Re: 파킨슨 병에서 미세아교세포의 역할 탐구 2022년 ...

[문형철]

인체 중추신경계를 군대에 비유하면

neuron이 주요 장교로 대략 860억 여명이 존재

교세포(glial cell)은 하위 부대원으로 미세아교세포, 성상교세포, 희돌기아교세포가 있음

1) 미세아교세포는 군대의 헌병대 파수꾼 역할(면역세포역할)로 400억~700억여 명이 존재

2) 성상교세포는 헌병대 파수꾼과 긴밀한 관계속에서 뉴런 보좌 역할, 3천억~1조개 존재.. 

   --> 문형철 치유연구소 추정 3조개 이상...

3) 희돌기 아교세포는 뉴런의 고속도로(도약전도)를 만드는 역할로 860억개 존재

  --> 문형철 치유 연구소 추정 2조개 이상... 이유는 neuron이 bipolar 형태가 있으므로...

J Parkinsons Dis. 2022; 12(Suppl 1): S105–S112.

Microglia in Parkinson’s Disease

Published online 2022 Sep 27. Prepublished online 2022 Jun 23. doi: 10.3233/JPD-223237

PMCID: PMC9535597

PMID: 35754289

Microglia in Parkinson’s Disease

Nadia Stefanova*

Monitoring Editor: Bastiaan R. Bloem, Patrik Brundin, Eng King Tan, Ashley Harms, Cecilia Lindestam Arlehamn, and Caroline Williams-Gray

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Abstract

Microglia are the primary resident immune cells of the central nervous system. Neuropathological reports have identified augmented microglial activation in brains of patients with neurodegenerative disorders including Parkinson’s disease (PD). Extensive research over the years has strengthened the current view on microglia as a player in the pathogenesis of PD and other α-synucleinopathies. In this review, we summarize key findings of the recent three years on microglia in PD with specific relevance to understanding its heterogeneity, dual nature, and specific interactions with pathological α-synuclein strains to mediate its clearance and spreading. This review provides evidence on the relevance of microglia as a putative biomarker and therapeutic target in PD and related disorders.

초록

미세아교세포는 

중추 신경계의 주요 상주 면역 세포입니다. 

신경 병리학 보고서에 따르면 

파킨슨병(PD)을 비롯한 신경 퇴행성 질환 환자의 뇌에서 

미세아교세포 활성화가 증가한다는 사실이 밝혀졌습니다. 

수년에 걸친 광범위한 연구를 통해 

미세아교세포가 

PD 및 기타 α-시누클레인 병증의 발병에 관여한다는 

현재의 견해가 강화되었습니다. 

이 리뷰에서는 

PD에서 

미세아교세포의 이질성, 

이중적 특성, 

pathological α-synuclein strains 병적 α-시누클레인 strains와의 특정 상호작용을 이해하여 

제거 및 확산을 매개하는 것과 관련된 

최근 3년간의 주요 연구 결과를 요약합니다. 

이 리뷰는 PD 및 관련 질환에서 추정 바이오마커 및 치료 표적으로서 미세아교세포의 관련성에 대한 증거를 제공합니다

Keywords: Alpha-synuclein, biomarker, disease modifying therapy, microglia, multiple system atrophy, neuroinflammatory, Parkinson’s disease, PET

MICROGLIA: MILESTONES

A century ago, the Spanish neuroscientist Pio Del Rio Hortega identified and described histologically microglia in silver carbonate staining as a part of “the third element” of the nervous system [1]. He provided the initial description of the morphological heterogeneity and suggested the transformation of microglia to amoeboid phenotype in brain diseases [2]. Importantly, in contrast to other types of neuroglia, which have ectodermal origin, microglia originate from yolk-sac myeloid cells that migrate within a restricted time-window during the embryonic development to populate the neuroepithelium and further the central nervous system (CNS) parenchyma [3]. Similarly, in boundary regions, non-parenchymal perivascular and meningeal macrophages have shown restricted origin from hematopoietic precursors during embryonic development. It is now accepted that parenchymal microglia as well as perivascular and meningeal macrophages possess longevity and self-renewal ability dictating their life-long persistence. In contrast, choroid macrophages may originate from blood-born myeloid cells during both embryonic development and adulthood and represent a more dynamic sub-population [4]. In addition to their different developmental origins, these cells have distinct transcriptome signatures and functions [4–6].

Focusing on microglia, the resident macrophages of the CNS provide environmental surveillance to support the brain homeostasis by a specific activation repertoire in aging, brain damage, or disease. Microglial activation is associated with changes in the morphology, the phagocytic function, and the inflammatory signaling, playing a major role in the neuroinflammatory response in pathological conditions. Recent methodological advances have allowed the determination of computational morphological patterns [7], while with the application of single cell RNA sequencing (scRNAseq) we have started gaining information on detailed functional profile changes of microglia in aging and disease [8–10].

한 세기 전,

스페인의 신경과학자 피오 델 리오 호테가는 탄산은

염색에서 조직학적으로 미세아교세포를

신경계의 '제3요소'의 일부로 확인하여 설명했습니다[1].

그는 형태학적 이질성에 대한 초기 설명을 제공하고

뇌 질환에서 미세아교세포가

아메보이드 표현형으로 변형되는 것을 제안했습니다[2].

transformation of microglia to amoeboid phenotype in brain diseases 

세 가지 형태의 미세아교세포와 그 특징. 아메보이드 미세아교세포는 식균 작용에서 청소부 역할로 미세아교세포의 자유로운 이동을 수행하지만 항원 제시 및 염증 특성은 없습니다. 이 형태의 세포는 주로 뇌의 리모델링과 발달 과정에서 존재합니다. 래미네이티드 미세아교세포는 활성 대식세포의 중간 단계인 아메보이드 미세아교세포로, 세포체가 작고 가지가 길다. 재형성된 미세아교세포는 항원 제시자로서 식균 작용과 면역 분자 기능은 없지만 면역학적으로 안정적인 환경을 유지합니다. 활성화된 미세아교세포는 파편화된 형태에서 완전히 활성화된 식세포 형태로 계단식 반응이 일어나는 상태입니다. 활성화된 미세아교세포는 전염증 매개체와 신경독소를 분비하여 전염증 신호 캐스케이드를 일으킵니다.

중요한 것은

외배엽에서 기원한 다른 유형의 신경아교세포와 달리

미세아교세포는

배아 발달 과정에서 제한된 시간 내에 이동하여

신경 상피와 더 나아가 중추신경계(CNS) 실질로 이동하는

yolk-sac myeloid cells 에서 유래한다는 점입니다 [3].

많은 성인 장기의 조직 대식세포는 난황낭(YS) 전구세포에서 유래하며, 이 전구세포는 발달 중인 배아를 침범하여 국소적인 자기 재생을 통해 지속됩니다. 그러나 배아 발생 중 YS 대식세포의 이동 경로와 특성은 불완전하게 이해되고 있습니다. 여기에서는 운명 매핑과 생체 내 현미경을 사용하여 생체 내 YS 유래 대식세포 전구세포의 초기 이동 역학을 보여줍니다. 배아 8.5일(E8.5)부터 CX3CR1+전대식세포는 마우스 YS에 존재하며, 이들은 빠르게 증식하고 혈류에 접근하여 배아로 이동합니다. 전대식세포와 그 전구세포의 조직으로의 이동은 E10.5 전후에 최고조에 달하고, E12.5에 이르러 급격히 감소하며, E14.5 이후에는 더 이상 관찰되지 않습니다. 따라서 YS 전구세포는 배아 발생의 제한된 기간 동안 혈관 시스템을 사용하여 성장 중인 태아를 침범합니다. 이러한 발견은 선천성 면역 체계의 발달에 대한 이해의 중요한 간극을 좁혔습니다.

마찬가지로,

경계 영역에서 비실질 주변 혈관 및 수막 대식세포는

배아 발달 중 조혈 전구체로부터 제한적으로 기원한 것으로 나타났습니다.

 Similarly, in boundary regions, non-parenchymal perivascular and meningeal macrophages have shown restricted origin from hematopoietic precursors during embryonic development

이제 실질 미세아교세포와 혈관 주위 및 수막 대식세포는

평생 지속성을 결정하는

longevity와 자기 재생 능력을 가지고 있다는 것이

인정되고 있습니다.

It is now accepted that parenchymal microglia as well as perivascular and meningeal macrophages possess

longevity and self-renewal ability

dictating their life-long persistence.

이와 대조적으로

맥락막 대식세포는

배아 발달과 성인기 모두에서 혈액 유래 골수 세포에서 유래할 수 있으며

보다 역동적인 하위 집단을 나타냅니다[4].

In contrast, choroid macrophages may originate from blood-born myeloid cells during both embryonic development and adulthood and represent a more dynamic sub-population

염증은 다양한 중추신경계(CNS) 병리의 특징입니다. 염증은 원발성 및 전이성 뇌종양뿐만 아니라 신경 퇴행성 질환과도 관련이 있습니다. 뇌에 상주하는 면역 세포인 미세아교세포는 CNS 염증의 주요 경로를 조절하는 핵심적인 역할을 하는 세포로 부상하고 있습니다. 신경염증에 대한 최근의 인사이트는 혈액 매개 면역 세포가 CNS 염증을 매개하는 또 다른 중요한 세포 구성 요소임을 나타냅니다. 뇌 상주 세포와 모집된 골수 세포를 구별할 수 있는 실험 시스템의 부족으로 인해 이전에는 뇌 악성 종양에서 미세아교세포와 그 혈액 매개 세포의 기능 분석이 중단되었습니다. 그러나 계통 추적 모델 생성 및 세포 유형별 마커 식별과 같은 최근의 개념적, 기술적 발전은 기능 간섭을 통해 미세아교세포와 대식세포의 세포 기능을 연구할 수 있는 전례 없는 기회를 제공합니다. 다양한 “오믹” 전략과 이미징 기법의 사용은 병리학적 조건에서 질병 관련 유전자 시그니처와 이펙터 기능에 대한 지식을 크게 증가시켰습니다. 이 리뷰에서는 신경 퇴행성 질환과 뇌암에서 뇌 상주 및 모집된 골수 세포의 기능을 평가하는 최근의 발전에 대해 논의하고 다양한 CNS 질환에서 미세아교세포와 대식세포의 고유하거나 공유된 세포 특성을 강조할 것입니다. 이러한 연구를 통해 얻은 통찰력은 미세아교세포 또는 대식세포의 질병 및 세포 유형별 이펙터 기능에 대한 이해를 형성하고 CNS 병리에서 골수 세포의 비정상적인 기능을 표적으로 하는 치료 개입의 새로운 길을 열어줄 것입니다.

이러한 세포는

발달 기원이 다를 뿐만 아니라

뚜렷한 전사체 시그니처와 기능을 가지고 있습니다 [4-6].

https://www.nature.com/articles/s41423-023-01053-6

뇌 대식세포에는 실질의 미세아교세포, 수막 맥락막 신경총-혈관 주위 공간의 경계 관련 대식세포, 다양한 질병 조건에서 뇌에 침윤하는 단핵구 유래 대식세포가 포함됩니다. 이러한 세포의 방대한 이질성은 지난 10년 동안 혁신적인 멀티오믹스 기술을 통해 밝혀졌습니다. 따라서 이제 우리는 뇌 발달, 항상성 및 질병 발병 과정에서 다양한 대식세포 집단의 온토제닉과 다양한 기능 프로그램에 따라 이러한 다양한 대식세포 집단을 정의할 수 있게 되었습니다. 이 리뷰에서는 먼저 뇌 대식세포가 발달과 건강한 노화 과정에서 수행하는 중요한 역할을 간략하게 설명합니다. 그런 다음 뇌 대식세포가 어떻게 재프로그래밍을 거쳐 신경 퇴행성 질환, 자가 면역 질환 및 신경교종에 기여할 수 있는지에 대해 논의합니다. 마지막으로, 뇌 대식세포를 뇌에 영향을 미치는 질병의 예후 마커 또는 치료 표적으로 활용하려는 중개적 시도를 촉발하는 가장 최근의 발견과 현재 진행 중인 발견에 대해 추측해봅니다.

Neurodegenerative diseases that arise due to deterioration of barriers (gut and BBB) to inflammaging could impact brain macrophage populations that range from BAMs to microglia or monocyte-derived macrophages

미세아교세포에 초점을 맞춘

CNS의 상주 대식세포는

노화, 뇌 손상 또는 질병에서 특정 활성화 레퍼토리를 통해

뇌 항상성을 지원하기 위한 환경 감시를 제공합니다.

미세아교세포 활성화는

형태, 식세포 기능 및 염증 신호의 변화와 관련이 있으며

병리학적인 조건에서 신경염증 반응에 중요한 역할을 합니다.

Recent methodological advances have allowed the determination of computational morphological patterns [7], while with the application of single cell RNA sequencing (scRNAseq) we have started gaining information on detailed functional profile changes of microglia in aging and disease [8–10].

최근 방법론적 발전으로

컴퓨터를 이용하여

형태학적 패턴을 결정할 수 있게 되었고[7],

단일 세포 RNA 시퀀싱(scRNAseq)을 적용하여

노화와 질병에서 미세아교세포의 상세한 기능적 프로파일 변화에 대한 정보를

얻기 시작했습니다[8-10].

MICROGLIA IN PARKINSON’S DISEASE: INCREASING EVIDENCE

The initial interest in microglia and its role in Parkinson’s disease (PD) arose in the 1980s with the first publication on HLA-DR expression‎ in neurological disorders including PD [11]. In a PubMed search with search terms “microglia” and “Parkinson’s disease” published before 2022, there are 2,831 publication records found (Fig. 1). Until 2011, the annual number of publications recorded in PubMed on the topic was less than 100. This was possibly a reflection of the old-school vision on microglia as a bystander in neurodegenerative disorders. Not until 2015, the annual publications on microglia and PD doubled and continuously increased up to 369 in 2021 as recorded in PubMed. The increasing interest in the involvement of microglia in PD in the recent 5 years is certainly influenced by the technological advancements as well as the ground-breaking discoveries on the role of microglia in the most common neurodegenerative disorder in the aging population— Alzheimer’s disease. Keren-Shaul and colleagues described markers, spatial localization, and pathways associated with a specific subtype of microglia in neurodegenerative diseases (DAM). The researchers demonstrated that DAM are activated in a two-step process— a Trem2-independent initiation linked to downregulation of microglia checkpoints, followed by Trem2-dependent activation— with a potential to restrict neurodegeneration [12].

파킨슨병의 미세아교세포: 증거 증가

미세아교세포와 파킨슨병(PD)에서의 역할에 대한 최초의 관심은 1980년대에 PD를 포함한 신경 질환에서 HLA-DR 발현에 대한 최초의 논문이 발표되면서 시작되었습니다[11].

2022년 이전에 발표된 '미세아교세포'와 '파킨슨병'이라는 검색어로

PubMed를 검색한 결과

2,831건의 논문이 발견되었습니다(그림 1).

2011년까지만 해도 이 주제에 대해 PubMed에 기록된 연간 출판물 수는 100건 미만이었습니다.이는 아마도 신경 퇴행성 질환의 방관자로서의 미세아교세포에 대한 구시대적 시각이 반영된 결과였을 것입니다.2015년이 되어서야 미세아교세포와 PD에 관한 연간 논문이 두 배로 증가하여 2021년에는 369편까지 지속적으로 증가했습니다(PubMed 기록 기준).

최근 5년간

PD에서 미세아교세포의 관여에 대한 관심이 증가한 것은

기술 발전과 더불어 노령 인구에서 가장 흔한 신경 퇴행성 질환인 알츠하이머병에서

미세아교세포의 역할에 대한 획기적인 발견의 영향이 분명합니다.

Keren-Shaul과 동료들은

신경 퇴행성 질환 neurodegenerative diseases (DAM)의

특정 하위 유형의 미세아교세포와 관련된 마커, 공간적 위치, 경로를 설명했습니다.

연구진은

미세아교세포 체크포인트의 하향 조절과 관련된 Trem2 독립적 개시와

Trem2 의존적 활성화의 2단계 과정을 통해

DAM이 활성화되며,

신경 퇴행을 제한할 수 있음을 입증했습니다[12].

Fig. 1

Annual number of publications until the end of 2021 recorded in PubMed and identified with the search “Microglia” and “Parkinson’s disease”.

The aim of the current work is to review specifically the studies on microglia in PD published in the last three years (2019–2021).

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NEW EVIDENCE FOR THE ROLE OF MICROGLIA IN PD PATHOGENESIS

One of the main questions, which remains open to date, is associated with the specific role of microglia in the pathogenesis of PD. A number of experimental studies described morphological heterogeneity of microglia in human PD as well as in relevant models [13–16]. A major limitation of the morphology-based studies on microglial heterogeneity has been the lack of clear link between morphology and specific functional activity of the different phenotypes; however, the morphological studies have been important drivers of the follow-up studies. Single-cell laser capture microscopy is one of the approaches recently applied to demonstrate different transcriptional profiles of microglia in a region- and disease-specific manner in the substantia nigra and hippocampus CA1 of postmortem PD [17]. It was shown that despite residing in known neurodegenerative, proinflammatory microenvironments, the hippocampal microglia in AD and the nigral microglia in PD had very few overlapping transcripts [17]. Microglial transcriptional subpopulations were also shown by scRNAseq in human and animal brains [18].

The study identified important specificities of human microglia as compared to rodents including higher heterogeneity and significant differences in complement, phagocytic, and susceptibility genes to neurodegeneration. Alternatively, single-nuclei RNA sequencing (snRNAseq) was introduced to circumvent the need of separation of intact single cells from aging and frozen samples, the usual human postmortem material. Interestingly, this technology did not identify in the human substantia nigra association of microglia with PD risk patterns [19]. However, another snRNAseq searching for cell-type specific risk for PD in combination with validation by immunolabeling and laser microdissection reported increase in PD nigral microglia with predominant amoeboid morphology, and a pro-inflammatory profile characterized by higher levels of IL1β, GPNMB, and HSP90AA1 [20].

The reason for the discrepancies in the outcomes of the high throughput screening systems may relate to different sensitivity of the methods to identify microglial subtypes as well as differences of the studied patient populations [21]. Understanding the heterogeneity of microglia and its activation in PD and related synucleinopathies is of tremendous relevance for the interpretation of its role in the disease pathogenesis as well as its relevance as a biomarker and therapeutic target. Multiple reports have pointed towards the dual roles of microglia in PD (Fig. 2).

Therefore, identifying the physiological balance and pathological shift between pro-inflammatory and anti-inflammatory signals is crucial to understand the pathogenesis of a-synucleinopathies. Novel tools like for instance spatial transcriptome analysis of microglia will further expand the understanding on the heterogeneity of microglia.

PD 발병에서 미세아교세포의 역할에 대한 새로운 증거

현재까지 미해결된 주요 질문 중 하나는

PD 발병에서 미세아교세포의 구체적인 역할과 관련이 있습니다.

많은 실험 연구에서 인간 PD와 관련 모델에서

미세아교세포의 형태학적 이질성을 설명했습니다 [13-16].

미세아교세포 이질성에 대한 형태학 기반 연구의 주요 한계는 형태와 다양한 표현형의 특정 기능 활성 사이에 명확한 연관성이 없다는 것이었지만, 형태학 연구는 후속 연구의 중요한 동인이 되었습니다.단일 세포 레이저 캡처 현미경은 최근 사후 PD의 흑질과 해마 CA1에서 영역 및 질병 특이적인 방식으로 미세아교세포의 다양한 전사 프로파일을 입증하기 위해 적용된 접근법 중 하나입니다 [17].

알려진 신경 퇴행성,

전 염증성 미세 환경에 존재함에도 불구하고

알츠하이머병의 해마 미세아교세포와

PD의 흑질 미세아교세포는

겹치는 전사체가 거의 없는 것으로 나타났습니다 [17].

인간과 동물의 뇌에서 미세아교세포 전사 하위집단도 scRNAseq을 통해 나타났습니다 [18].

이 연구에서는 설치류에 비해

인간 미세아교세포의 이질성이 높고

보체, 식세포, 신경 퇴화 감수성 유전자의 유의미한 차이를 포함하여

중요한 특이성을 확인했습니다.

또는 일반적인 인간 사후 검체에서

노화 및 냉동 샘플에서 온전한 단일 세포를 분리할 필요성을 피하기 위해

단일 핵 RNA 시퀀싱(snRNAseq)이 도입되었습니다.

흥미롭게도 이 기술은

인간 흑질 신경아교세포와 PD 위험 패턴의 연관성을 확인하지 못했습니다[19].

그러나 면역 표지 및 레이저 미세 해부를 통한 검증과 함께 PD에 대한 세포 유형별 위험을 검색한 또 다른 snRNAseq에서는 우세한 아메보 형태와 높은 수준의 IL1β, GPNMB 및 HSP90AA1을 특징으로 하는 전염증성 프로파일을 가진 PD 흑질 미세아교세포의 증가가 보고되었습니다 [20].

고처리량 스크리닝 시스템의 결과에 차이가 있는 이유는 미세아교세포 아형을 식별하는 방법의 민감도 및 연구 대상 환자 집단의 차이와 관련이 있을 수 있습니다 [21]. PD 및 관련 시뉴클레인 병증에서 미세아교세포의 이질성과 그 활성화를 이해하는 것은 질병 병인에서의 역할과 바이오마커 및 치료 표적으로서의 관련성을 해석하는 데 있어 매우 중요한 의미를 갖습니다. 여러 보고서에서 PD에서 미세아교세포의 이중적 역할을 지적한 바 있습니다(그림 2).

따라서

전염증성 신호와 항염증성 신호 사이의 생리적 균형과

병리학적 변화를 파악하는 것은

시누클레인 병증의 발병 기전을 이해하는 데 매우 중요합니다.

예를 들어

미세아교세포의 공간 전사체 분석과 같은 새로운 도구는

미세아교세포의 이질성에 대한 이해를 더욱 넓혀줄 것입니다.

Fig. 2

The unresolved heterogeneity of microglia and DAMs in Parkinson’s disease.

α-synuclein (α-syn) oligomers as well as pro-inflammatory signals released from the degenerating neuron may trigger activation of microglia in a disease-specific mode (DAMs). Importantly different α-syn polymorphs may induce different microglial responses. Microglia may get different morphological patterns of activation as well as execute different functions:

i) the left lower panel shows pro-inflammatory signaling in microglia triggered by α-syn oligomers involving different membrane receptors, NLRP3 inflammasome activation, mitochondrial and oxidative stress, as well as release of toxic pro-inflammatory cytokines;

ii). The right lower panel demonstrates a microglial cell which is involved in the uptake and clearance of α-syn either from the extracellular space or through putative nanotubes within the microglial network. Created with BioRender.com.

파킨슨병에서 미세아교세포와 DAM의 해결되지 않은 이질성. 

퇴행성 뉴런에서 방출되는 전 염증성 신호뿐만 아니라 

α-시누클레인(α-syn) 올리고머는 질병 특이적 모드(DAMs)로 

미세아교세포의 활성화를 유발할 수 있습니다. 

중요한 것은 

α-syn 다형성이 

서로 다른 미세아교세포 반응을 유도할 수 있다는 점입니다. 

미세아교세포는 

서로 다른 형태학적 활성화 패턴을 가질 뿐만 아니라 

서로 다른 기능을 수행할 수 있습니다:

 i) 왼쪽 하단 패널은 다양한 막 수용체, NLRP3 인플라마좀 활성화, 미토콘드리아 및 산화 스트레스, 독성 전 염증성 사이토카인 방출과 관련된 α-syn 올리고머에 의해 유발된 미세아교세포의 염증 신호; 독성 전 염증성 사이토카인의 방출을 보여줍니다.

ii)  오른쪽 아래 패널은 세포 외 공간에서 또는 미세아교세포 네트워크 내의 추정 나노튜브를 통해 α-syn의 흡수 및 제거에 관여하는 미세아교세포를 보여줍니다.

BioRender.com 제작.

The evidence on the role of microglial pro-in-flammatory signaling in PD pathogenesis is strongly supported by a number of recent studies that show the involvement of the microglial NOD-like receptor family pyrin domain containing 3 (NLRP3) inflammasome [22–26]. The NLRP3 inflammasome is an important component of the innate immune system that mediates caspase-1 activation and the secretion of proinflammatory cytokines IL-1β/IL-18 in response to infection, sterile inflammation or cellular damage including neurodegeneration [27, 28]. The NLRP3 inflammasome pathway may be triggered by fibrillary α-synuclein (α-syn) or directly by dopaminergic cell death (elicited by the neurotoxin 6-hydroxidopamine) in the absence of α-syn aggregates [22]. Interestingly, a recent study suggested Fyn kinase as the regulator of α-syn import in microglia, mediating in turn the priming and activation of microglial NLRP3 inflammasome [23]. In vitro analysis of the response of human microglia to fibrillar α-syn confirmed release of IL-1β dependent on the inflammasome assembly and recruitment of caspase-1 [24]. This finding was corroborated in a model of human iPSC-derived microglia and furthermore it was demonstrated that the process might involve dual stimulation by TLR2 engagement and mitochondrial damage [25]. Intriguingly, α-syn-antibody complexes were shown to exacerbate IL-1β secretion, indicating towards a possible aggravation of the pathology by anti-α-syn immunotherapies due to exacerbated microglial activation [25]. TLR2 was also implicated in the transmission of α-syn by reactive microglia. Both in vitro and in vivo, TLR2-dependent plasma exosome α-syn uptake by microglia was identified in PD. In addition, the authors demonstrated that neurons efficiently internalized human α-syn released by microglia previously exposed to PD plasma exosomes [29]. These observations have added an important feature to the profile of microglia in PD, namely a mediator of α-syn spreading.

In view of the role of different α-syn strains in α-synucleinopathies with variable rate of severity and progression [30, 31], it was important to address the role of the different α-syn species for the microglial activation profile. Scheiblich and co-workers [26] proposed that NLRP3 inflammasome and IL1β release were efficiently activated by α-syn monomers and oligomers via TLR2 and TLR5 ligation acting on different checkpoints, i.e., priming versus activation; however, other α-syn polymorphs— “fibrils”— needed microglial priming, while “ribbons” were ineffective to trigger NLRP3 inflammasome activation. Interestingly, α-syn monomers, oligomers, and fibrils induced TNF-α, IL-6, IL-10, NO, and CXCL2 release by microglia, while ribbons had no effect on the cytokine secretion. Furthermore, the activation of the NLRP3 inflammasome compromised α-syn phagocytosis and degradation of α-syn monomers and oligomers by microglia. This study has been the first to suggest the role of different high-molecular weight α-syn polymorphs as modulators of the type of neuroinflammatory response of microglia in α-synucleinopathies, while earlier studies have differentiated the inflammatory responses to monomers/dimers versus those to higher-ordered oligomeric α-syn [32, 33].

In addition to the pro-inflammatory signaling of microglia in PD and related disorders, microglia participate in the phagocytosis and clearance of α-syn. Recent study reported that complement receptor (CR) 4 selectively bound to fibrillary α-syn, triggered phagolysosome formation, and clearance of the pathological protein [34]. Earlier studies proposed that TLR4 initiated inflammatory response to α-syn, but also had important role for the phagocytic activity and the clearance of α-syn by microglia in vitro and in vivo [32, 35]. Recently, the role of microglial TLR4 was further assessed in vivo in a PD spreading model generated by an injection of α-syn preformed fibrils in the striatum. The accelerated progression of the pathology in this model in relation to TLR4 deficiency provided additional evidence for the role of TLR4 in α-syn processing by microglia. The study showed that TLR4 deficiency in vivo facilitated the α-syn seed spreading associated with reduced lysosomal activity of microglia and finally resulted in accelerated nigral neurodegeneration [36]. The role of extracellular α-syn to disrupt microglial autophagy activity was further reinforced by in vitro analysis suggesting that the autophagy inhibition by α-syn was processed via TLR4-dependent p38 and Akt-mTOR signaling cascades; however, in this study the authors could not exclude the possibility that the cytokines released from α-syn-activated microglia may also indirectly interfere and inhibit the microglial autophagy flux [37, 38].

A very intriguing dataset was presented by Scheiblich et al. [39] who proposed the presence of an “on-demand” functional network of microglia, which might improve pathogenic α-syn clearance. The authors observed the formation of F-actin-dependent intercellular connections, which were able to bridge and transfer α-syn from overloaded microglia to other/secondary naive microglia. These secondary microglial cells were then able to rapidly and effectively degrade the α-syn cargo.

In summary, the interaction between α-syn and microglia plays an important role in the pathogenesis of PD and related disorders as evidenced by multiple studies. However, this interaction is marked by a certain dualism, which may be linked to misbalance in the heterogeneous microglial response with aging and under pathological conditions.

PD 발병에서

미세아교세포 전 염증성 신호의 역할에 대한 증거는

미세아교세포 NOD 유사 수용체 계열 피린 도메인 함유 3(NLRP3) 인플라마좀의 관여를 보여주는

여러 최근 연구에 의해 강력하게 뒷받침됩니다 [22-26].

NLRP3(NOD-, LRR- 및 피린 도메인 함유 단백질 3)는 광범위한 미생물 모티브, 내인성 위험 신호 및 환경 자극제를 감지하여 NLRP3 인플라마좀을 형성하고 활성화하는 세포 내 센서입니다. NLRP3 인플라마좀의 조립은 카스파제 1에 의존하는 전 염증성 사이토카인 IL-1β 및 IL-18의 방출과 가스더민 D 매개 발열성 세포 사멸로 이어집니다. 최근 연구에 따르면 새로운 상호 작용 또는 조절 단백질, 대사 경로 및 조절 미토콘드리아 허브를 포함하여 NLRP3 인플라마좀의 새로운 조절 인자가 밝혀졌습니다. 이 리뷰에서는 NLRP3 활성화 및 조절의 분자적, 세포 생물학적, 생화학적 기반을 제시하고 이러한 메커니즘적 이해가 어떻게 NLRP3 인플라마좀을 표적으로 하는 잠재적 치료제로 이어지고 있는지를 설명합니다.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6651423/

NLRP3 인플라마좀은 미생물 감염과 세포 손상에 대한 반응으로 카스파제-1 활성화와 염증성 사이토카인 IL-1β/IL-18의 분비를 매개하는 선천 면역 체계의 중요한 구성 요소입니다. 그러나 NLRP3 인플라마좀의 비정상적인 활성화는 크라이오프린 관련 주기적 증후군, 알츠하이머병, 당뇨병, 죽상동맥경화증 등 여러 염증성 질환과 관련이 있는 것으로 밝혀졌습니다. NLRP3 인플라마좀은 다양한 자극에 의해 활성화되며, 이온 흐름, 미토콘드리아 기능 장애, 활성 산소 종 생성, 리소좀 손상 등 다양한 분자 및 세포 이벤트가 활성화를 유발하는 것으로 밝혀졌습니다. NLRP3가 이러한 신호 이벤트에 어떻게 반응하여 NLRP3 인플라마좀의 조립을 시작하는지는 아직 완전히 이해되지 않았습니다. 이 리뷰에서는 여러 신호 이벤트에 의한 NLRP3 인플라마좀 활성화 메커니즘과 번역 후 변형 및 NLRP3의 상호 작용 파트너에 의한 조절에 대한 현재 이해를 요약합니다.

NLRP3 인플라마좀 활성화를 위한 두 가지 신호 모델. 프라이밍 신호(신호 1, 왼쪽)는 미생물 성분 또는 내인성 사이토카인에 의해 제공되어 전사인자 NF-κB의 활성화와 그에 따른 NLRP3 및 프로 인터루킨-1β(pro-IL-1β)의 상향 조절로 이어집니다. 카스파제-8과 FAS 매개 사멸 도메인 단백질(FADD), NOD1/2는 NF-κB 경로를 조절하여 프라이밍 단계에 관여합니다. NLRP3는 번역 후 변형을 거쳐 활성화를 허가합니다. 활성화 신호(신호 2, 오른쪽)는 세포 외 ATP, 기공 형성 독소, RNA 바이러스, 입자상 물질 등 다양한 자극에 의해 제공됩니다. 이온 흐름, 미토콘드리아 기능 장애 및 활성 산소 종(ROS) 생성, 리소좀 손상 등 다양한 분자 또는 세포 이벤트가 NLRP3 인플라마좀을 활성화하는 것으로 밝혀졌습니다. BRCC3, BRCA1/BRCA2 함유 복합 서브유닛 3; IL-1R, IL-1β 수용체; JNK1, JUN N-말단 키나제 1; PKD, 단백질 키나제 D; TLR, 톨유사 수용체; TNFR, 종양 괴사 인자 수용체.

NLRP3 인플라마좀은

감염, 무균성 염증 또는 신경 퇴화를 포함한 세포 손상에 대한 반응으로

카스파제-1 활성화와 전 염증성 사이토카인 IL-1β/IL-18의 분비를 매개하는

선천 면역 체계의 중요한 구성 요소입니다 [27, 28].

NLRP3 인플라마좀 경로는

원섬유 α-시누클레인(α-syn)에 의해 촉발되거나

α-syn 응집체가 없는 경우 도파민성 세포 사멸(신경독소 6-하이드록시도파민에 의해 유도)에 의해

직접 촉발될 수 있습니다 [22].

흥미롭게도 최근 연구에서는

미세아교세포에서 α-syn 유입의 조절자로서 F

yn 키나아제가 미세아교세포 NLRP3 인플라마좀의 프라이밍과 활성화를

차례로 매개하는 것으로 나타났습니다 [23].

피브릴 α-syn에 대한 인간 미세아교세포의 반응을 시험관 내에서 분석한 결과

인플라마좀 조립 및 카스파제-1의 모집에 의존하는

IL-1β의 방출이 확인되었습니다 [24].

이 발견은

인간 iPSC 유래 미세아교세포 모델에서 확증되었으며,

더 나아가 이 과정에 TLR2 결합과 미토콘드리아 손상에 의한

이중 자극이 포함될 수 있음이 입증되었습니다 [25].

흥미롭게도

α-syn-항체 복합체는

IL-1β 분비를 악화시키는 것으로 나타났는데,

이는 미세아교세포 활성화 악화로 인한

항α-syn 면역 요법에 의한 병리 악화 가능성을 시사합니다 [25].

TLR2는

또한 반응성 미세아교세포에 의한

α-syn의 전달과 관련이 있습니다.

시험관 내 및 생체 내 모두에서 미세아교세포에 의한 TLR2 의존성 혈장 엑소좀 α-syn 흡수가 PD에서 확인되었습니다. 또한 저자들은 뉴런이 이전에 PD 혈장 엑소좀에 노출된 미세아교세포에 의해 방출된 인간 α-syn을 효율적으로 내재화한다는 사실을 입증했습니다[29].

이러한 관찰을 통해

PD에서

미세아교세포의 프로필에

α-syn 확산의 매개체라는 중요한 특징이 추가되었습니다.

다양한 중증도 및 진행 속도를 보이는 α-시누클레인 병증에서

다양한 α-syn 균주의 역할을 고려할 때[30, 31],

미세아교세포 활성화 프로파일에 대한

다양한 α-syn 종의 역할을 다루는 것이 중요했습니다.

Scheiblich와 동료들[26]은 α-syn 단량체와 올리고머가

서로 다른 체크포인트,

즉 프라이밍 대 활성화에 작용하는 TLR2 및 TLR5 결합을 통해

NLRP3 인플라마좀과 IL1β 방출을 효율적으로 활성화한다고 제안했지만

다른 α-syn 다형성인 '피브릴'은

미세아교세포 프라이밍이 필요한 반면

'리본'은 NLRP3 인플라마좀 활성화를 유발하는 데 비효율적이었다고 합니다.

흥미롭게도

α-syn 단량체, 올리고머 및 피브릴은

미세아교세포에 의한 TNF-α, IL-6, IL-10, NO 및 CXCL2 방출을 유도한 반면,

리본은 사이토카인 분비에 영향을 미치지 않았습니다.

또한, NLRP3 인플라마좀의 활성화는

미세아교세포에 의한 α-syn 식세포 작용과

α-syn 단량체 및 올리고머의 분해를 손상시켰습니다.

이 연구는

α-시누클레인 병증에서 미세아교세포의 신경염증 반응 유형을 조절하는 조절자로서

다양한 고분자량 α-syn 다형체의 역할을 최초로 제안한 반면,

이전 연구에서는 단량체/이합체에 대한 염증 반응과

고차 올리고머 α-syn에 대한 염증 반응을 구분했습니다 [32, 33].

PD 및 관련 질환에서 미세아교세포의 전염증성 신호 외에도 미세아교세포는 α-syn의 식세포화 및 제거에 참여합니다. 최근 연구에 따르면 보체 수용체(CR) 4는 피브릴리 α-syn에 선택적으로 결합하여 포식소체 형성을 유발하고 병리학적 단백질의 제거를 촉진한다고 보고했습니다 [34]. 초기 연구에서는 TLR4가 α-syn에 대한 염증 반응을 시작하지만, 시험관 내 및 생체 내 미세아교세포의 식세포 활동과 α-syn 제거에도 중요한 역할을 한다고 제안했습니다 [32, 35]. 최근에는 선조체에 α-syn 프리폼 피브릴을 주입하여 생성된 PD 확산 모델에서 미세아교세포 TLR4의 역할을 생체 내에서 추가로 평가했습니다. 이 모델에서 TLR4 결핍과 관련하여 병리의 진행이 가속화되는 것은 미세아교세포에 의한 α-syn 처리에서 TLR4의 역할에 대한 추가적인 증거를 제공했습니다. 이 연구는 생체 내 TLR4 결핍이 미세아교세포의 리소좀 활성 감소와 관련된 α-syn 씨앗 확산을 촉진하고 최종적으로 흑질 신경 퇴화를 가속화한다는 것을 보여주었습니다 [36]. 세포 외 α-syn이 미세아교세포 자가포식 활동을 방해하는 역할은 시험관 내 분석을 통해 더욱 강화되었는데, α-syn에 의한 자가포식 억제가 TLR4 의존성 p38 및 Akt-mTOR 신호 캐스케이드를 통해 처리된다는 것을 시사하지만, 이 연구에서 저자는 α-syn 활성화 미세아교세포에서 방출되는 사이토카인이 간접적으로 미세아교세포 자가포식 플럭스에 간섭하고 억제할 가능성도 배제할 수 없었다[37, 38].

매우 흥미로운 데이터 세트는 병원성 α-syn 제거를 개선할 수 있는 미세아교세포의 “주문형” 기능적 네트워크의 존재를 제안한 Scheiblich 등[39]에 의해 발표되었습니다. 저자들은 과부하된 미세아교세포에서 다른 이차적 순진한 미세아교세포로 α-syn을 연결하고 전달할 수 있는 F-액틴 의존적 세포 간 연결이 형성되는 것을 관찰했습니다. 그런 다음 이차 미세아교세포는 α-syn화물을 빠르고 효과적으로 분해할 수 있었습니다.

요약하면,

여러 연구에서 입증된 바와 같이

α-syn과 미세아교세포 간의 상호작용은

파킨슨병 및 관련 질환의 발병 기전에서 중요한 역할을 합니다.

그러나 이러한 상호 작용은

특정 이원론으로 표시되며,

이는 노화 및 병리학 적 조건에서

이질적인 미세 아교 세포 반응의 불균형과 관련이있을 수 있습니다.

MICROGLIA: A PUTATIVE BIOMARKER IN PD AND RELATED DISORDERS

Microglial activation is an important participant in the disease cascade of PD and for this reason it has been considered a putative biomarker for the diagnosis and progression of PD and related disorders. Microglial activation can be assessed by positron emission tomography (PET) imaging. Earlier studies widely relied on the [11C]-PK11195 radioligand, that binds to the translocator protein (TSPO), a protein that is upregulated in activated microglia and astrocytes. The initial studies with this radioligand in PD demonstrated increased binding in the midbrain and the basal ganglia [40, 41]. Due to several disadvantages of [11C]-PK11195 like low blood-brain barrier permeability, non-specific binding, relatively short life, a new generation of TSPO ligands has been developed and tested. Those have been also considered to account for TSPO polymorphism, which may interfere with the outcome of binding analysis. For example, [18F]-DPA714 binding was measured in PD compared to healthy controls and confirmed a region-specific pattern in the nigro-striatal region and the frontal cortex. However, the microglial activation in this specific study design did not correlate with disease severity or duration [42]. Recently, another radioligand, [18F]-FEMPA, was proposed and tested in Friedrich’s ataxia [43]. Intriguingly, despite its many disadvantages, [11C]-PK11195 PET was able to detect changes in the glial activation in the putamen of patients with multiple system atrophy (MSA) from baseline to 48 weeks after minocycline treatment supporting target engagement of the drug [44]. A phase 2a clinical trial applied [11C]-PBR28 PET to assess the effect of 8 weeks of treatment with AZD3241 (now BHV-3241, verdiperstat) on microglia in patients with PD. The community was very excited as the total distribution volume of [11C]-PBR28 binding to TSPO was significantly reduced compared to baseline both at 4 and 8 weeks after initiation of treatment with the drug [45].

This was in contrast to the lack of overall change in the placebo group. Recently, another clinical trial with observational and treatment phase on the effect of verdiperstat on microglial activation in MSA patients was announced (NCT04616456). One of the aims here will be to measure putative changes in [18F]-PBR06 PET signal and to assess the relationship between PET changes and clinical progression. Future development of the efforts to reliably measure changes of microglial activation is warranted. It is expected that the better definition of disease-specific DAM profiles may support the development of future selective microglia sub-type-specific ligands. Such imaging biomarkers may strongly support our understanding on the involvement of microglia in the progression of the neurodegenerative process. They will also be of high value for clinical therapeutic trials in PD and related disorders. Furthermore, they may support the eval‎uation of treatment efficacy even if the therapeutic target is not directly microglia. For example, multiple preclinical studies have demonstrated repeatedly that therapeutic targeting of α-syn is strongly associated with changes in microglial activation, which therefore may support the assessment of target engagement and efficacy [46–49]. Microglial imaging will be especially relevant in immunotherapy trials in PD and related disorders in view of the recent report that α-syn-antibody complexes may increase microglial activation/neuroinflammation in experimental conditions [25].

미세아교세포: PD 및 관련 질환의 추정 바이오마커

미세아교세포 활성화는

PD의 질병 연쇄에 중요한 역할을 하며,

이러한 이유로 PD 및 관련 장애의 진단과 진행을 위한

추정 바이오마커로 간주되어 왔습니다.

미세아교세포 활성화는

양전자 방출 단층촬영(PET) 영상으로 평가할 수 있습니다.

초기 연구에서는

활성화된 미세아교세포와

성상세포에서 상향 조절되는 단백질인 전위 단백질(TSPO)에 결합하는

[11C]-PK11195 방사성 리간드에 광범위하게 의존했습니다.

PD에서 이 방사성 리간드를 사용한 초기 연구에서는 중뇌와 기저핵에서 결합이 증가하는 것으로 나타났습니다[40, 41]. 낮은 혈액-뇌 장벽 투과성, 비특이적 결합, 상대적으로 짧은 수명 등 [11C]-PK11195의 몇 가지 단점으로 인해 차세대 TSPO 리간드가 개발되어 테스트되고 있습니다. 이러한 리간드는 결합 분석 결과를 방해할 수 있는 TSPO 다형성을 설명하는 것으로도 고려되었습니다.

예를 들어, 건강한 대조군과 비교하여 PD에서 [18F]-DPA714 결합을 측정한 결과 흑질 영역과 전두엽 피질에서 영역별 패턴이 확인되었습니다. 그러나 이 특정 연구 설계에서 미세아교세포 활성화는 질병의 중증도나 지속 기간과 상관관계가 없었습니다 [42]. 최근에는 또 다른 방사성 리간드인 [18F]-FEMPA가 제안되어 프리드리히 운동 실조증에서 테스트되었습니다 [43]. 흥미롭게도 많은 단점에도 불구하고 [11C]-PK11195 PET는 미노사이클린 치료 후 베이스라인부터 48주까지 다계통위축증(MSA) 환자의 신경교세포 활성화의 변화를 감지하여 약물의 표적 결합을 뒷받침했습니다[44]. 2a상 임상시험에서는 [11C]-PBR28 PET을 적용하여 8주간의 AZD3241(현재 BHV-3241, 버디퍼스타트) 치료가 PD 환자의 미세아교세포에 미치는 영향을 평가했습니다. 약물 치료 시작 후 4주와 8주 모두에서 TSPO에 결합하는 [11C]-PBR28의 총 분포량이 기준선에 비해 현저히 감소했기 때문에 커뮤니티는 매우 흥분했습니다[45].

이는 위약 그룹에서 전반적인 변화가 없었던 것과는 대조적이었습니다. 최근 버디퍼스타트가 MSA 환자의 미세아교세포 활성화에 미치는 영향에 대한 관찰 및 치료 단계의 또 다른 임상시험이 발표되었습니다(NCT04616456). 이 임상시험의 목표 중 하나는 [18F]-PBR06 PET 신호의 추정 변화를 측정하고 PET 변화와 임상 진행 사이의 관계를 평가하는 것입니다. 향후 미세아교세포 활성화의 변화를 안정적으로 측정하기 위한 노력의 발전이 필요합니다. 질병별 DAM 프로파일을 더 잘 정의하면 향후 선택적 미세아교세포 하위 유형별 리간드 개발을 지원할 수 있을 것으로 기대됩니다. 이러한 이미징 바이오마커는 신경 퇴행성 과정의 진행에 대한 미세아교세포의 관여에 대한 이해를 강력하게 뒷받침할 수 있습니다. 또한 파킨슨병 및 관련 질환에 대한 임상 치료 시험에도 높은 가치가 있을 것입니다. 또한 치료 표적이 직접적으로 미세아교세포가 아니더라도 치료 효능 평가를 지원할 수 있습니다. 예를 들어, 여러 전임상 연구에서 α-syn의 치료적 표적이 미세아교세포 활성화의 변화와 밀접한 관련이 있다는 사실이 반복적으로 입증되었으며, 따라서 표적 관여 및 효능 평가를 지원할 수 있습니다 [46-49].

α-syn-항체 복합체가

실험 조건에서 미세아교세포 활성화/신경염증을 증가시킬 수 있다는 최근 보고를 고려할 때

미세아교세포 이미징은

특히 파킨슨병 및 관련 질환의 면역 치료 시험과 관련이 있을 것입니다 [25].

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FUTURE PERSPECTIVES OR IS MICROGLIA A PUTATIVE THERAPEUTIC TARGET IN PD

Currently, α-syn is a major focus of the developers of disease modifying therapies (DMTs) for PD and related disorders. However, the role of microglial activation in PD is nowadays well acknowledged and accepted, therefore re-shaping the thinking on DMTs. Experimental data suggest that targeting microglia with DMTs may interfere with α-syn aggregation in addition to modifying the deleterious proinflammatory responses in α-synucleinopathies [50]. Certainly, a significant limitation at this stage is the incomplete understanding of microglial heterogeneity, its dual roles and their homeostatic balance and pathogenic dysbalance, and the dynamics of its shift during normal aging and in neurodegeneration. The advancement of the technologies applied for the characterization of microglia guarantees significant progress in the following years. Novel human and humanized models of PD and related disorders based on iPSC-technologies will step in. They will support outcomes from rodent models by addressing the species differences between human and rodent microglia, which may partly explain the poor preclinical predictive rate and translational success. Our experience has taught us of the importance of the early treatment initiation for the success of DMTs targeting microglial activation in PD and related disorders [50, 51]. The current knowledge postulates caution in the design of future clinical trials in association with careful interpretation of the preclinical data in all relevant aspects.

향후 전망 또는 PD의 잠재적 치료 표적은 미세아교세포인가?

현재 α-syn은

파킨슨병 및 관련 질환에 대한 질병 수정 요법(DMT) 개발자들의

주요 관심사입니다.

그러나 최근에는

파킨슨병에서 미세아교세포 활성화의 역할이 잘 인식되고 받아들여지면서

DMT에 대한 생각이 바뀌고 있습니다.

실험 데이터에 따르면

DMT로 미세아교세포를 표적으로 삼으면

α-시누클레인 병증에서 해로운 염증 반응을 수정할 뿐만 아니라

α-시누클레인 응집을 방해할 수 있다고 합니다 [50].

물론 현 단계에서 중요한 한계는

미세아교세포의 이질성, 이중 역할, 항상성 균형과

병원성 불균형, 정상 노화 및 신경 퇴화 중 변화의 역학에 대한 이해가

불완전하다는 점입니다.

미세아교세포의 특성 분석에 적용된 기술의 발전으로

향후 몇 년 동안 상당한 진전이 있을 것으로 예상됩니다.

iPSC 기술을 기반으로 한

새로운 인간 및 인간화된 파킨슨병 및 관련 질환 모델이 등장할 것입니다.

이 모델들은 낮은 전임상 예측률과 번역 성공률을 부분적으로 설명할 수 있는 인간과 설치류 미세아교세포 간의 종 차이를 해결함으로써 설치류 모델의 결과를 지원할 것입니다.

우리의 경험은

파킨슨병 및 관련 질환에서 미세아교세포 활성화를 표적으로 하는

DMT의 성공을 위해 초기 치료 시작이 중요하다는 것을 가르쳐주었습니다[50, 51].

현재의 지식은

모든 관련 측면에서 전임상 데이터의 신중한 해석과 관련하여

향후 임상시험 설계에 주의를 기울일 것을 가정합니다.

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CONCLUSION

Microglia are a significant player in the pathogenesis of neurodegenerative disorders including PD. It may contribute to the disease process in multiple ways including pro- and anti-inflammatory signaling, α-syn clearance and α-syn spreading. It seems that the heterogeneity of microglia and its shift during aging or neurodegeneration may play a pivotal role in the initiation and progression of the disease. Because of its unequivocal participation in the disease process, microglia are a strong candidate for a diagnostic and progression biomarker as well as a clear target for DMTs in PD either alone or in combination with other putative targets.

결론
미세아교세포는 

파킨슨병을 포함한 신경 퇴행성 질환의 발병에 중요한 역할을 합니다. 

전-항염증 신호, α-syn 제거 및 α-syn 확산 등 

다양한 방식으로 질병 과정에 기여할 수 있습니다. 

미세아교세포의 이질성과 노화 또는 

신경 퇴화 과정에서의 변화는 

질병의 시작과 진행에 중추적인 역할을 할 수 있는 것으로 보입니다. 

질병 과정에 대한 명백한 참여로 인해 

미세아교세포는 진단 및 진행 바이오마커의 강력한 후보일 뿐만 아니라 

단독으로 또는 다른 추정 표적과 조합하여 파킨슨병에서 

DMT의 명확한 표적이 될 수 있습니다.

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ACKNOWLEDGMENTS

Prof. Stefanova receives support from the Austrian Science Fund and Grant of Alterity Therapeutics.

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CONFLICT OF INTEREST

Prof. Stefanova is an employee of Medical University of Innsbruck.

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