[참고]철분제제의 흡수와 분류

[ 철의 흡수에 대하여 (전성수 선생님 글)] 1.철분제제 종류부터 분류해 놓겠습니다. 1).2가철제제,3가철제제 . 2).무기철 제제 ----------------대부분이 2가 철. 3).유기철 제제-----------------대부분이 2가 철. 4).단백질철 제제(Heme 제제포함)--대부분이 3가 철. 5).Ferritin 제제----------------모두가 3가 철.                                    2. 철이 주로 흡수 되는 곳 주로 12지장과 공장에서 흡수됩니다. 3. 철분제제의 위내 상태 1).모든 3가 철분제제는 위액 산성 상태에서 2가로 변합니다. 2).Heme 철 제제나 단백질과 결합시켜놓은 제제는 3가 철이라할지라도 위액산성에서 변하지않고 3가철 그대로 입니다. 3).2가철은 위액상태에서는 잘 녹아 2가 이온상태로 존재하면서 3가지 형태를 지니게 됩니다. ①.황산철같은 무기철 상태 그대로 녹아 있다가 소장으로 내려갑니다. ②.다음과 같은 물질과 소형 착화합물을 형성하여 소장으로 내려갑니다. 비타민-C나 당이나 아미노산과 소형 착화합물을 형성하여 소장으로 내려가서 흡수가 용이해집니다. ③.섬유질같은 다른 성분들과 착화합물을 형성하면 소장으로 내려가더라도 흡수가 않되고 배변으로 쉽게 빠져 나가게 됩니다. 따라서 가능하면 철분제제는 공복에 복용합니다. 4). Heme 철이나 단백질과 결합된 철분제제는 3가철 그대로 소장으로 빠져 나갑니다. 4. 2가철 제제의 소장 흡수. 1). 2가철이 3가철보다 장벽의 점막을 쉽게 통과할 수 있습니다. 즉 3가철도 흡수되지만 점막통과 속도가 느리다는 뜻입니다. 2). 특히 위에서부터 비타민-C 등과 소형 착화합물 상태가 되어 소장에 도달한 2가철은 황산철같은 2가철보다는 점막 통과 속도가 빠릅니다. 황산철같은 무기철은 점막 통과도중 점막의 단백질과 결합하여 걸려 버릴수가 있습니다.즉 황산철은 많이 흡수되지만 점막에서 붙잡힌다는 뜻입니다. 2).점막을 통과한 2가철은 장벽속의 상피세포내에 도달하여 2가철은 3가철로 변화됩니다.이 3가철은 Ferritin이라는 철운반차에 실려 혈액을 타고 골수등 필요한 곳으로 운반되거나 다시 장벽으로 역행진하여 배변으로 빠지게 됩니다.   5. 3가철 제제의 소장 흡수. 1). Heme철이나 단백질에 결합된 3가철은 소장에서 3가철 그대로 흡수됩니다. 다만 Heme 분자 구조에 붙어있던 globin 만 탈락될 정도입니다. 2). 이러한 Heme 3가철제제도 역시 점막을 지나가게 되지만 2가철 만큼은 빠른 속도가 아닙니다.보다 서서히 상피세포에 이르게 되고 상피세포에서 분해되어 3가철이 유리됩니다.유리된 3가철은 운반차 Ferritin에 실려 필요한 곳으로 향합니다. 3). Ferritin 은 체내에서 3가철 운반 단백입니다.이 제제가 경구복용시 장에서 완전히 흡수되는가는 명백한 자료가 없습니다. 6. 상피세포의 조절작용. 1). 장벽안의 상피세포는 우리가 현재 빈혈상태인지 아닌지를 알고있는 세포입니다. 2). 철분량이 얼마나 모자란가를 정확히 재고있는 곳 입니다. 3). 해서 필요한 만큼의 철분만 몸속으로 들여보내는 곳입니다. 즉 철 공급 조절장소입니다. 4). 필요 한만큼의 3가철만 몸속으로 들여보내고 나머지 여분은 2-3일후에 다시 장벽을 통해 빠져나와 배변으로 빠지게됩니다. 5). 정상인은 하루 1mg의 철분(원소)만 몸안으로 공급되면 됩니다.왜냐하면 철분은 몸안에서 계속 재이용되는 성분이며 땀이나 피부등을 통해 하루 1mg 정도만 없어지기 때문입니다.물론 월경하는 여인들은 월경을 통해 한달에 30mg 정도의 철이 없어지므로 여인은 하루 2mg 씩 없어지는 셈입니다. 7. 철분 최대 흡수량. 철분 원소로서 60mg을 함유한 제제를 복용하더라도 1). 빈혈이 없는 정상인은 하루 1-2mg가 흡수됩니다. 2). 빈혈이 있는 사람은 하루 3-6mg정도가 흡수됩니다. 3). 더 많이 섭취해도 하루 6mg 이상은 흡수되지 않습니다. 4). 철분 흡수 문제는 연구가 잘 안된 분야입니다. 사람마다 흡수량이 매우 다르다는것만 알려저 있을뿐 정량적 자료가 없습니다. 5). 철분 하루 복용량 결정도 매우 비정량적 입니다.하루 6mg 이하만 흡수된다고 생각하면 복용량이 하루 60mg 든 120mg이든간에 메이커들이 자기만의 기준에 따라 허가를 받고있습니다. 6). 일반적으로 교과서적 자료에는 성인 하루 60-120mg복용을 권장하고 있습니다. 8. 2가철 3가철 제제의 철분 원소 계산. 2가철 제제든 3가철 제제든 철의 원소량을 계산하려면 그 약의 총 분자량중에 철분 분자량을 계산 해보면 됩니다.    ferrous fumarate : Fe로서 33%    ferrous gluconate : Fe로서 11.6%    ferrous sulfate : Fe로서 20%    ferrous sulfate anhydrous: Fe로서 30%    ferric succinate : Fe로서 35%    ferric caseinsuccinylate : Fe로서 5%   9. 철분제제의 부작용. 무기염이나 유기염등의 흡수율 차이는 거의 없습니다.그러나 무기염의 철은 유기염 철에 비해 장을 자극하여 위장관 장애를 잘 일으킵니다.위장장애를 일으키는 기전은 3가 철이 2가로 변하면서 주변의 물질을 산화시키는 과정에서 free radical를 생성하여 위장관 점막을 자극하여 메스꺼움,위부팽만감,변비등을 일으키게 됩니다.치아변색도 이온화한 철의 산화 환원과정에서 생깁니다.따라서 이러한 부작용을 없애기 위해서 3가철이 2가로 변하지 않는 유기복염이 개발되었습니다.대부분의 유기복염제제는 철이 킬레이트형태로 결합되어 흡수될 때까지 3가를 유지하기 때문에 free radical을 생성하지 않습니다.   [ 철분제제의 분류. ]   1.비헴철.(Non-heme iron)   1).무기염제제 (1). 무기철제제 (2가철) 소장에서 흡수는 빠르지만 점막통과시 걸리기쉬운 제제 a. Ferrous  sulfate.(훼로바,훼로바-유) b. Ferrous chlorate.   2).유기염제제 (1). 착화합물제제 (2가철) 소장에서 점막통과 속도가 빠른 제제 a. Ferrous ascorbate. b. Ferrous aspartate. c. Ferrous fumarate. d. Ferrous gluconate. e. Ferrous succinate. f.  Ferrous citrate   g. Ferrous glycine sulfate(헤모콘틴) glycine complex로 되어 있어 체내 철분 보급형인 2가철이 불활성형인 3가철로 산화되는 것을 방지하여,3가철로 인한 위장장해를 경감시켜주고 또한 위장관내에서의 철분 흡수를 개선시켜줍니다.   h. Carbonyl Iron (헤모골드.헤가틴) 카르보닐 철이라고 불리는 균일하고 미세한 순수철이 주성분인데 카르보닐 철은 위에서 위산에 의해 가용성의 이온화된 철로 변화되는 독특한 메카니즘에 의하여 서서히 흡수됩니다.   (2). 착화합물 제제( 3가철) 착화합물제제(2가철)보다 점막 통과속도가 느립니다   a. Ferric hydroxide sucrose complex   b. Sodium feredetate(페로마액)  [ 특징 ] - .Sod. feredate은 3가철과 EDTA의 킬레이트 결합으로 이루어진 성분으로 생체이용율이 우수하므로 철결핍성 빈혈치료효과가 우수합니다. - .흡수율은 2가철인 ferrous sulfate보다 높거나 유사하며 음식물과의 상호작용은 거의 없습니다.  -.유소아의 복용을 고려했을 때 우유와 함께 복용시에도 ferrous sulfate의 흡수율보다 높은 흡수율을 보이므로 유소아의 빈혈에도 우수한 치료효과를 보입니다. - .음식물에 이미 내재되어 있는 철분의 흡수도 촉진시키며 흡수를 방해하는 물질의 존재시에도 잘 흡수됩니다. - .위장관의 모든 생리적 pH범위에서 안정하게 존재하며 위장관계 부작용이 없습니다.  -.NaFeEDTA는 이미 선진국에서 철분보급제로 사용되고 있는 성분이며 미국에서는 식품첨가물로서 사용될 만큼 안전성이 입증된 성분입니다. - .미국 FDA는 주성분 NaFeEDTA와 유사한 기전의 Na2EDTA,CaNa2EDTA을 식품 첨가물로 승인하였습니다.   c.Ferric gluconate complex(볼그란,산타몬,산타몬플러스)    [ 약리작용 ] - . 위장장애가 거의 없음 비이온성 3가철 복합체로 위내에서 이온화되지 않은채 십이지장에서 흡수되므로 무기철제제의 부작용의 원인인 활성형 철의 생성이 없고 따라서 위장장애가 없습니다. 빈혈환자, 임산부 장기복용시 좋습니다. - . 서서히 철이온을 방출 비이온성 3가철 복합체는 십이지장 망상계 세포내에서 철이온이 서서히 유리되어 철이온의 농도를 일정하게 유지해줍니다. - . 신속한 효과 비이온성 3가 철복합제는 위장관에서 세포흡수작용에 의해 신속히 흡수됩니다. - . 위산이나 효소에 안정 글루콘산 나트륨 이온이 철분자를 감싼 형태로 철분의 흡수율이 높습니다.      [ 글루콘산제이철나트륨 Polymer의 구조 ]  글루콘산나트륨이 철을 감싸고 있는 구조로, 철과 위점막의 직접적인 접촉을 막아 위를 보호합니다. 또한 한꺼번에 흡수되어 위점막을 자극하는 2가철(Fe++)제제와는 달리 서서히 철이온을 방출해주는 3가철(Fe+++)제제이므로 위장장애가 거의 없습니다.  [ 글루콘산제이철나트륨의 소장흡수 ] 60마리의 rat을 대상으로 3종의 철분제제를 투여했을 때, 글루콘산제일철나트륨은 제이철 당산염보다 32%, 글루콘산 제일철보다 22% 높은 흡수율을 보였습니다. 위산이나 효소에 안정하여 철분의 흡수율이 높습니다.   d. Polysaccaride Iron Complex(헤모탑,모아훼린)  전분을  가수분해하여  얻은  저분자  polysaccharide와  철분을  결합시켜  만든  PIC를  주성분으로  하여  우리  몸안에  있는  저장철이  ferritin과  매우  흡사하여  흡수되기  쉽고  비이온형태로  흡수되기  때문에  빈혈제의  대표적인  부작용인  위장관계  부작용이  낮아  임산부,  노인,  소화성  궤양환자들도  복용하기  좋습니다.   [ PIC란? ] 전분(starch)을 가수분해하여 얻은 저분자 Polysaccharide와 철분(Fe)을 결합시켜 만든 비이온성 유기합성철로 PIC 한분자 내에는 고농도의 철원자 (4500개)가 함유되어 있습니다.  - 기전  이온철로 해리됨 없이 착염(complex)상태 그대로 십이지장과 소장 상부에서 흡수된 후 혈류중에서 효소에 의해 분해 되어 헤모글로빈 생성에 이용.  - 우수한 생체 이용률  . Mossbauer spectroscopy 와 X-ray powder diffraction 등을 이용하여 밝혀진 PIC내의 Iron core의 구조는 인체 내 저장철인 ferritin과 매우 유사하여 생체내 이용률이 높습니다.  . 헤모글로빈 합성에 쓰이고 남은 PIC는 불용성 hemosiderin보다는 수용성 저장 형태인 ferritin으로 우선 저장되므로 필요시 철분의 이용이 신속합니다. - 확실한 빈혈 치료 효과  . Hemoglobin, hematocrit 치 serum iron value, red blood cell 수 등을 유의하게 개선하여 철결핍성 빈혈 치료효과가 우수합니다.  . PIC제제는 erythropoietin을 투여받고 있는 신장투석 환자에서도 부작용없이 조혈기능(erythropoiesis)을 잘 유지시켰으며 Iron dextran 주사투여 횟수를 감소시켰습니다. - 입증된 안전성  . 미국 의사들의 처방 지침서인 PDR(Physician"s desk reference)에 수재되어 있는 성분입니다.  . 동물에 대한 독성실험 결과, 급성독성은 LD50 (in mice)가 3200mg(Fe/kg)이상으로 Ferrous sulfate(245mg), Ferrous fumarate(540mg), Ferrous gluconate(630mg)과 비교시 거의 독성이 없었으며 Rat와 Dog에 대한 만성독성 실험에서도 병태생리학적인 병변이 없었습니다.  . 철분제의 가장 흔한 부작용인 위장관계 부작용(오심, 설사, 식욕부진, 변비, 위경련, 속쓰림 등)은 환자의 순응도를 떨어뜨려 계속적인 복약을 할 수 없도록 하므로 철결핍성 빈혈의 치료에 실패하게 되는 가장 큰 원인입니다. 그러나 PIC제제는 비이온상태로 흡수되므로 이러한 부작용이 현저히 낮아 부작용이 나타나기 쉬운 임산부, 유소아, 노인에서도 높은 복약 순응도를 보이며 그 임상효과 또한 우수합니다.  . 1990-1998년까지 미국의 American Association of Poison Control Centers (AAPCC)에 접수된 철분제 과다복용에 관한 독성연구 보고에 의하면, PIC복용과 관련된 810건의 철분제 노출사고에서 심각한 독성이나 사망 예가 없었으며 경미한 위장관계 및 CNS 부작용(졸음이나 기면)이 낮은 빈도로 나타나는 것에 그쳐, PIC 성분은 다량 섭취에도 독성이 거의 없는 것으로 평가 되었습니다.   e. Ferric hydroxide polymaltose complex(훼럼포라,훼럼플러스,훼로맥스,훼럼메이트) 비이온형 제제로 위장관내에서 흡수시 이온화되지 않고 미분화 상태로 신속히 흡수되어 간,비장,골수등 조혈조직으로 수용되어 직접 헤모글로빈 생합성에 이용됨.   3). 단백질결합철 (3가철) 2가철 착화합물 보다는 점막 통과가 느립니다 a. Iron protein succinate(헤모큐)    =Iron casein succinate - . 우유단백질인 카제인과 호박산을 결합시키면 중성과 알카리성에서는 액체상태로 풀어지지만 산성에서는 반고형 상태로 결합을 하게됩니다.이런 특성을 이용하여 철분을 카제인과 호박산에 결합시키므로써 산성인 위에서는 철분이 빠져나오지 않고 그대로 통과 철분이 유리되지 아니하며 따라서 위벽을 자극하지 않습니다.따라서 오심,구토,상복부통증과 같은 위장장애를 거의 일으키지 않습니다.  -. 알칼리 상태인 소장 상부에 이르러서는 카제인 단백질이 풀려지면서 호박산 철이 유리되어 신속하게 장벽으로 흡수됩니다.  -. 호박산단백의 철분은 장벽에 흡수되면 모두가 즉시 운반철로 변하여 골수로 이동되므로 기존 제제처럼 장벽에 흡수된 후 다시 장강으로 빠져나와 변비를 일으키지 않습니다.   b. Iron acetyltransferrin(볼그레 액) -.3가 철의 수용액으로서 계란 흰자의 구성 단백질인 conalbumin과 철분이 안정적인 단백철염의 형태로 되어있는 제품입니다. -.철 아세틸트랜스페린은 기존의 유기철염에 비하여 생체철인 ferritin과 가장 유사한 구조를 지니고 있으며,ferritin제제와의 비교임상에서 흡수율,생체이용율이 1.1~1.2 배로서 제품의 우수성이 입증되었습니다.빈혈환자 50명을 대상으로 한달동안 행해진 실험에서 비정상적 헤모글로빈 수치가 정상으로 회복되었고 저장철인 ferritin은 421%의 증가를 가져왔습니다.(Minerva Gineocol 1993;45:493-5) 또한 1~28 개월된 30명의 철결핍 소아를 대상으로 3개월 동안 복용시킨 결과 ferritin 306% 증가의 유효한 효과가 있음이 입증 되었습니다.(Red.Med.Chir.(Med. Surg. Ped),1996,18:155-160)   c. Ferri-Manitol-Ovalbumin(넥시론 과립,훼리너프정) -.FMOA는 페리친과 유사한 구조의 철만니톨난단백 성분의 제제로서, 인체내 철분(Fe)요구량이 증가할 경우 함유하고 있던 철분을 유리시켜 철결핍으로 오는 제증상을 신속히 치료할 수 있는 저장 철단백 제품으로 생체내 이용률이 뛰어날 뿐아니라 위장장애등의 부작용이 적은 철분제 입니다.  -.FMOA는 철분이 계란에서 추출한 단백질(Ovalbumin)에 둘러싸인 독특한 분자구조를 지니고 있는 비이온성 천연난단백제제로서 위에서 자극성 철이온이 유리되지 않으므로 소화불량, 변비 등의 위장장애를 거의 유발시키지 않습니다. 4).천연철분제제. 인체의 저장철 형태와 가장 유사하며,건강한 말의 비장에서 분리,추출한 생리활성형의 천연 단백질로 구성되어 있어 철이 cysteine과 킬레이트 형태로 결합되어 있어 위장관자극이 상대적으로 적다는 장점이 있으나,다른 제제에 비해서 흡수가 잘되지 않는 단점이 있는데다가 이 제제는 함량이 낮아서 빈혈치료제로는 부적합합니다.다만 빈혈이 아닌 임산부의 경우 위장관 자극에 민감하므로 ferritin의 투여량을 늘려 위장관 장애를 호소하는 빈혈 가능성이 있는 (잠재성 빈혈 또는 경계빈혈)사람이나 성장기 사람에게 투여될 수 있습니다.   a.Ferritin.(훼마틴)   2. 헴철(Heme iron)(3가철) Hemoglobin 분해산물이며 우리가 매일 섭취하는 음식중에 함유된 철성분으로서 흡수율이 가장 좋은 형태의 철이나 시판되는 이 형태의 제제는 함량이 미달되어 있어 빈혈 치료제로서는 부적합 합니다.햄철은 흡수율이 기존 어떤 형태의 철에 비해서도 가장 좋고 free radical을 생성하지 않아서 위장관 장애도 없습니다.이러한 장점에도 불구하고 이 제제는 함량이 부족하기 때문에 빈혈환자에게 투여할 수 없습니다.헴철의 공급원으로 헤모글로빈을 이용하는 데 헤모글로빈 1g당 3.3mg의 철이 함유되어 있습니다.헴철의 흡수율이 20%라 하고 빈혈환자 1일 필요량이 10 mg이면 이를 충족하기 위해서는 15g의 헤모글로빈을 복용하여야 합니다.15g의 헤모글로빈을 1 캡슐에 넣기는 불가능 합니다.햄철은 빈혈상태가 아닌 빈혈의 가능성이 있는 잠재성 빈혈(경계빈혈)환자에게 투여하여야 합니다.   철분의 흡수기전은 헴철분과 비헴철분이 완전히 다르다.헴철분의 경우,헤모글로빈에서 글로빈 단백질이 제거된 후 헴에 철분이 결합된 형태 그대로 빨리 흡수되고,일단 흡수된 헴은 소장의 흡수세포에서 철분과 분해된다.이에 비해 비헴철분은 일단 소장벽의 흡수세포에 도달하면 세포막의 수용체와 결합하여 흡수세포 내로 이동한다. [21세기 영양학 원리-최혜미외-교문사-2003]   헴철이 비헴철에 비하여 흡수율이 높은 이유는 쉽게 이야기하면 헴철은 비자 없이 여권만 가지고 입국을 하는데 비헴철은 여권 외에 비자도 있어야 하고 수용체라는 넘한테 입국 심사를 거쳐야 입국이 가능하기 때문이라고 생각하시면 될듯 합니다.    체내로 철이 흡수되는 과정은 소장 점막세포에 의해 조절되나 그 흡수기전은 아직 불확실하다.헴철과 비헴철은 각기 다른 경로를 통해 흡수되는 것으로 생각된다.철저장량과 혈액의 헤모글로빈 수준등은 비헴철의 장내흡수정도를 결정하는 중요한 요소이다.철 저장량이 낮거나 결핍인경우 또 빈혈이 있는 경우,저장량이 많고 빈혈이 없는 사람보다 훨씬 많은 양의 비헴철을 흡수한다.심한 철 결핍으로 빈혈인 사람의 비헴철 흡수율은 50%까지 높아질 수 있다.헴철과 비헴철의 흡수가 모두 높아질 수 있으나 증가되는 율은 비헴철의 경우가 훨씬 크다. [영양학의 최신정보(8차개정판)-한국영양학회-]   헴철이 일반적으로 비헴철에 비하여 흡수율이 2~3 배가 높아도 빈혈 치료제로 쓰지않는 이유는 함량이 부족해서이기도 하지만,빈혈이 심할수록 오히려 비헴철의 흡수율이 증가하기 때문입니다.우리가 약국에서 취급하는 헴철제제는 식품으로 되어있지요,함량이 낮기 때문이기도 하지만 이러한 이유 때문에 빈혈이 심한 환자에게 권하면 안되는 겁니다.