Re: 파킨슨 병 .. 철분과 DMT divalent metal transporter !!

[문형철]

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Divalent metal transporter, iron, and Parkinson's disease: A pathological relationship

• Research Highlight
• Published: 01 April 2010

Divalent metal transporter, iron, and Parkinson's disease: A pathological relationship

• Hyun-pil Lee, 
• Xiongwei Zhu, 
• Gang Liu, 
• Shu G Chen, 
• George Perry, 
• Mark A Smith & 
• Hyoung-gon Lee 

Cell Research volume 20, pages397–399 (2010)Cite this article

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Iron is an essential component of oxidative metabolism and a cofactor for a variety of enzymes. Because of its chemical properties as a transition metal, iron can serve both as an electron donor and acceptor and, as such, excess levels of free iron are toxic. Given this potential for toxicity, a number of proteins, including transferrin, transferrin receptor, and ferritin, tightly control iron transport, uptake, and storage in the central nervous system. Patients with Parkinson's disease (PD) show a dramatic increase in iron content in dopaminergic neurons of the substantia nigra, i.e., the neuronal population predominantly affected in PD patients. Dopamine is an important neurotransmitter regulating motor control such that loss of dopaminergic neurons results in the clinical symptomology typical of PD including resting tremor, postural instability, and poor coordination of general movements. Given the relationship of iron and dopaminergic neurons, it has been suggested that an imbalance of brain iron homeostasis contributes to the pathogenesis of PD. However, a major unresolved question concerns the molecular mechanism(s) involved in iron accumulation in the brains of patients with PD. The recent study by Jiang and colleagues advances our understanding of this 1. By using a PD animal model induced by 6-OHDA and a dopaminergic cell culture system, they provided direct evidence for a subtype of divalent metal transporter 1 (DMT1+IRE), containing iron response element (IRE) at its 3′ untranslated region, as a critical player in iron accumulation. Furthermore, they found that iron regulatory proteins (IRPs) regulate the induction of DMT1+IRE and that subsequent iron influx results in the functional loss of mitochondria and increase in oxidative stress.

철분은

산화 대사에 필수적인 성분이며

다양한 효소의 보조 인자입니다.

전이 금속(transition metal)으로서의 화학적 특성으로 인해

철은 전자 공여체와 수용체 역할을 모두 할 수 있으며,

따라서 과도한 수준의 유리 철은 독성이 있습니다.

Because of its chemical properties as a transition metal, iron can serve both as an electron donor and acceptor and, as such, excess levels of free iron are toxic. 

이러한

독성 가능성을 고려하여

트랜스페린, 트랜스페린 수용체, 페리틴을 비롯한 여러 단백질이

중추 신경계에서 철의 수송, 흡수 및 저장을 엄격하게 통제합니다.

중추 신경계의 철분 항상성 개요. 뇌 내피 세포의 내강막에 있는 트랜스페린 수용체 1(TfR1)은 철(Fe 3 þ )이 로드된 Tf와 결합하여 엔도솜에서 이 복합체를 내재화하며, 여기서 Fe 3 þ는 철(Fe 2 þ)로 환원됩니다. 철 철은 엔도솜 2가 금속 수송체 1(DMT1)에 의해 세포질로 운반된 다음 페로포틴의 작용에 의해 세포 외액으로 배출될 수 있습니다. 또 다른 가설(표시되지 않음)은 Tf-TfR1 수용체 복합체가 내강에서 복강 표면으로 운반된 후 철이 방출될 수 있다는 가설입니다. 성상세포 말단 발 과정에서 발현되는 세룰로플라즈민은 새로 방출된 Fe 2 를 산화시켜 Fe 3 로 만들고, 이는 Tf에 결합합니다. Tf는 뉴런의 주요 철분 공급원입니다. Fe 2 þ는 또한 성상세포에서 방출되는 아데노신 삼인산(ATP) 또는 구연산염과 결합하여 비전자 트랜스페린 결합 철(NTBI)의 형태로 운반되어 희돌기아교세포와 성상세포에 철의 공급원이 될 수 있습니다. 희소돌기아교세포는 Tf를 합성하며, 이 과정에서 세포 내 철분 수송에 중요한 역할을 할 수 있습니다. 세포질에서 저장 단백질 페리틴은 유리 철의 수준을 격리하고 감소시킵니다. 미토페린(그림에 표시되지 않음)은 철을 미토콘드리아로 운반하여 샤프론 프라탁신이 철-황(Fe/S) 클러스터의 생합성을 촉진하는 미토콘드리아로 운반합니다. 출판사의 허가를 받아 Benarroch(2009)에서 재인용.

파킨슨병(PD) 환자는 흑질의 도파민 신경세포,

즉 PD 환자에서 주로 영향을 받는 신경세포 집단에서

철분 함량이 급격히 증가합니다.

도파민은

운동 조절을 조절하는 중요한 신경전달물질로,

도파민 신경세포의 손실은

안정 시 떨림, 자세 불안정, 전반적인 움직임의 조정력 저하 등

PD의 전형적인 임상 증상을 유발합니다.

철분과 도파민 신경세포의 관계를 고려할 때,

뇌 철분 항상성의 불균형이

파킨슨병의 발병에 기여하는 것으로 추정되고 있습니다.

그러나 아직 해결되지 않은 주요 의문은

파킨슨병 환자의 뇌에 철분이 축적되는

분자 메커니즘에 관한 것입니다.

Jiang과 동료들의 최근 연구는 이에 대한 이해를 발전시켰습니다.

6-OHDA로 유도된 PD 동물 모델과 도파민성 세포 배양 시스템을 사용하여

3′ 미번역 영역에 철 반응 요소(IRE)를 포함하는

2가 금속 수송체 1(DMT1+IRE)의 아형이

철 축적에 중요한 역할을 한다는 직접적인 증거를 제공했습니다.

또한

철 조절 단백질(IRP)이

DMT1+IRE의 유도를 조절하며,

이후 철이 유입되면 미토콘드리아의 기능이 상실되고

산화 스트레스가 증가한다는 사실을 발견했습니다.

As highlighted above, cellular iron homeostasis is tightly controlled by the coordinated expression‎ of proteins involved in iron transport, uptake, export, and storage. Post-transcriptional control, mediated by the IRE/IRP system, has been suggested as a central mechanism to regulate these proteins. However, the IRE/IRP system of iron regulation is susceptible to oxidative stress 2, and the amount of IRP1 is, in turn, dependent on the cytosolic free iron concentration. In the absence of iron or under conditions of oxidative stress, IRP1 binds to the IREs of various iron proteins to regulate the translation of mRNA transcripts. Given the importance of iron in the pathogenesis of PD, it is clearly of importance to understand what leads to increased brain iron in PD. In this regard, DMT1 might be a key regulator of brain iron accumulation in PD since both transferrin-dependent and -independent mechanisms for cellular transport of iron require DMT1 for the transport of iron. DMT1, also known as natural resistance associated macrophage protein 2 (Nramp2), is a widely expressed mammalian ferrous ion (Fe2+) transporter 3. Importantly, a recent study revealed that DMT1 is upregulated in the substantia nigra of both MPTP-induced PD models and PD patients 4, suggesting dysregulation of DMT1 might play a role in the accumulation of iron in PD. In the current paper, the authors found increase of DMT1+IRE and a positive correlation with iron accumulation in 6-OHDA-induced PD models which led them to further investigate the effect of DMT1+IRE expression‎ on iron uptake in this PD model. Indeed, their data clearly show that the increased level of DMT1+IRE is associated with elevations in iron uptake and the production of reactive oxygen species and, consequently, oxidative stress. Pretreatment with the iron chelator desferrioxamine mesylate (DFO) abolished reactive oxygen species generation, supporting the role of DMT1 in iron accumulation in PD (Figure 1).

위에서 강조한 바와 같이

세포의 철분 항상성은

철분 수송, 흡수, 배출 및 저장에 관여하는 단백질의

조화로운 발현에 의해 엄격하게 제어됩니다.

이러한 단백질을 조절하는 핵심 메커니즘으로

IRE/IRP 시스템에 의해 매개되는 전사 후 조절이 제안되었습니다.

그러나

철분 조절의 IRE/IRP 시스템은

산화 스트레스에 취약하며2,

IRP1의 양은 세포질 유리 철 농도에 따라 달라집니다.

철분이 없거나 산화 스트레스 조건에서

IRP1은 다양한 철 단백질의 IRE에 결합하여

mRNA 전사의 번역을 조절합니다.

파킨슨병의 발병 기전에서 철분의 중요성을 고려할 때,

파킨슨병에서 뇌 철분 증가를 유발하는 원인을 이해하는 것은 분명히 중요합니다.

이와 관련하여,

철의 세포 수송을 위한 트랜스페린 의존적 및 비의존적 메커니즘 모두

철의 수송을 위해 DMT1이 필요하기 때문에

DMT1은 PD에서 뇌 철 축적의 핵심 조절인자일 수 있습니다.

자연 저항성 관련 대식세포 단백질 2(Nramp2)로도 알려진 DMT1은

포유류에서 널리 발현되는

철 이온(Fe2+) 수송체 3입니다.

중요한 것은 최근 연구에 따르면

DMT1이 MPTP로 유도된 PD 모델과 PD 환자 모두의 흑질에서

상향 조절된다는 사실이 밝혀졌으며4,

이는

DMT1의 조절 장애가

PD의 철분 축적에 중요한 역할을 할 수 있음을 시사합니다.

이번 논문에서 저자들은

6-OHDA로 유도된 PD 모델에서

DMT1+IRE의 증가와 철

축적과의 양의 상관관계를 발견하여

이 PD 모델에서 DMT1+IRE 발현이 철 흡수에 미치는 영향을 추가로 조사하게 되었습니다.

실제로 연구팀의 데이터에 따르면

DMT1+IRE의 증가는

철분 흡수와 활성 산소 종의 생성,

결과적으로 산화 스트레스와 관련이 있는 것으로 나타났습니다.

철 킬레이트인 데스페리옥사민 메실산염(DFO)으로 전처리하면

활성 산소 종 생성이 제거되어

PD에서 철 축적에 있어

DMT1의 역할을 뒷받침합니다(그림 1).

Figure 1

Oxidative stress induces DMT1 through the IRP/IRE system. DMT1 enhances iron influx which results in excess iron accumulation in neurons and subsequently induces mitochondrial dysfunction, reactive oxygen species, and protein aggregation. Therapeutic approaches using antioxidants such as NAC or iron chelators such as DFO, may protect neurons from iron-induced toxicity in PD.

산화 스트레스는

IRP/IRE 시스템을 통해 DMT1을 유도합니다.

DMT1은

철분 유입을 촉진하여

뉴런에 과도한 철분이 축적되고,

결과적으로 미토콘드리아 기능 장애, 활성 산소 종 및

단백질 응집을 유도합니다.

NAC와 같은 항산화제나

DFO와 같은 철분 킬레이터를 사용하는 치료적 접근법은

PD에서 철분으로 인한 독성으로부터 신경세포를 보호할 수 있습니다.

•: iron; TfR1: Transferrin receptor 1; DMT1: divalent metal transporter 1; IRP: iron regulatory protein; IRE: iron response element; NAC: N-acetyl-cysteine; DFO: desferrioxamine; ROS: reactive oxygen species.

파킨슨병(PD)은 산화 스트레스와 니그랄 글루타치온(GSH) 감소와 관련이 있으며, 이는 GSH를 증가시키는 치료법이 질병을 개선하는 효과가 있을 수 있음을 시사합니다. 잘 알려진 항산화제이자 GSH 전구물질인 고용량의 N-아세틸시스테인(NAC)을 정맥 투여하면 PD, 고셔병 및 건강한 대조군에서 혈중 및 뇌 GSH가 증가합니다. 반복적인 고용량 경구용 NAC의 약동학 및 뇌와 혈액 산화 스트레스 측정에 미치는 영향을 특성화하기 위해 PD 환자(n=5)와 건강한 대조군(n=3)을 대상으로 4주간 경구용 NAC에 대한 공개 라벨, 전향적 연구를 실시했습니다. 하루 6000mg의 N-아세틸 시스테인을 28일간 복용하기 전과 후에 3테슬라 및 7테슬라에서 1H-MRS를사용하여 후두 피질에서 뇌 GSH를 측정했습니다. 복용 전과 마지막 복용 전후에 미리 정해진 시간에 혈액을 채취하여 NAC, 시스테인, GSH, 카탈라제, 말론다이알데히드(MDA) 및 4-하이드록시노넨(4-HNE) 농도와 환원-산화 GSH 비율(GSH/GSSG)을 평가했습니다. 5명의 피험자 중 3명의 PD 환자에게서 증상성 부작용이 보고되었습니다. NAC 혈장 농도 시간 프로파일은 일차 흡수, 한 구획 약동학 모델로 설명되었습니다. 말초 항산화 지표(카탈라아제 및 GSH/GSSG)는 기준치에 비해 크게 증가한 반면, 산화 손상 지표, 즉 지질 과산화 지표(4-HNE 및 MDA)는 변하지 않았습니다. 뇌 GSH는 유의미한 증가가 없었는데, 이는 낮은 경구 NAC 생체이용률과 작은 분획 GSH/GSSG 혈액 반응과 관련이 있을 수 있습니다. 부작용을 추가로 특성화하고 항산화 방어 및 산화 손상 측정에 대한 NAC의 차별적 효과를 탐구하기 위해서는 추가 연구가 필요합니다.

하루 6000mg의 N-아세틸 시스테인을 28일간 복용

Interestingly, DMT1 is not only increased in PD, but also colocalized with amyloid-β in the senile plaques of patients with Alzheimer's disease (AD) 5. Iron homeostasis is also severely deranged in AD, including increased redox active iron 6, 7, IRP 8, and other iron-regulator proteins 9. Therefore, iron accumulation is a prominent feature in both types of neurodegenerative disease and DMT1 may play key pathogenic roles. Supporting this, iron accumulation has been implicated in the protein aggregations in both PD and AD such that removal of free iron with DFO can block α-synuclein aggregation 10 and the metal chelators reverse amyloid aggregates in brain extracts from patients with AD 11 and also attenuate toxicity 12.

Given this, metal chelation may afford an opportunity to develop novel therapeutics as a means to delay the progression of these disorders. In this regard, we previously suggested that iron chelators conjugated with nanoparticles would enable chelators to cross the blood-brain barrier and access the brain parenchyma 13. Other approaches, including selective monoamine oxidase B inhibitors, selective calcium channel antagonists, and mitochondrial electron transport system protectors may also be valuable.

While the study by Jiang and colleagues 1 provides insight into the molecular mechanism that leads to excess iron accumulation in PD, because an increase of DMT1 is associated with normal aging, the factor(s) inducing DMT1 in a specific area, such as the substantia nigra, remain unclear. Further studies with animal models of PD carrying mutations in late-onset genes such as LRRK2 may help clarify this issue. This consideration aside, the published study does provide compelling evidence that high levels of DMT1 may be an important factor that increases nigral neuronal vulnerability and, as such, may play a pivotal role in the pathogenesis of PD.

흥미롭게도

DMT1은 알츠하이머병(AD) 환자의 노인성 플라크에서

아밀로이드-β와 함께 증가될 뿐만 아니라

아밀로이드-β와도 공동 분포합니다 5.

산화 환원 활성 철 6, 7,

IRP 8 및 기타 철분 조절 단백질 9의 증가를 포함하여

철분 항상성 또한 AD에서 심각하게 교란됩니다.

따라서

철분 축적은

두 가지 유형의 신경 퇴행성 질환에서 두드러진 특징이며

DMT1이 주요 병원성 역할을 할 수 있습니다.

이를 뒷받침하듯,

철 축적은 PD와 AD 모두에서 단백질 응집과 관련이 있으며,

DFO로 유리 철을 제거하면

α-시누클레인 응집을 차단할 수 있고10,

금속 킬레이트는 AD 환자의 뇌 추출물에서 아밀로이드 응집을 역전시키고11

독성을 약화시킬 수도 있습니다12.

이러한 점을 고려할 때

금속 킬레이션은 이러한 질환의 진행을 지연시키는 수단으로

새로운 치료제를 개발할 수 있는 기회를 제공할 수 있습니다.

이와 관련하여 우리는 이전에 나노 입자와 결합된

철 킬레이트가 킬레이트가

혈액-뇌 장벽을 통과하여 뇌실질에 접근할 수 있도록 할 수 있다고 제안했습니다13.

선택적 모노아민 산화효소 B 억제제,

선택적 칼슘 채널 길항제,

미토콘드리아 전자 수송 시스템 보호제를 포함한

다른 접근법도 유용할 수 있습니다.

Jiang과 동료들의 연구 1는

PD에서 과도한 철분 축적을 유발하는 분자 메커니즘에 대한 통찰력을 제공하지만,

DMT1의 증가는

정상적인 노화와 관련이 있기 때문에

흑질과 같은 특정 영역에서 DMT1을 유도하는 요인은 여전히 불분명합니다.

LRRK2와 같은 후기 발병 유전자에 돌연변이가 있는 파킨슨병 동물 모델을 대상으로 한 추가 연구가 이 문제를 명확히 하는 데 도움이 될 수 있습니다. 이러한 점을 고려하더라도, 이번에 발표된 연구는 높은 수준의 DMT1이 흑질 신경세포의 취약성을 증가시키는 중요한 요인일 수 있으며, 따라서 PD의 발병에 중추적인 역할을 할 수 있다는 강력한 증거를 제공합니다.

References

1. Jiang H, Song N, Xu H, et al. Up-regulation of divalent metal transporter 1 in 6-hydroxydopamine intoxication is IRE/IRP dependent. Cell Res 2010; 20:345–356.

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