수면 중 뇌파... rem 수면과 깊은 수면(서파수면)..

[문형철]

Spontaneous synchronization

neural synchronization

---> slow wave synchronization

Sci Rep. 2022; 12: 7467.

Published online 2022 May 6. doi: 10.1038/s41598-022-11513-0

PMCID: PMC9076647

PMID: 35523989

Slow wave synchronization and sleep state transitions

Dan Guo,1 Robert J. Thomas,2 Yanhui Liu,3 Steven A. Shea,4 Jun Lu,5 and Chung-Kang Peng

1

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Abstract

Spontaneous synchronization over large networks is ubiquitous in nature, ranging from inanimate to biological systems. In the human brain, neuronal synchronization and de-synchronization occur during sleep, with the greatest degree of neuronal synchronization during slow wave sleep (SWS). The current sleep classification schema is based on electroencephalography and provides common criteria for clinicians and researchers to describe stages of non-rapid eye movement (NREM) sleep as well as rapid eye movement (REM) sleep. These sleep stage classifications have been based on convenient heuristic criteria, with little consideration of the accompanying normal physiological changes across those same sleep stages. To begin to resolve those inconsistencies, first focusing only on NREM sleep, we propose a simple cluster synchronization model to explain the emergence of SWS in healthy people without sleep disorders. We apply the empirical mode decomposition (EMD) analysis to quantify slow wave activity in electroencephalograms, and provide quantitative evidence to support our model. Based on this synchronization model, NREM sleep can be classified as SWS and non-SWS, such that NREM sleep can be considered as an intrinsically bistable process. Finally, we develop an automated algorithm for SWS classification. We show that this new approach can unify brain wave dynamics and their corresponding physiologic changes.

요약

대규모 네트워크를 통한 자발적 동기화는 

무생물에서 생물학적 시스템에 이르기까지 

어디에나 존재합니다. 

Spontaneous synchronization over large networks is ubiquitous in nature, ranging from inanimate to biological systems.

인간의 뇌에서는 

수면 중에 신경세포의 동기화 및 비동기화가 일어나며, 

서파 수면(SWS) 중에 신경세포의 동기화가 가장 많이 일어납니다. 

수면 중 기억 통합은 피질 저속파, 시상 피질 수면 스핀들, 해마 잔물결 사이의 조율된 상호 작용에 의존하는 것으로 생각되지만 직접적인 증거는 부족합니다. 이 연구에서는 수면 중 인간의 전전두엽 피질에 실시간 폐쇄 루프 심부 뇌자극을 구현하여 수면 전기 생리학 및 선언적 기억의 야간 통합에 미치는 영향을 테스트했습니다. 내측 측두엽(MTL)의 내인성 저속파의 활성 단계에 자극을 동기화하면 수면 스핀들이 강화되고, 뇌 전체의 신경 스파이크 활동이 MTL 저속파에 고정되며, MTL 리플과 시상피질 진동 사이의 결합이 개선되었습니다. 또한 동기화된 자극은 인식 기억의 정확성을 향상시켰습니다. 반면, 이러한 정확한 시간 고정이 없는 동일한 자극은 이러한 전기생리학적 및 행동적 효과와 관련이 없거나 오히려 저하되는 경우도 있었습니다. 특히, 기억 정확도의 개별적인 변화는 전기생리학적 효과와 높은 상관관계를 보였습니다. 연구 결과는 수면 중 해마-시상피질 동기화가 인과적으로 인간의 기억 통합을 지원한다는 것을 보여줍니다.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5558998/

전신 마취는 약물에 의해 유발되는 심오하고 정형화된 전기생리학적 진동과 관련된 각성 변화 상태입니다. 여기에서는 임상에서 자주 사용되는 마취제인 프로포폴이 내측 전전두피질과 시상의 활동을 방해하여 이들 구조 간에 고도로 동기화된 진동을 유도한다는 쥐 실험의 증거를 보고합니다. 이러한 진동은 프로포폴 투여 시 사람의 뇌파 진동과 거의 유사합니다. 이러한 진동에 의한 내측 전전두피질의 활동 중단은 자기 인식과 내적 의식의 손상을 의미합니다. 의식이 회복되는 동안 이러한 동기화된 진동은 각성 중추의 상승에 의해 주도되는 “부팅” 순서로 소멸됩니다. 이러한 연구는 마취 상태에서 의식이 없다는 것이 무엇을 의미하는지에 대한 이해를 증진하고 이 상태를 모니터링하고 관리하기 위한 원칙적인 신경생리학적 마커를 확립합니다.

소뇌는 감각-운동 통합과 인지 기능에 관여합니다. 소뇌의 전위 진동, 특히 고주파 전위 진동의 기원과 기능은 충분히 밝혀지지 않았습니다. 이 연구의 주요 목적은 행동적 맥락에서 소뇌 피질의 고주파 전위(150-350Hz)의 시공간적 특성을 조사하는 것이었습니다. 이를 위해 쥐가 앞다리를 사용하여 지렛대 누르기 과제를 수행하는 동안 미세 뇌전도(μ-ECoG) 전극 어레이를 사용하여 쥐의 소엽에서 기록했습니다. 위상 동기화 분석 결과, 두정엽 피질의 여러 지점에서 기록된 고주파 진동이 레버를 누르기 직전에 일시적으로 동기화되고 레버를 누르는 동안 동기화가 해제되는 것으로 나타났습니다. 전극 접촉은 레버를 누르는 시점을 중심으로 위상 동기화의 시간적 과정에 따라 그룹화되었습니다. 접점 그룹은 내측 방향의 동기화 값이 약간 더 강한 패치를 보였으며, 부교감 영역을 형성하지 않는 것으로 나타났습니다. 피질 표면에서 이러한 패치의 크기와 위치는 웰커의 연구실에서 처음 보고한 감각 유발 과립층 패치와 일치합니다(Shambes 등, 1978 ). 고주파 전위의 시공간적 동기화는 이전에는 소뇌 피질에서 이렇게 큰 규모로 보고된 적이 없습니다.

현재 수면 분류 체계는 

뇌파 검사를 기반으로 하며 임상의와 연구자들이 

비급속 안구 운동(NREM) 수면과 

급속 안구 운동(REM) 수면의 단계를 

설명할 수 있는 공통 기준을 제공합니다. 

이러한 수면 단계 분류는 

편리한 휴리스틱 기준 convenient heuristic criteria에 기반한 것으로, 

동일한 수면 단계에 수반되는 정상적인 생리적 변화를 거의 고려하지 않았습니다. 

이러한 불일치를 해결하기 위해 

먼저 NREM 수면에만 초점을 맞춰 

수면 장애가 없는 건강한 사람의 SWS 출현을 설명하기 위한 

간단한 군집 동기화 모델을 제안합니다. 

경험적 모드 분해(EMD) 분석을 적용하여 

뇌파에서 서파 활동을 정량화하고, 

모델을 뒷받침하는 정량적 증거를 제공합니다. 

이 동기화 모델을 기반으로 

NREM 수면을 

SWS와 비-SWS로 분류하여 

NREM 수면을 본질적으로 bistable 과정으로 간주할 수 있습니다. 

intrinsically bistable process

마지막으로 SWS 분류를 위한 자동화된 알고리즘을 개발합니다. 이 새로운 접근 방식이 뇌파 역학 및 그에 따른 생리적 변화를 통합할 수 있음을 보여줍니다.

Subject terms: Neurophysiology, Mathematics and computing, Biological physics

Introduction

Synchronization of complex networks of interactive components is ubiquitous in nature, such as

coupling of pendulums,

flickering of fireflies, and

social behavior of mammals1.

During non-rapid eye movement (NREM) sleep, synchronization of tens of billions of cortical neurons in the brain is a fundamental and crucial process, especially important for the initiation, maintenance and termination of deep sleep2. Deep sleep is also called slow wave sleep (SWS) because of the characteristic 0.3–4 Hz oscillations in human and animal electroencephalogram (EEG) that emerge from the faster EEG frequencies that define lighter stages of sleep.

From the perspective of neuronal activity, after sleep onset, as slow wave synchronization is initiated, increases, and the amount of involved neurons exceeds a certain threshold, sleep state transitions from the light sleep to SWS occurs. Such a state transition may also be meaningful for vital physiologic activities such as respiratory and cardiac function, which are generally in their most stable (least variable) state during SWS. Indeed, we and others have previously observed a concordant alternating process appears at the transition in and out of SWS: as slow wave activity (SWA) increases above certain level, heart rate, respiration, and other physiologic variables become relatively stable3,4.

As SWA gradually rises to its highest level, physiologic fluctuations remain at their minimal levels. After a period of time, the SWA deteriorates, and those previously stable physiologic variables exhibit a relatively abrupt switch to significantly larger fluctuations, as deep sleep switches to light or rapid eye movement (REM) sleep. We observed that such a sleep state transition involves multiple vital activities of the human body, from the central to the peripheral nervous systems. Based on our database, we hypothesized that such a transition pattern is universal, i.e., independent of age, gender, race, and conserved across species.

소개

진자의 coupling,

반딧불이의 깜박임,

포유류의 사회적 행동 등

복잡한 상호 작용 구성 요소로 이루어진

네트워크의 동기화는 자연에서 흔히 볼 수 있는 현상입니다1.

Synchronization of complex networks of interactive components is ubiquitous in nature, such as

coupling of pendulums,

flickering of fireflies, and

social behavior of mammals1

비급속 안구 운동(NREM) 수면 중에

뇌의 수백억 개의 피질 뉴런이 동기화되는 것은

기본적이고 중요한 과정이며,

특히 깊은 수면의 시작, 유지 및 종료에 중요합니다2.

During non-rapid eye movement (NREM) sleep,

synchronization of tens of billions of cortical neurons in the brain is

a fundamental and crucial process,

especially important for the initiation, maintenance and termination of deep sleep2

깊은 수면은 서파 수면(SWS)이라고도 하는데,

이는 인간과 동물의 뇌파(EEG)에서 나타나는

0.3~4Hz의 특징적인 진동으로 인해

더 가벼운 수면 단계를 정의하는

더 빠른 EEG 주파수에서 나타나기 때문입니다.

Deep sleep is also called slow wave sleep (SWS) because of the

characteristic 0.3–4 Hz oscillations in human and animal electroencephalogram (EEG)

that emerge from the faster EEG frequencies that define lighter stages of sleep

뉴런 활동의 관점에서 보면

서파 동기화가 시작됨에 따라 수면이 시작되고, 

관련 뉴런의 양이 특정 임계값을 초과하면

얕은 수면에서

SWS로

수면 상태 전환이 일어납니다.

From the perspective of neuronal activity,

after sleep onset, as slow wave synchronization is initiated,

increases, and the amount of involved neurons exceeds a certain threshold,

sleep state transitions from the light sleep to SWS occurs.

이러한 상태 전환은

호흡 및 심장 기능과 같은 중요한

생리적 활동에도 의미가 있을 수 있으며,

일반적으로 SWS 동안

가장 안정된(변동성이 가장 적은) 상태에 있습니다.

실제로 저희를 비롯한 여러 연구진은

서파 활동(SWA)이 일정 수준 이상으로 증가함에 따라

심박수, 호흡 및 기타 생리적 변수가 상대적으로 안정되는 등

SWS의 안팎에서 일관된 교대 과정이 나타나는 것을 관찰한 바 있습니다3,4.

SWA가 점차 최고 수준으로 상승함에 따라

생리적 변동은

최소 수준으로 유지됩니다.

일정 시간이 지나면

SWA가 악화되고,

깊은 수면이 얕은 수면 또는 급속안구운동(REM) 수면으로 전환되면서

이전에 안정적이었던 생리적 변수가

상대적으로 급격하게 큰 변동으로 전환되는 현상이 나타납니다.

이러한 수면 상태 전환에는

중추신경계에서 말초신경계까지

인체의 여러 중요한 활동이 관련되어 있음을 관찰했습니다.

데이터베이스를 기반으로

이러한 전환 패턴이 연령, 성별, 인종과 무관하며

종에 관계없이 보존되는 보편적인 현상이라는 가설을 세웠습니다.

Conventional criteria for sleep states

The most commonly used current sleep stage classification is the 2007 American Academy of Sleep Medicine (AASM) update5 of the 1968 Rechtschaffen and Kales (R&K) sleep categorization6,7. With these criteria, sleep staging is performed using visual and manual annotation6. REM sleep constitutes about 20% of sleep, and NREM sleep for the remaining 80%. The AASM rules further divide NREM sleep into Stages N1, N2, and N3, based on EEG morphology5. N3 sleep is considered as SWS, a crucial component of the sleep architecture. However, the scoring criteria are somewhat arbitrary (> 20% EEG SWA with amplitude ≥ 75 µV in a 30-s window5,7). For decades, various limitations of the manual sleep stage classification systems have been discussed: include the empirical threshold of SWA amplitude8, low temporal resolution8,9, weak correlation between electrophysiological activity and stages, ignorance of other physiological parameters, etc.9 Therefore, other sleep classification approaches have been proposed. For example, cyclic alternating pattern (CAP) and non-CAP sleep have been studied extensively10,11, and depicts NREM sleep as a two-state process based on visual EEG scoring. Similarly, an electrocardiogram-based cardiopulmonary sleep analysis also reported a bistable state transition during sleep12.

수면 상태에 대한 기존의 기준

현재 가장 일반적으로 사용되는 수면 단계 분류는 2007년 미국수면학회(AASM)에서 1968년 Rechtschaffen과 Kales(R&K)의 수면 분류6,7를 업데이트한 5입니다.

이러한 기준에 따라 수면 단계는

시각적 및 수동 주석을 사용하여 수행됩니다6.

렘수면은

수면의 약 20%를 차지하고,

나머지 80%는

논렘수면이 차지합니다.

https://en.wikipedia.org/wiki/Sleep_cycle

AASM 규칙에서는 뇌파 형태에 따라 NREM 수면을 N1, N2, N3 단계로 나눕니다5.

N3 수면은

수면 구조의 중요한 구성 요소인 SWS로 간주됩니다.

그러나 점수 기준은 다소 임의적입니다(30초 동안 진폭이 75µV 이상인 20% 이상의 EEG SWA5,7). 수십 년 동안 수동 수면 단계 분류 시스템의 다양한 한계가 논의되어 왔습니다: SWA 진폭의 경험적 임계값8, 낮은 시간적 해상도8,9, 전기생리학적 활동과 단계 간의 약한 상관관계, 다른 생리적 파라미터의 무시 등.9 따라서 다른 수면 분류 접근법이 제안되어 왔습니다.

예를 들어, 주기적 교대 패턴(CAP) 수면과 비-CAP 수면은 광범위하게 연구되어 왔으며10,11 시각적 뇌파 점수를 기반으로 NREM 수면을 두 가지 상태의 과정으로 묘사하고 있습니다. 마찬가지로 심전도 기반 심폐 수면 분석에서도 수면 중 2단계 상태 전환이 보고되었습니다12.

Puzzles emerging from the use of conventional sleep stages

According to current scoring criteria, in the elderly population, N2 sleep is the most common NREM stage, and there is little or no deep N3 sleep, partly because the slow waves in the elderly do not meet amplitude criteria13. However, during the sleep that follows a period of sleep loss, there is a clear SWA ‘rebound’ in both young and elderly humans14, with little difference between these groups in the SWA rebound dynamics (e.g., rebound proportion and decay slope), albeit from lower absolute SWA amplitude in the elderly compared to the young population15. In addition, loss of sleep in later-part of the night in elderly humans will similarly induce a SWA rebound during subsequent sleep, indicating that SWS debt is being built up even though this period is usually dominated by N2 sleep15.

Conventional sleep stages do not take into consideration the physiological hysteresis that accompanies N2 sleep transition. For instance, N2 sleep that precedes REM sleep is associated with increasing stress-related biomarkers, while N2 sleep that precedes N3 sleep is associated with significantly decreasing stress-related biomarkers16.

From a clinical perspective, while many diseases affect sleep, there are usually very weak correlations between the severity of the disorder and the amount of N3 sleep17,18. These observations suggest that, rather than the current N3 sleep classification, other characteristics of SWA may be more physiologically or clinically relevant.

Therefore, here we present a different framework first focusing only on NREM sleep. We view SWS as a synchronization process, and thus divide NREM sleep into slow wave non-synchronized and synchronized states. Applying this fundamental concept, we develop a fully automated computational algorithm that can re-classify NREM sleep into SWS and non-SWS states in healthy people without sleep disorders. We show that this new classification framework may begin to resolve aforementioned limitations or contradictions.

기존 수면 단계의 사용으로 인해 발생하는 문제점

현재의 점수 기준에 따르면,

노인 인구에서 N2 수면은 가장 일반적인 NREM 단계이며,

부분적으로 노인의 서파가 진폭 기준을 충족하지 않기 때문에

깊은 N3 수면은 거의 또는 전혀 없습니다13.

그러나

수면 상실 후 이어지는 수면 동안에는

젊은 사람과 노인 모두에서 명확한 SWA '반동'이 나타나며14,

젊은 인구에 비해 노인의 절대적인 SWA 진폭은 낮지만

SWA 반동 역학(예: 반동 비율 및 감쇠 기울기)에서 두 그룹 간에 거의 차이가 없습니다15.

또한,

노인의 밤 늦은 시간대 수면 손실은 후

속 수면 동안 SWA 반등을 유사하게 유도하며,

이는 이 기간이 일반적으로 N2 수면이 지배적임에도 불구하고

SWS 부채가 축적되고 있음을 나타냅니다15.

기존의 수면 단계는 N2 수면 전환에 수반되는 생리적 히스테리시스를 고려하지 않습니다. 예를 들어, 렘수면보다 앞선 N2 수면은 스트레스 관련 바이오마커의 증가와 관련이 있는 반면, N3 수면보다 앞선 N2 수면은 스트레스 관련 바이오마커의 현저한 감소와 관련이 있습니다16.

임상적 관점에서 보면

많은 질환이 수면에 영향을 미치지만,

일반적으로 질환의 중증도와 N3 수면의 양 사이에는

매우 약한 상관관계가 있습니다17,18.

이러한 관찰은 현재의 N3 수면 분류보다는 SWA의 다른 특성이 생리적 또는 임상적으로 더 관련이 있을 수 있음을 시사합니다.

따라서 여기서는

먼저 NREM 수면에만 초점을 맞춘

다른 프레임워크를 제시합니다.

저희는 SWS를 동기화 과정으로 보고,

따라서 NREM 수면을 서파 비동기화 상태와 동기화 상태로 나눕니다.

이 기본 개념을 적용하여 수면 장애가 없는 건강한 사람의 NREM 수면을 SWS와 비-SWS 상태로 재분류할 수 있는 완전 자동화된 계산 알고리즘을 개발합니다. 이 새로운 분류 프레임워크가 앞서 언급한 한계나 모순을 해결하기 시작할 수 있음을 보여줍니다.

Empirical mode decomposition (EMD) analysis of sleep EEG

To detect synchronization patterns in the EEG signals, we need an accurate analysis tool that can separate the SWA from other fluctuations. To this end, we applied the empirical mode decomposition (EMD) analysis, which can decompose complex signals into a collection of intrinsic mode functions (IMF)19,20. Each IMF is an oscillatory function with a time-varying amplitude and frequency. The advantage of EMD is that it is applicable to nonlinear and nonstationary signals without assuming any a priori basis function19–22. Detailed description about the EMD method can be found in the Supplementary Material. Figure 1 shows a 5-s EEG segment, and the first five IMFs by the EMD decomposition. The first IMF (denoted as IMF1) of EEG has the highest frequency, the last IMF has the lowest frequency, and slow waves can be found distributed in some of the modes. EEG signals used in this study are sampled at 120–125 Hz, as a result, IMF3, 4, 5 contain oscillations in frequency range 0.2–4 Hz (see Supplementary Material for detailed explanation), i.e., the frequency band of slow waves (Fig. 1). We can thus combine IMF3, 4, and 5 and define the total SWA by calculating the amplitude of the combined signal.

수면 뇌파의 경험적 모드 분해(EMD) 분석

뇌파 신호에서 동기화 패턴을 감지하려면

SWA를 다른 변동과 분리할 수 있는 정확한 분석 도구가 필요합니다.

이를 위해

복잡한 신호를 내재 모드 함수(IMF)19,20의 모음으로 분해할 수 있는

경험적 모드 분해(EMD) 분석을 적용했습니다.

각 IMF는 진폭과 주파수가 시간에 따라 변하는 진동 함수입니다. EMD의 장점은 선험적 기저 함수를 가정하지 않고 비선형 및 비정지 신호에 적용할 수 있다는 점입니다19-22. EMD 방법에 대한 자세한 설명은 보충 자료에서 확인할 수 있습니다. 그림 1은 5초짜리 뇌파 세그먼트와 EMD 분해에 따른 첫 번째 다섯 개의 IMF를 보여줍니다. EEG의 첫 번째 IMF(IMF1로 표시)는 주파수가 가장 높고, 마지막 IMF는 주파수가 가장 낮으며, 일부 모드에서 느린 파동이 분포하는 것을 확인할 수 있습니다. 이 연구에 사용된 뇌파 신호는 120-125Hz에서 샘플링되며, 그 결과 IMF3, 4, 5는 0.2-4Hz의 주파수 범위(자세한 설명은 보충 자료 참조), 즉 서파의 주파수 대역에 진동을 포함합니다(그림 1). 따라서 IMF3, 4, 5를 결합하고 결합된 신호의 진폭을 계산하여 총 SWA를 정의할 수 있습니다.

Figure 1

EEG slow wave activity can be separated as independent time series by empirical mode decomposition (EMD). Five seconds of single channel EEG signal during slow wave sleep (SWS) is shown in the top panel. The bottom 5 panels show the first 5 intrinsic mode functions (IMF1 to IMF5) extracted by EMD. The frequency range for IMF3 to IMF5 is within the slow wave oscillations frequency, thus a large amplitude of these 3 IMFs indicates the presence of SWS.

EEG 서파 활동은 경험적 모드 분해(EMD)를 통해 독립적인 시계열로 분리할 수 있습니다. 위쪽 패널에는 서파 수면(SWS) 중 5초 분량의 단일 채널 EEG 신호가 표시됩니다. 아래쪽 5개 패널은 EMD로 추출한 처음 5개 고유 모드 함수(IMF1 ~ IMF5)를 보여줍니다. IMF3 ~ IMF5의 주파수 범위는 서파진동 주파수 내에 있으므로 이 3개의 IMF의 진폭이 크면 SWS가 있음을 나타냅니다.

Bistability of NREM sleep

During an overnight sleep, the brain usually achieves a synchronized SWS state for some periods of the night. We hypothesize that this state transition can be modeled by a stochastic process of forming a synchronized neural cluster. Such a stochastic process of an emerging cluster of neural synchronization can be represented by a simple stochastic model, with the cluster size at time t, denoted as S(t), to fluctuate in time, with the following rule:

NREM 수면의 이중 안정성

밤새 수면을 취하는 동안 뇌는 

보통 밤의 일정 시간 동안 

동기화된 SWS 상태를 유지합니다.

 이러한 상태 전환은 동기화된 신경 클러스터를 형성하는 확률적 과정으로 모델링할 수 있다는 가설을 세웠습니다. 이러한 신경 동기화 클러스터가 형성되는 확률적 과정은 다음 규칙에 따라 시간에 따라 변동하는 클러스터 크기를 S(t)로 표시하는 간단한 확률 모델로 표현할 수 있습니다:

S(t,+,1)=S(t)+ΔS,

where ΔS is a random variable. This naive model simply states that the cluster size can increase (if ΔS>0), decrease (ΔS<0), or remain the same (ΔS=0) at each time step stochastically. If we consider the case that the random variable ΔS is independent of the cluster size S(t), e.g., ΔS is centered around zero with an arbitrary pre-defined distribution, then this is the standard “random walk” model23. The cluster size distribution will approach Gaussian (normal) distribution, as governed by the central limit theorem23. However, a more realistic model should consider the random variable ΔS proportional to the cluster size S(t), e.g., ΔS∝S(t), therefore,

S(t,+,1)=S(t)+δ⋅S(t)=S(t)⋅(1,+,δ),

where δ is a random variable centered around zero. Taking the logarithm of the above equation, we obtain

logS(t,+,1)=logS(t)+log(1,+,δ),

we can treat log(1+δ) as a new random variable, and thus the stochastic process generating logS(t) (i.e., the logarithm of cluster size) is also corresponding to a random walk model. It implies that the neural cluster grows or decays exponentially at each instant, such that the cluster size would be normally distributed on the logarithmic scale, i.e., log-normal distribution, when sampled over time.

This simple synchronization model implies that if we examine the histogram of SWA amplitude, an indirect measure of the synchronized cluster size, then we should observe the hint of two log-normal distributions, one of them is centered at a large SWA amplitude, corresponds to the fully synchronized state, while the other (with smaller SWA amplitude) corresponds to the non-synchronized state.

Figure 2 shows the histogram of SWA amplitude (measured for every 2-s period) for NREM sleep over an entire night in a typical healthy young subject. A bimodal distribution was observed as predicted by our simple synchronization model. The graph supports two important outcomes of our model. First, it indicates that there are two different states, in terms of SWA amplitude: one with high SWA amplitude (denoted as the SWS state), and one with low SWA amplitude (denoted as non-SWS state). Second, the histogram can be nicely fitted by the superposition of two log-normal distributions, which confirm‎s that the underlying process of synchronization can be described by our simple model.

이 간단한 동기화 모델은 동기화된 클러스터 크기의 간접적인 척도인 SWA 진폭의 히스토그램을 살펴보면 두 개의 로그 정규 분포의 힌트를 관찰할 수 있는데, 그 중 하나는 큰 SWA 진폭을 중심으로 완전히 동기화된 상태에 해당하고, 다른 하나는 (작은 SWA 진폭을 가진) 비동기화 상태에 해당합니다.

그림 2는 전형적인 건강한 젊은 피험자의 하룻밤 동안의 NREM 수면에 대한 SWA 진폭 히스토그램(2초 간격으로 측정)을 보여줍니다. 간단한 동기화 모델에서 예측한 대로 바이모달 분포가 관찰되었습니다. 이 그래프는 이 모델의 두 가지 중요한 결과를 뒷받침합니다. 첫째, 그래프는 SWA 진폭 측면에서 두 가지 다른 상태, 즉 SWA 진폭이 높은 상태(SWS 상태로 표시)와 낮은 상태(비-SWS 상태로 표시)가 있음을 나타냅니다. 둘째, 히스토그램은 두 개의 로그 정규 분포의 중첩으로 잘 맞출 수 있으며, 이는 동기화의 기본 프로세스를 간단한 모델로 설명할 수 있음을 확인시켜 줍니다.

Figure 2

Histogram of IMF5 amplitude for an entire night NREM sleep of a healthy 25-year-old female subject. The average amplitude of IMF5, i.e., the main component of SWA, for every 2-s segments is calculated. The histogram is plotted on a semi-log graph, and exhibits a bimodal distribution that can be nicely fitted by the superposition (dashed brown curve) of two log-normal distributions (solid blue curve and dashed green curve).

Such a bimodal description of NREM sleep, based on SWA amplitude, is quite different from the 4 or 3 NREM stages based on older or current heuristic classification systems (R&K and AASM rules, respectively). However, there are interesting patterns between the synchronized SWS state and the conventional classification schemes (see Fig. 3). Using the AASM rules as an example, SWA usually starts during N2 sleep and reaches its highest level in N3 sleep, then disappears abruptly when N3 is terminated. Some relatively low peaks of SWA also appear in N2 without reaching the 20% criteria for classification as N3 stage (the zone defined by the two blue dotted lines in Fig. 4). This observation leads us to develop an automated algorithm that can classify these two states, i.e., SWS vs. non-SWS, without human intervention. See the “Materials and methods” section for technical details of the computational algorithm.

건강한 25세 여성 피험자의 하룻밤 NREM 수면 동안의 IMF5 진폭 히스토그램. 매 2초 세그먼트마다 SWA의 주요 구성 요소인 IMF5의 평균 진폭이 계산됩니다. 히스토그램은 세미로그 그래프로 표시되며, 두 개의 로그 정규 분포(파란색 실선 곡선과 녹색 점선 곡선)의 중첩(갈색 점선 곡선)으로 잘 맞출 수 있는 바이모달 분포를 나타냅니다.

SWA 진폭을 기반으로 한 이러한 NREM 수면에 대한 바이모달 설명은 이전 또는 현재의 휴리스틱 분류 시스템(각각 R&K 및 AASM 규칙)에 기반한 4단계 또는 3단계 NREM 단계와는 상당히 다릅니다. 그러나 동기화된 SWS 상태와 기존 분류 체계 사이에는 흥미로운 패턴이 있습니다(그림 3 참조).

AASM 규칙을 예로 들면,

SWA는

일반적으로 N2 수면 중에 시작되어

N3 수면에서 최고 수준에 도달한 후

N3가 종료되면 갑자기 사라집니다.

N2 단계(그림 4의 파란색 점선 두 개로 정의된 영역)로 분류하기 위한

20% 기준에 도달하지 않고도

상대적으로 낮은 SWA의 일부 피크가

N3 단계에서도 나타납니다.

이러한 관찰을 통해 사람의 개입 없이도 이 두 가지 상태,

즉 SWS와 비-SWS를 분류할 수 있는

자동화된 알고리즘을 개발하게 되었습니다.

계산 알고리즘의 기술적 세부 사항은 '자료 및 방법' 섹션을 참조하세요.

Figure 3

(A) Conventional AASM sleep stage annotation for a 3-h sleep period. We focus on the 12-min sub-period enclosed by the two vertical dotted blue lines (from 108 to 120 min) that contains both stages N2 and N3. A dashed red vertical line indicates the transition from N2 to N3. (B) A heart rate derived cardiac vagal tone indicator, as measured by the ratio of high- to low-frequency heart rate variability, is plotted for this period. Of note, cardiac vagal tone starts to rise (arrow) earlier than the annotated transition to N3 (red dashed line). (C) A “blow-up” of the EEG of three 30-s periods, indicated by brown horizontal bars, are presented. These include two periods from N2 (one with basal vagal tone, the other with elevated vagal tone), and one period from N3. To better visualize SWA in the EEG, we plot, underneath the raw EEG, one intrinsic mode function (IMF) that corresponds to the oscillatory component in the 0.3–1 Hz band. This plot shows that SWA appears, albeit with lower amplitude, prior to the N3 transition. (D) An EMD-based SWA amplitude is computed and plotted for the 12-min period. An algorithm was developed to identify the “transition point” (green vertical dashed line) when SWA starts to emerge. This SWA transition point appeared much earlier than the N2 to N3 transition (red dashed line). As we will show, this transition point that is associated with cardiac vagal tone transition (SWA usually rises about 2 min earlier than the elevation of vagal tone), and suggests that the EMD analysis of SWA provides a physiologically relevant definition of slow wave sleep.

(A) 3시간 수면 기간에 대한 기존 AASM 수면 단계 주석. 파란색 세로 점선 두 개로 둘러싸인 12분 하위 기간(108분에서 120분까지)에 초점을 맞추고 있으며, 여기에는 N2와 N3 단계가 모두 포함되어 있습니다. 빨간색 세로 점선은 N2에서 N3 단계로의 전환을 나타냅니다.

(B) 이 기간 동안 고주파 심박수 변동성과 저주파 심박수 변동성의 비율로 측정한 심박수 파생 심장 미주신경계 지표가 그려져 있습니다. 주목할 점은 심장 미주신경이 주석이 달린 N3(빨간색 점선)로의 전환보다 일찍 상승하기 시작한다는 점(화살표)입니다.

(C) 갈색 가로 막대로 표시된 세 개의 30초 주기 동안의 뇌파 '폭발'이 표시됩니다. 여기에는 N2의 두 주기(하나는 기저 미주조, 다른 하나는 상승된 미주조)와 N3의 한 주기가 포함됩니다. 뇌파에서 SWA를 더 잘 시각화하기 위해 원시 뇌파 아래에 0.3~1Hz 대역의 진동 성분에 해당하는 고유 모드 함수(IMF) 하나를 플롯합니다. 이 플롯은 비록 진폭은 낮지만 N3 전이 전에 SWA가 나타나는 것을 보여줍니다.

(D) 12분 동안의 EMD 기반 SWA 진폭을 계산하여 플롯한 것입니다. SWA가 나타나기 시작하는 '전환점'(녹색 세로 점선)을 식별하기 위한 알고리즘이 개발되었습니다. 이 SWA 전환점은 N2에서 N3으로의 전환점(빨간색 점선)보다 훨씬 일찍 나타났습니다. 앞으로 설명하겠지만, 이 전환점은 심장 미주신경전도와 관련이 있으며(일반적으로 SWA는 미주신경전도의 상승보다 약 2분 일찍 상승), SWA의 EMD 분석이 서파수면의 생리학적 정의를 제공한다는 것을 시사합니다.

Figure 4

A typical sleep stage annotation of a 4.5-h sleep period is shown in the top panel. In the other three panels, amplitude of SWA, respiration (amplitude of breathing flow), and eye movements (amplitude of EOG signal) during the same period are plotted. Three dotted red lines mark transitions from N2 to N3 according to AASM criteria. SWA amplitude consistently increased prior to these transitions and our algorithm identifies the earlier transition points (green lines) when SWA emerges and becomes dominant. We hypothesize that these transition points identify when synchronized networks of neurons are formed, and might represent a more meaningful transition to slow wave sleep (SWS) as this is concordant with other physiologic variables, as evidenced by the lower two panels. The two blue lines identify an SWS period inside a conventional N2 stage.

4.5시간 수면 기간의 일반적인 수면 단계 주석이 상단 패널에 표시됩니다. 다른 세 패널에는 같은 기간 동안의 SWA, 호흡(호흡 흐름의 진폭) 및 안구 움직임(EOG 신호의 진폭)이 표시되어 있습니다. 빨간색 점선 3개는 AASM 기준에 따라 N2에서 N3으로의 전환을 나타냅니다. 이러한 전환 이전에 SWA 진폭이 지속적으로 증가했으며, 알고리즘은 SWA가 출현하여 지배적이 되는 초기 전환 지점(녹색 선)을 식별합니다. 이러한 전환점은 뉴런의 동기화된 네트워크가 형성되는 시점을 식별하며, 아래쪽 두 패널에서 볼 수 있듯이 다른 생리적 변수와 일치하기 때문에 서파 수면(SWS)으로의 보다 의미 있는 전환을 나타낼 수 있다는 가설을 세웠습니다. 파란색 선 두 개는 기존 N2 단계 내부의 SWS 기간을 나타냅니다.

Unify brain wave dynamics with other physiologic changes

Compared to conventional scoring of sleep stages, the new algorithm provides a more consistent picture for sleep state transitions and is aligned with the dynamics of other physiologic variables. Specifically, the synchronized SWS state is accompanied by a rise of vagal tone, and with stable heart rate, breathing flow, as well as electromyogram (EMG) and electrooculogram (EOG), etc. (see Fig. 4 for some of the signals). When the synchronization is disrupted, vagal tone plunges and all other quiet signals suddenly exhibit large fluctuations simultaneously. We observed such dynamics of SWA and the concordance with other physiologic signals in all subjects, including elderly subjects with little or no N3.

The duality of N2 sleep resolved

Applying our SWS classification algorithm, N1 is classified as non-SWS, N3 is classified as SWS, while N2 is divided into two sub-groups, corresponding to non-SWS (denoted as N2a) and SWS (denoted as N2b), respectively. When SWA emerges—with amplitude higher than the background noise—in N2b, although the intensity is much lower than the conventional criteria of 75 µV, the vagal tone has increased into a level similar to that in N3 sleep. Some N2 sleep periods prior to N3 sleep, such as the N2b period in Fig. 3, has already exhibited SWS characteristics. Moreover, cardiac vagal tone in N2b sleep is significantly higher than during N2a sleep (see Fig. 3, Fig. S1).

Thus, to seek reliable coincident physiological indicators for the separation of N2a and N2b sleep, we generated a vagal tone index every 30 s of full-night data in 73 subjects with artifact-free ECG signals. The average vagal intensity of N2b sleep is significantly higher than that in N2a, N1 and REM sleep (p < 0.01), but similar to that of N3 sleep. Furthermore, no statistical difference was found (p > 0.1) for cardiac vagal tone between N2a sleep and N1 sleep. We also examined this relationship with Bayesian statistics and found Bayes factor is 0.097, indicating that the observed data are 10.35 times more likely under the null hypothesis than under the alternative hypothesis. This is strong evidence for the null hypothesis that there is no difference on the vagal intensity between N2a sleep and N1 sleep. These observations for cardiac vagal tone are consistent to the classification by our new algorithm using SWA, i.e., N2a is non-SWS as N1 sleep, but N2b is SWS as N3 sleep. Thus, the previously unexplained duality of N2 sleep appears better resolved with consideration of the concordance with cardiac vagal tone.

Quantify SWS in different age groups

With our new approach, in 46 healthy elderly subjects with 15.3% conventionally scored N3 sleep, an additional 32.2% SWS using our approach is “uncovered” from the AASM scored N2 sleep. Thus, the actual total SWS is about 47.5% for this group. We divided the 46 subjects into 5 quintiles based on the percentage of N3 sleep, the average N3 sleep are 2.0%, 7.6%, 14.1%, 22.4%, 30.4% and the “uncovered” N2b sleep was 41.5%, 39.9%, 32.9%, 24.6% and 22.1%, respectively. The actual total SWS of the 5 groups were 43.5%, 47.5%, 47.0%, 47.0% and 52.5%. Thus, the total SWS maintained at a stable narrow range across these 5 sub-groups (Fig. 5). The proportions of traditional AASM scored N1, N2, N3 sleep are plotted in Fig. S2.

Figure 5

Forty six healthy elderly subjects were divided into 5 quintiles according to percentage of N3 sleep. Group 1 has the lowest amount of N3 sleep, and group 5 has the highest. The average percentages of N3 sleep for each group are plotted in blue. The ‘hidden’ slow wave sleep (SWS) periods in N2 sleep, denoted as N2b, uncovered by our algorithm are plotted in red. Note, as the amount of N3 sleep increases from group 1 to 5, the amount of N2b decreases, leading to an almost constant percentage of the sum of N3 and N2b of 45–50% across all 5 subgroups. The proportions of SWS in NREM sleep of these 5 subgroups are not statistically different (p > 0.9, One-way ANOVA).

Similar results were found for a healthy young group with 59 subjects (Supplementary Materials Figs. S3, S4). However, the average amount of total SWS assessed by our technique was actually lower (38%) than in the elderly (47.5%). We also found that N1 sleep of the young group was much higher (16.0%) than in the elderly (5.5%) These results reinforce our finding that total SWS does not appear to decline with age when assessed by our technique. We do note that for the elderly group, all sleep studies were completed at home; whereas for the young group, all sleep studies were performed in a sleep laboratory. Thus, these unexpected differences between groups in the proportions of sleep stages could have been partly or entirely caused by the ‘first-night effect’ whereby sleep is slightly more disturbed when people are exposed to an unfamiliar environment, as occurred in the younger group24. The mechanism has been speculated to imply increased vigilance in one hemisphere associated with the first-night effect in human sleep25,26.

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Discussion

Based on the visual scoring of EEG waves, conventional AASM sleep criteria categorizes NREM sleep into N1, N2 and N3 sleep stages. This classification scheme encounters three key ambiguities: (1) N2 stage is inconsistent with other major physiologic responses12,16; (2) there is a duality of N2 sleep16; (3) There is a dramatic decrease of N3 sleep in healthy elderly13,14. N3 sleep, or in general, SWS has been studied extensively in the past few decades. Slow wave activities are thought to be involved in endocrine regulation27, memory consolidation28–31, synaptic homeostasis32–34, and the restorative function of sleep35. Based on the analysis of slow wave activities, our framework of classifying NREM sleep into synchronized (SWS) vs. non-synchronized (non-SWS) states resolves the above three ambiguities. Specifically, with our algorithm: (1) a more consistent physiologic association is demonstrated between sleep state transitions and other physiological changes; (2) N2 sleep periods are divided into SWS and non-SWS which addresses the “duality of N2 sleep”; and (3) the total amount of SWS is relatively stable in all healthy adults, both for the young and the elderly groups. This last observation differs from the conventional view that there is “little SWS in the elderly group”13. Indeed, our observation that SWS percentages are similar in the healthy young and elderly groups indicates that the amount of SWS appears to be well preserved across our lifespan, just like REM sleep constitutes consistently about 20% of sleep. However, the micro-structure of SWS certainly does change with age. For example, the SWA intensity and the transition dynamics of SWS in the elderly have different characteristics from that in the young36,37. We also observed visually that, in agreement with findings by previous research studies36,37, SWA intensity decreases and the fragmentation of SWS increases in the elderly group, with a less-steep slope of the up and down phase.

Our study provides a novel conceptual framework of modeling SWS as a synchronization process of a network of coupled oscillators. During an overnight sleep, the brain tries to reach the synchronized SWS state, and we hypothesized that it can be modeled by a stochastic process of forming a synchronized neural cluster. Our model also predicts that the cluster size would follow log-normal distribution, as confirmed by some of the data.

A first-order simplification of the model that focuses only on the amplitude of SWA allows us to divide sleep into SWS state and non-SWS state. The SWA recorded from surface EEG reflects the synchronization of the extracellular electrical activity in the deeply “resting” cortex. With arousal system deactivated and the sleep system activated, sleep initiates. When more neurons join a synchronized network, stronger SWA appear on surface EEG, reflecting a relatively stable state with high intensity synchronization. Based on our observation of the dynamics of SWA, the following process may take place: When the amount of hyperpolarized neurons reaches a certain threshold, 0.2–4 Hz synchronized activity becomes the dominant oscillation in our brain, SWS emerges; from this point on, more and more neurons are recruited into this oscillating storm, thus boosting SWA to reach a relatively stable state with high intensity. Eventually, with the sleep promoting neurons being inhibited to some extent and arousal factors increasing, the synchronization collapses and disappears quickly, such that SWS sleep deteriorates into non-SWS sleep, REM sleep or wake. The above picture may also account for the asymmetric property of SWA, namely that SWA gradually increases in the beginning of SWS, but terminates abruptly from a relatively high intensity.

토론

뇌파의 시각적 점수를 기반으로 하는 기존의

AASM 수면 기준은

NREM 수면을 N1, N2 및 N3 수면 단계로 분류합니다.

(1) N2 단계는 다른 주요 생리적 반응과 일치하지 않는다12,16;

(2) N2 수면에는 이중성이 있다16;

(3) 건강한 노인의 경우 N3 수면이 급격히 감소한다13,14는 세 가지 주요 모호성에 직면해 있습니다.

N3 수면 또는 일반적으로 SWS는

지난 수십 년 동안 광범위하게 연구되어 왔습니다.

서파 활동은

내분비 조절27,

기억 강화28-31,

시냅스 항상성32-34 및

수면의 회복 기능35에 관여하는 것으로 생각됩니다.

인간의 경우, 수면 단계가 낮 동안의 뇌 기능에 중요하다는 설득력 있는 증거가 있지만 특정 수면 단계가 신체의 나머지 부분에 기능적으로 중요한지 여부는 알려지지 않았습니다. 서파 수면(SWS)으로도 알려진 깊은 비급속 안구 운동(NREM) 수면은 가장 '회복력 있는' 수면 단계로 여겨지지만, 신체 건강에 대한 SWS의 유익한 효과는 입증되지 않았습니다. 서파 수면의 시작은 포도당 조절에 영향을 미치는 호르몬 변화와 일치하며, 이는 서파 수면이 정상적인 포도당 내성에 중요할 수 있음을 시사합니다. 그렇다면 SWS의 선택적 억제는 포도당 항상성에 악영향을 미치고 제2형 당뇨병의 위험을 증가시킬 것입니다. 여기서 우리는 건강한 젊은 성인에서 총 수면 시간의 변화없이 밤새도록 SWS를 선택적으로 억제하면 인슐린 방출의 적절한 보상 증가없이 인슐린 감수성이 현저하게 감소하여 내당능 감소와 당뇨병 위험 증가로 이어진다는 것을 보여줍니다. SWS를 억제하면 SWS의 주요 뇌파 주파수 범위인 델타 스펙트럼 파워가 감소하고 다른 뇌파 주파수 대역은 그대로 유지됩니다. 중요한 것은 인슐린 감수성 감소의 크기가 SWS 감소의 크기와 밀접한 상관관계가 있다는 점입니다. 이러한 결과는 정상적인 포도당 항상성 유지에 있어 SWS의 역할이 분명하다는 것을 보여줍니다. 또한, 우리의 데이터는 노화와 많은 비만인에서 발생하는 낮은 수준의 SWS로 인한 수면의 질 저하가 제2형 당뇨병의 위험을 증가시키는 데 기여할 수 있음을 시사합니다.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC357005/

수면 특유의 뇌 과정에 대한 기억 통합에 있어 수면이 잠재적으로 중요한 역할을 한다는 사실은 오랫동안 실험과 추측을 통해 밝혀져 왔습니다( 1-3 ). 기억 통합에서 수면의 역할은 새로운 기억의 흔적이 즉시 고정되는 것이 아니라 습득 후 몇 시간 동안 신경 조절의 영향을 받기 쉬우며 안정적인 장기 기억이 되기 위해서는 단백질 합성이 필요하다는 사실과 일치합니다( 4 ). 수면 부족이 최근에 획득한 선언적 및 절차적 기억에 대한 후기 기억을 손상시킬 수 있음이 명확히 입증되었지만, 수면이 기억 저장 과정을 돕거나 매개하는 정확한 메커니즘은 알려져 있지 않습니다( 3 , 5 ). 콜린성 시스템의 활성화는 주의력, 학습 및 기억 통합을 향상시키고 생리적 조작 후와 발달 중에 가소성을 촉진하는 것으로 입증되었습니다( 6-8 ). 아세틸콜린 수치는 깨어 있는 동안과 급속 안구 운동(REM, 역설적이라고도 함) 수면 중에 높습니다( 9 ). 이러한 관찰은 렘수면이 최근에 획득한 기억의 시냅스 가소성을 촉진하는 데 중요한 역할을 할 수 있다는 가능성과 일치하는 것으로 보입니다. 그러나 각성 상태와 렘수면 상태 사이의 큰 유사성은 의문을 제기합니다: 각성 상태와 비교하여 렘수면은 기억 통합에 어떤 특권이 있을까요? 명확히 말하자면, 렘수면 에피소드는 깊은 서파 수면(SWS) 에피소드를 따릅니다. 이번 PNAS 호에 발표된 Gais와 Born( 10 )의 새로운 연구 결과는 인간을 대상으로 한 실험에서 SWS와 그에 수반되는 낮은 수준의 아세틸콜린이 중요한 기억 통합 과정을 매개할 수 있다는 강력한 증거를 제공합니다. 이러한 연구 결과는 아래에서 설명하는 2단계 기억 통합 모델을 뒷받침합니다.

깨어 있는 동안 콜린성 기저 전뇌에서 아세틸콜린(ACh) 방출이 증가하면 기억 획득과 통합이 향상될 수 있습니다( 왼쪽 ). ACh를 매개로 한 해마 피드백의 신피질로의 억제에서 SWS 방출은 해마에서 최근에 인코딩된 기억 흔적의 해마에서 신피질로의 정보 전달을 위한 특권적인 창을 제공할 수 있습니다( 가운데 ). 렘수면 중에 ACh 수치가 다시 높아지면 SWS 동안 전달되는 정보의 피질 회로를 절약할 수 있습니다( 오른쪽 ). 대뇌피질 세포 그룹은 내측 피질(EC)을 통해 해마 회로인 치상회(DG)와 CA3 영역으로 정보를 전달합니다. 피질에 대한 해마 피드백 신호는 CA1 영역에서 EC를 통해 다시 전달됩니다.

이 논문에서는 서파 수면의 기능에 대한 새로운 가설, 즉 시냅스 항상성 가설을 검토합니다. 이 가설에 따르면, 깨어 있는 동안 발생하는 가소성 과정은 많은 뇌 회로에서 시냅스 강도의 순 증가를 초래합니다. 수면의 역할은 시냅스 강도를 에너지적으로 지속 가능하고 회백질 공간을 효율적으로 사용하며 학습과 기억에 도움이 되는 기준 수준으로 낮추는 것입니다. 따라서 수면은 가소성을 위해 우리가 지불해야 하는 대가이며, 그 목표는 뉴런에 영향을 미치는 총 시냅스 무게의 항상성 조절입니다. 이 가설은 많은 실험적 사실을 설명하고 몇 가지 구체적인 예측을 하며 수면과 기분 장애 모두에 영향을 미칩니다.

서파 활동의 분석을 기반으로 NREM 수면을

동기화(SWS) 상태와 비동기화(비-SWS) 상태로 분류하는 프레임워크는

위의 세 가지 모호함을 해결합니다.

synchronized (SWS) vs. non-synchronized (non-SWS) states 

특히, 저희의 알고리즘을 통해

(1) 수면 상태 전환과 다른 생리적 변화 사이에 보다 일관된 생리적 연관성이 입증되고,

(2) N2 수면 기간을 SWS와 비SWS로 구분하여 'N2 수면의 이중성' duality of N2 sleep 을 해결하며,

(3) 모든 건강한 성인에서 젊은층과 노인층 모두 SWS의 총량이 비교적 안정적으로 유지된다는 점입니다.

이 마지막 관찰 결과는 “노인 그룹에는 SWS가 거의 없다”는 기존의 견해와 다릅니다.

실제로

건강한 젊은 그룹과 노인 그룹에서

SWS 비율이 비슷하다는 관찰 결과는

렘수면이 수면의 약 20%를 차지하는 것처럼

SWS의 양이 일생 동안 잘 보존되는 것으로 보입니다.

그러나

SWS의 미세 구조는 확실히

나이에 따라 변합니다.

예를 들어,

노인의 SWA 강도와 SWS의 전이 역학은

젊은 층과 다른 특성을 가지고 있습니다36,37. 또

한 이전 연구36,37의 연구 결과와 일치하여 노인 그룹에서 SWA 강도가 감소하고 SWS의 파편화가 증가하며 위아래 단계의 경사가 덜 가파른 것을 시각적으로 관찰했습니다.

본 연구는 SWS를 결합된 발진기 네트워크의 동기화 과정으로 모델링하는 새로운 개념적 틀을 제공합니다. 하룻밤 수면 중에 뇌는 동기화된 SWS 상태에 도달하려고 노력하며, 우리는 이를 동기화된 신경 클러스터를 형성하는 확률적 과정으로 모델링할 수 있다는 가설을 세웠습니다. 또한 이 모델은 일부 데이터에서 확인된 것처럼 클러스터 크기가 로그 정규 분포를 따를 것으로 예측했습니다.

SWA의 진폭에만 초점을 맞춘 모델을 1차적으로 단순화하면

수면을 SWS 상태와 비SWS 상태로 나눌 수 있습니다.

표면 뇌파에서 기록된 SWA는

깊은 '휴식' 피질에서 세포 외 전기 활동의 동기화를 반영합니다.

각성 시스템이 비활성화되고

수면 시스템이 활성화되면

수면이 시작됩니다.

더 많은 뉴런이 동기화된 네트워크에 참여하면

표면 뇌파에 더 강한 SWA가 나타나며,

이는 높은 강도의 동기화를 통해

상대적으로 안정된 상태를 반영합니다.

SWA의 역학에 대한 관찰에 따르면 다음과 같은 과정이 일어날 수 있습니다:

과분극 뉴런의 양이 특정 임계값에 도달하면

0.2~4Hz 동기화 활동이

우리 뇌에서 지배적인 진동이 되어 SWS가 나타나고,

이 시점부터 점점 더 많은 뉴런이 이 진동 폭풍으로 모집되어

SWA가 고강도의 비교적 안정적인 상태에 도달하도록 부스팅됩니다.

결국

수면 촉진 뉴런이 어느 정도 억제되고

각성 인자가 증가하면서 동기화가 빠르게 무너지고 사라져

SWS 수면이 비SWS 수면, 렘수면 또는 각성 상태로 악화됩니다.

위의 그림은 SWA의 비대칭적 특성,

즉 SWS 초기에는 서서히 증가하다가

상대적으로 높은 강도에서 갑작스럽게 종료되는 것을 설명할 수도 있습니다.

Since the forming of a synchronization cluster is a stochastic process, it could be affected by many uncontrollable factors: the amount of time a dominant cluster is formed, the size of the maximal synchronized cluster, noisy perturbations from the environment, etc. Therefore, it is unlikely that all data will display a clear bimodal distribution that two log-normal distributions are easily visible. For example, if the SWA amplitude of the SWS state is not much greater than that of the non-SWS state, then the two distributions may merge into one. Therefore, without a clear sign of bimodal distribution does not mean that the two states (SWS vs. non-SWS) are not there, as it is reasonable to believe that the underlying synchronization process remains valid. This theoretical consideration motivates us to develop our automated algorithm to identify SWS periods. See Supplementary Materials for detailed discussion on how our algorithm can uncover the two underlying “hidden” distributions for some data.

As a proof of concept, we also found that it is possible to apply our algorithm—without major modification—to classify SWS in rats. Moreover, consistent with the results in humans, analysis of EEG in rats also revealed a bimodal distribution of SWA (Fig. S6), suggesting that NREM sleep in rats also consists of two easily definable states. Thus, we speculate that a bimodality of NREM sleep involving a synchronization process of a network of coupled oscillators could be a more universal phenomenon that is evolutionarily conserved.

동기화 클러스터의 형성은

시간진행에 따른 확률적 과정  stochastic process 이기 때문에

지배적 클러스터가 형성되는 시간,

최대 동기화 클러스터의 크기,

환경의 잡음 교란 등

통제할 수 없는 많은 요인에 의해 영향을 받을 수 있습니다.

the amount of time a dominant cluster is formed,

the size of the maximal synchronized cluster,

noisy perturbations from the environment, etc

따라서

모든 데이터가 두 개의 로그 정규 분포를 쉽게 볼 수 있는

명확한 바이모달 분포를 나타내지는 않을 것입니다.

예를 들어,

SWS 상태의 SWA 진폭이 SWS가 아닌 상태의 진폭보다

훨씬 크지 않은 경우 두 분포가 하나로 합쳐질 수 있습니다.

따라서

바이모달 분포의 명확한 신호가 없다고 해서

두 상태(SWS 대 비-SWS)가 존재하지 않는다는 의미는 아니며,

기본 동기화 프로세스가 여전히 유효하다고 보는 것이 합리적입니다.

이러한 이론적 고려를 바탕으로

자동화된 알고리즘을 개발하여

SWS 기간을 식별할 수 있게 되었습니다.

알고리즘이 일부 데이터의 두 가지 기본 '숨겨진' 분포를 밝혀내는 방법에 대한 자세한 논의는 보충 자료를 참조하세요.

개념 증명으로, 저희는 큰 수정 없이도 알고리즘을 적용하여 쥐의 SWS를 분류하는 것이 가능하다는 사실도 발견했습니다. 또한, 사람의 결과와 마찬가지로 쥐의 뇌파를 분석한 결과에서도 SWA의 바이모달 분포가 나타났는데(그림 S6), 이는 쥐의 NREM 수면도 쉽게 정의할 수 있는 두 가지 상태로 구성되어 있음을 시사합니다.

따라서 우리는

결합된 발진기 네트워크의 동기화 과정을 포함하는

NREM 수면의 바이모달이

진화적으로 보존되는 보다

보편적인 현상일 수 있다고 추측합니다.

Sleep-related EEG oscillations are relatively slow, including slow oscillation (0.3–1 Hz), delta (1–4 Hz), spindle (7–14 Hz), etc.38, which together initiate and maintain sleep, involved in memory consolidation and neural plasticity during sleep31,39,40. Our new classification algorithm focuses almost exclusively on the difference between SWS and non-SWS, and it does not address the entire complex architecture of sleep, such as sleep spindles, K-complexes, other fast rhythms beyond slow waves41,42. Nonetheless, in addition to SWA, two other frequency components were also considered in our classification algorithm: rhythms faster than 20 Hz (fast oscillations), and rhythms slower than 0.1 Hz (infra-slow oscillations). Oscillations faster than 20 Hz are associated with an activated state, such as wake and REM sleep. Fast rhythms appear transiently in the depolarizing phase of sleep as well, but are enhanced within intracortical networks during brain activation43,44. We found that fast components increase not only in wake and REM sleep, but also during unstable NREM sleep (non-SWS). However, these faster components stay at a relatively low and steady level only during stable SWS (Fig. S5). This observation is consistent with the hypothesis that fast rhythm intensity serves as an indicator for degree of consciousness.

수면 관련 뇌파 진동은

느린 진동(0.3-1Hz), 델타(1-4Hz), 스핀들(7-14Hz) 등으로

비교적 느리며38,

수면 중 기억 통합과 신경 가소성에 관여하는

수면을 시작하고 유지하는 데 함께 관여합니다31,39,40.

새로운 분류 알고리즘은

거의 전적으로 SWS와 비 SWS의 차이에만 초점을 맞추고 있으며,

수면 스핀들, K-복합체, 서파 이외의 다른 빠른 리듬41,42과 같은

수면의 복잡한 구조 전체를 다루지는 않습니다.

그럼에도 불구하고

SWA 외에도 20Hz보다 빠른 리듬(빠른 진동)과

0.1Hz보다 느린 리듬(매우 느린 진동)이라는

두 가지 다른 주파수 성분도

분류 알고리즘에서 고려되었습니다.

20Hz보다 빠른 진동은

각성 및 렘수면과 같은 활성화된 상태와 관련이 있습니다.

빠른 리듬은

수면의 탈분극 단계에서도 일시적으로 나타나지만,

뇌가 활성화되는 동안 피질 내 네트워크 내에서 강화됩니다43,44.

빠른 구성 요소는

각성 및 렘수면뿐만 아니라

불안정한 NREM 수면(비렘수면) 중에도 증가한다는 사실이 밝혀졌습니다.

그러나

이러한 빠른 구성 요소는

안정적인 SWS 동안에만 상대적으로 낮고 일정한 수준을 유지합니다(그림 S5).

이러한 관찰은

빠른 리듬 강도가

의식의 정도를 나타내는 지표로 작용한다는

가설과 일치합니다.

As for the infra-slow oscillations in the EEG, which were oscillations within 0.01–0.1 Hz in our algorithm, these oscillations are essentially ignored in conventional sleep stage characterization as the AASM rules recommend 0.3 Hz as the high-pass threshold of EEG5. Thus, oscillations slower than 0.3 Hz are usually filtered out and not fully investigated45. When we examined the unfiltered EEG (full-band EEG), we found that infra-slow oscillations robustly fluctuate in the opposite direction of SWA (Fig. S5) in all subjects, which is consistent with a previous finding46. Such relatively long time scale oscillations match well with the average duration of CAP (20–40 s) in NREM sleep10,11. CAP has been recognized as the marker of sleep instability and may be enhanced by the internal or external interference10. Further investigations are needed to verify the connection between infra-slow oscillations and CAP.

알고리즘에서

0.01-0.1Hz 이내의 진동인 뇌파의 매우 느린 진동은

AASM 규칙에서

0.3Hz를 뇌파의 고역 통과 임계값으로 권장하므로5

기존 수면 단계 특성화에서는 이러한 진동이 본질적으로 무시됩니다.

따라서

0.3Hz보다 느린 진동은

일반적으로 필터링되어 완전히 조사되지 않습니다45.

필터링되지 않은 뇌파(전대역 뇌파)를 조사한 결과,

모든 피험자에서 매우 느린 진동이

SWA의 반대 방향으로 강하게 변동하는 것을 발견했으며(그림 S5),

이는 이전 연구 결과와 일치합니다46.

이러한 비교적 긴 시간 규모의 진동은

NREM 수면에서 CAP의 평균 지속 시간(20-40초)과 잘 일치합니다10,11.

CAP는 수면 불안정성의 마커로 인식되어 왔으며

내부 또는 외부 간섭에 의해 강화될 수 있습니다10.

서파진동과 CAP 사이의 연관성을 확인하려면

추가 조사가 필요합니다.

In this regard, the normalized ratio (see definition in the “Materials and methods” section) between SWA and infra-slow oscillations plus fast oscillations reflects the balance between sleep enhancing and arousal enhancing processes. When the normalized ratio is higher than 1, SWS occurs, whereas when the ratio is lower than 1, sleep consolidation is impaired due to the interference from arousal factors, yielding a state of unstable sleep (or non-SWS).

For over six decades, sleep staging has mostly relied on manual review and annotation of paper or computer screen polysomnograms. A night of sleep requires at least an hour of scoring by trained personnel. However, epoch (30 s) by epoch agreement between scorers is typically less than 80%47. The most common discrepancies using AASM criteria occur between classifications of N2 and N3 sleep (followed by the discrepancies between N1 and N2 sleep)48. Such inter-scorer differences are likely due to both human bias and the inherent arbitrariness of the scoring criteria. In contrast, our automated SWS classification algorithm is entirely automatic without arbitrary thresholds. Furthermore, the analysis does not rely on expert judgement, and thus avoids inter-scorer discrepancy. Nonetheless, although we compared our new algorithm to the conventional AASM criteria, it is not our intention to suggest our approach as a replacement of the current AASM standard. As noted above, our classification algorithm does not address the entire complex architecture of sleep, including REM sleep, N1 sleep and N2a components of non-SWS. Furthermore, since all current database are healthy subjects, the new algorithm has not been applied to subjects with sleep disorders that may lead to very little or absent of SWS. For those conditions, further refinement of our algorithm is needed.

이와 관련하여

SWA와 infra-느린 진동과 빠른 진동 사이의 정규화 비율(“재료 및 방법” 섹션의 정의 참조)은

수면 강화와 각성 강화 과정 사이의 균형을 반영합니다.

정규화된 비율이 1보다 높으면

SWS가 발생하고,

비율이 1보다 낮으면 각성 요인의 간섭으로 인해

수면 통합이 손상되어 불안정한 수면 상태(또는 비-SWS)가 됩니다.

지난 60여 년 동안 수면 단계는

대부분 종이 또는 컴퓨터 화면의 수면다원검사를

수동으로 검토하고 주석을 다는 방식에 의존해 왔습니다.

숙면을 취하려면

숙련된 인력이 최소 한 시간 이상 채점해야 합니다.

그러나

채점자 간의 에포크별(30초) 일치도는

일반적으로 80% 미만입니다47.

AASM 기준을 사용하는 가장 일반적인 불일치는

N2와 N3 수면의 분류 사이에서 발생합니다(그다음으로 N1과 N2 수면 사이의 불일치)48.

이러한 점수자 간 차이는 사람의 편견과 점수 기준의 내재적 임의성 때문일 가능성이 높습니다.

반면, 저희의 자동화된 SWS 분류 알고리즘은

임의의 임계값 없이 완전히 자동으로 이루어집니다.

또한 분석은 전문가의 판단에 의존하지 않으므로

채점자 간 불일치를 피할 수 있습니다.

그럼에도 불구하고 새로운 알고리즘을 기존 AASM 기준과 비교했지만, 저희의 접근 방식을 현재 AASM 기준을 대체하는 것으로 제안하려는 의도는 없습니다. 위에서 언급한 바와 같이, 저희 분류 알고리즘은 렘수면, N1 수면 및 비렘수면의 N2a 구성 요소를 포함한 수면의 복잡한 구조 전체를 다루지는 않습니다. 또한, 현재 데이터베이스는 모두 건강한 피험자이기 때문에 새로운 알고리즘은 SWS가 거의 없거나 전혀 없는 수면 장애가 있는 피험자에게는 적용되지 않았습니다. 이러한 조건에 대해서는 알고리즘을 더욱 정교하게 개선해야 합니다.

In summary, our goal is to introduce a critical examination of SWS that has not been fully considered and meaningfully quantified, and in concert to look for other physiological correlates of the new quantification. NREM sleep may be best conceptualized and quantified as a bistable process based on the synchronization and desynchronization of slow oscillations. The detailed neurophysiologic mechanism of this transition remains to be determined, but raises the intriguing possibility of as yet poorly defined neural dynamics that regulate both cortico-thalamic as well as autonomic circuitry. We believe this initial step of proposing a different perspective on sleep structure will help us move towards a more comprehensive understanding of sleep. For a full understanding, this SWS/non-SWS oscillator should also be considered in conjunction with a REM/non-REM oscillator and the longer time scale sleep–wake oscillator.

요약하자면, 우리의 목표는 충분히 고려되고 의미 있게 정량화되지 않은 SWS에 대한 비판적 검토를 소개하고 새로운 정량화의 다른 생리적 상관관계를 찾기 위해 함께 노력하는 것입니다. 

NREM 수면은 

느린 진동의 동기화 및 비동기화에 기반한 

이중 안정적인 과정으로 가장 잘 개념화되고 정량화될 수 있습니다.

synchronization and desynchronization of slow oscillations

이러한 전환의 자세한 신경생리학적 메커니즘은 아직 밝혀지지 않았지만, 자율 회로뿐만 아니라 코르티코-시상체를 모두 조절하는 신경 역학에 대한 흥미로운 가능성을 제기합니다. 수면 구조에 대한 다른 관점을 제안하는 이 초기 단계가 수면에 대한 보다 포괄적인 이해로 나아가는 데 도움이 될 것으로 믿습니다. 완전한 이해를 위해서는 이 SWS/비SWS 오실레이터를 렘/비렘 오실레이터 및 더 긴 시간 스케일의 수면-각성 오실레이터와 함께 고려해야 합니다.

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Materials and methods

Databases

105 subjects with conventional sleep stage scoring, covering a wide age range as described below.

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EEG metrics

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HRV analysis

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Statistics

Paired t-test, ANOVA and Bayesian statistics were used to compare HRV indices among different sleep stages. One-way ANOVA was applied for the SWS percentages among multi-groups. Bayesian factors are generated for the SWA amplitude comparison. The software is IBM SPSS 28.0.0.0.

All methods were carried out in accordance with relevant guidelines and regulations and the experimental protocols of data acquisition were approved by institutional review board (IRB) of Brigham & Women’s Hospital49 and Beijing Chinese Medicine University (the young subjects group). For the elderly subjects from the database of SHHS, IRB approval was obtained by each investigative center locally50. Informed consent was obtained from all subjects.

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Supplementary Information

Supplementary Information.(1.3M, docx)

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Acknowledgements

We thank Dr. A.L. Goldberger at Beth Israel Deaconess Medical Center/Harvard Medical School for helpful input at the start of the project. We thank Dr. Ying Hao at Beijing Chinese Medical School for the volunteer recruitment.

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Author contributions

D.G., C.K.P., and R.J.T. made the design. C.K.P., D.G., and Y.H.L. did the analysis. R.J.T., S.A.S., J.L., and D.G. made the acquisition. D.G., C.K.P., and S.A.S. wrote the main manuscript text. All authors reviewed the manuscript.

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Funding

S. A. Shea was supported by NIH Grant R35 HL155681 and the Oregon Institute of Occupational Health Sciences at Oregon Health & Science University via funds from the Division of Consumer and Business Services of the State of Oregon (ORS 656.630).