니다 [169]. 그러나 이러한 측정 기술은 특정 철분 구성(즉, 페리틴에 결합된 경우)만 포착할 수 있다는 점에 유의해야 합니다[170]. 반면 로탄과 동료들[171]은 사후 표본에서 총 철분과 페리틴을 직접 정량화하여 페리틴 수치가 낮더라도 조현병 피험자의 전전두피질에서 대조군에 비해 총 철분이 더 높다는 것을 관찰했습니다[171]. 따라서 정신 장애에서 철분 조절 장애의 원인을 규명할 때는 추가적인 고려가 필요합니다. 어쨌든 철분은 다양한 정신과적 병리에서 중요한 역할을 합니다. 철분은 신경전달물질 합성에 중요하며 특히 도파민 경로 내에서 상호 작용합니다[172]. 다른 형태의 NBIA에서도 철분 축적은 파킨슨 증상을 담당하는 영역뿐만 아니라 주로 도파민 시스템에 의해 신경이 전달되는 영역에서도 관찰되었습니다 [13].

철분 결핍은 도파민 수용체에도 변화를 일으킵니다 [173]. 철분 문제는 철분 과잉에만 국한되지 않습니다. 또한 철분은 도파민 경로에 중요할 뿐만 아니라 "시냅스" 역할도 합니다. 철을 킬레이트화하면 해마 절편에서 시냅스 전달 활동이 감소할 뿐만 아니라 장기 강화(LTP)를 부분적으로 방해하는 반면, 철 농도가 증가하면 LTP가 촉진됩니다 [174]. 생리적 조건에서 공간 기억 훈련은 쥐의 해마에서 DMT1 발현을 증가시켜[175] 세포 내 철분 통합을 촉진합니다. NMDA 수용체가 자극되면 철분 흡수는 ROS 생성을 통해 RyR 매개 칼슘 신호를 생성하는 역할을 합니다 [174]. 수상 돌기와 수상 돌기에서 칼슘의 국소적인 증가[176]는 인지, 지각, 학습의 기본 과정인 NMDA 스파이크에 중요한 역할을 할 수 있습니다[177]. "시냅스" 철 경로의 조절 장애는 또한 GPX4의 억제가 수상돌기 손상, 지질 과산화 및 세포 사멸을 유발하기 때문에, 비록 RyR 매개 Ca2+ 방출을 억제함으로써 부분적으로 약화되기는 하지만 철분화증으로 이어질 수 있습니다 [178].

Conclusions

The role of iron in neurodegeneration has been debated for a long time. Even if indirectly involved, the toxicity that iron exerts at a neuronal level is devastating. The main physiological processes, including the maintenance of redox status, proteolytic control, energy production, and membrane fluidity, are compromised by iron imbalance. Iron overload appears to induce an auto-toxic circuit resulting in neurodegeneration, but iron deficiency has also been implicated in neuronal death. Thus, it is extremely important to clarify the association between the neurodegenerative process and the mechanisms concerning iron dysmetabolism. A greater understanding of the physiological and pathological mechanisms involved could allow the development of new effective therapies for patients affected by neurodegenerative diseases. Currently, there are no effective treatments to reverse the neurodegenerative process, and the cures are mainly symptomatic. Different therapeutic approaches have been studied to avoid iron accumulation and its consequences.

DFP was used in several clinical trials on PD [179,180,181], AD [182, 183], FRDA [184, 185], PKAN [186,187,188], and NF [106], with only a few cases of positive clinical outcomes [106, 184]. Therefore, evidence that avoiding iron imbalance reverses the pathological mechanism of the disease is still lacking, except for some cases of symptoms stabilization [106, 187]. Given that the iron chelator does not modify the diseases suggests the noncausal role of iron in most neurodegenerative diseases, but it should be kept in mind that the iron accumulation process is very slow, and when it becomes evident, neuronal death has already occurred. Therefore, treatment with chelators is performed when the damage is already severe and difficult to recover. An alternative explanation for the limited success of chelation therapies can be ascribed to the involvement of multiple iron roles: iron assumes a crucial role not only in neurotransmitter synthesis, primarily dopamine, but also in synaptic plasticity. Disrupting concurrently these two pathways, it is not surprising that improvements are not observed, but rather cognitive deterioration occurs. In the case of PD, better results might be obtained through the concurrent administration of L-DOPA with an iron chelator, as it helps to balance the dopaminergic pathway [179], which would otherwise be disrupted by iron deficiency [166, 167].

Another factor to consider is that even low ferritin levels might actually hide a high amount of redox-active iron [171], which triggers ferritin oxidation and its massive precipitation [93]. Therefore, a low MRI ferritin-signal does not exclude the presence of significant neurotoxic iron. Currently, it is challenging to provide definitive therapeutic recommendations because the understanding of how iron interacts individually with mitochondria, dopamine, and synapses, as well as how these three systems interplay in situations of iron dyshomeostasis, remains incomplete. These disappointing results are stimulating new therapeutic approaches aimed at limiting iron overload and its consequences. Compounds with multiple functions that can block several steps of the neurodegenerative process are being tested in preclinical model [189, 190]. In addition, advances in the knowledge of ferroptosis have led to the identification of numerous inhibitors of this process that can be considered novel potential pharmacological targets for neuroprotective strategies [191]. Nonetheless, further studies are needed to elucidate the aspects of this still unclear but extremely complex and interesting relationship between iron and neurodegeneration.

결론

신경 퇴화에서

철분의 역할은

오랫동안 논의되어 왔습니다.

간접적으로 관여하더라도

철분이 신경세포 수준에서 발휘하는 독성은

치명적입니다.

산화 환원 상태 유지, 단백질 분해 조절, 에너지 생산 및 막 유동성을 포함한

주요 생리적 과정은

철분 불균형으로 인해 손상됩니다.

철분 과부하는

자가 독성 회로를 유도하여

신경 퇴화를 유발하는 것으로 보이지만,

철분 결핍은 신

경 세포 사멸과도 관련이 있는 것으로 알려져 있습니다.

따라서

신경 퇴행 과정과 철분 대사 이상에 관한 메커니즘 사이의 연관성을

명확히 하는 것이 매우 중요합니다.

관련된 생리적 및 병리학적 메커니즘을 더 잘 이해하면

신경 퇴행성 질환에 걸린 환자를 위한

새롭고 효과적인 치료법을 개발할 수 있습니다.

현재 신경 퇴행성 과정을 되돌릴 수 있는 효과적인 치료법은 없으며,

주로 증상에 대한 치료가 이루어지고 있습니다.

철분 축적과 그 결과를 피하기 위해 다양한 치료 접근법이 연구되었습니다.

DFP는 PD [179,180,181], AD [182, 183], FRDA [184, 185], PKAN [186,187,188], NF [106]에 대한 여러 임상시험에서 사용되었으며, 긍정적인 임상 결과를 보인 사례는 소수에 불과했습니다 [106, 184]. 따라서 철분 불균형을 피하는 것이 질병의 병리학적 메커니즘을 역전시킨다는 증거는 일부 증상 안정화 사례를 제외하고는 아직 부족합니다 [106, 187]. 철 킬레이트가 질병을 수정하지 않는다는 점을 감안할 때 대부분의 신경 퇴행성 질환에서 철의 비 인과적 역할을 시사하지만 철 축적 과정이 매우 느리고 그것이 분명해질 때 이미 신경 세포 사멸이 발생했다는 점을 명심해야합니다. 따라서 킬레이터 치료는 손상이 이미 심각하고 회복하기 어려운 경우에 시행됩니다. 킬레이트 요법의 제한적인 성공에 대한 또 다른 설명은 철의 여러 역할이 관여하기 때문일 수 있습니다. 철은 주로 도파민과 같은 신경전달물질 합성뿐만 아니라 시냅스 가소성에도 중요한 역할을 합니다. 이 두 가지 경로를 동시에 방해하면 개선이 관찰되지 않고 오히려 인지 기능 저하가 발생하는 것은 놀라운 일이 아닙니다. PD의 경우, 철분 결핍으로 인해 방해받을 수 있는 도파민 경로[179]의 균형을 맞추는 데 도움이 되는 철 킬레이터와 L-DOPA를 동시에 투여하면 더 나은 결과를 얻을 수 있습니다[166, 167].

고려해야 할 또 다른 요인은 페리틴 수치가 낮더라도 실제로 많은 양의 산화 환원 활성 철[171]이 숨어 있을 수 있으며, 이는 페리틴 산화와 대량 침전을 유발한다는 점입니다[93]. 따라서 낮은 MRI 페리틴 신호는 심각한 신경 독성 철분의 존재를 배제하지 않습니다. 현재 철분이 미토콘드리아, 도파민, 시냅스와 개별적으로 어떻게 상호작용하는지, 그리고 철분 항상성 이상 상황에서 이 세 시스템이 어떻게 상호작용하는지에 대한 이해가 불완전하기 때문에 확실한 치료 권장 사항을 제공하기가 어렵습니다. 이러한 실망스러운 연구 결과는 철분 과부하와 그 결과를 제한하기 위한 새로운 치료 접근법을 자극하고 있습니다. 신경 퇴행 과정의 여러 단계를 차단할 수 있는 여러 기능을 가진 화합물이 전임상 모델에서 테스트되고 있습니다[189, 190]. 또한, 철분과다증에 대한 지식이 발전함에 따라 신경 보호 전략의 새로운 잠재적 약리학 표적으로 간주될 수 있는 이 과정의 수많은 억제제가 확인되었습니다 [191]. 그럼에도 불구하고 철분과 신경 퇴화 사이의 아직 불분명하지만 매우 복잡하고 흥미로운 관계의 측면을 규명하기 위해서는 추가 연구가 필요합니다.

References

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