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출처: 파킨슨 이겨내기 원문보기 글쓴이: 대전한의
도파민의 대사는 (그림. 3), (그림. 4)에 나와 있다. L-dopa는 L-amino acid decarboxyase(L-AAD)에 의해 도파민으로 decarboxylation된다. 도파민은 시냅스의 과립에 저장되었다가 Ca2+ 관련 기전에 의해 유리되어 고유한 도파민 수송기구에 의해 시냅스전 신경으로 재도입되면서 활성이 사라진다.
시냅스전 신경에서 저장과립으로 재도입되거나, monoamine oxidase (MAO)나 catechol-O-methyl transferase (COMT)에 의해 분해되면서 도파민은 불활성화된다. 인체의 도파민 수용체에는 5종류가 있다. D1 도파민 수용체(선조체에서 가장 풍부한 도파민)를 자극하면 아데닐산 고리화효소(adenylate cyclase)를 활성화시킨다. D2 도파민 수용체는 guanosine triphosphate(GTP)-binding protein과 결합되어있고, K+ channel을 열어 뉴론을 과분극시켜 선조체세포의 흥분성을 감소시킨다.
IPD에서 임상 효과를 향상시키고 부작용을 경감시키기 위해서는 D2 도파민 수용체를 활성화시키는 것이 중요할 것으로 여겨진다. 도파민은 선조체에서 acetylcholine 신경을 저해하여 강직성으로 만들므로 선조체의 도파민 신경이 변성하면 선조체의 콜린성 개재뉴론 활성을 증가시키고, 콜린성 활성이 증가하게 되면 특히 IPD의 진전을 심화시킨다.(그림.3)(1)
IPD의 병인은 아직 명확히 밝혀지지는 않았으나 도파민 신경에 고도로 선택적인 신경독성물질설이 유력하다.파킨슨증후군을 유발시킨 동물에서 보면 6-hydroxydopamine과 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine (MPTP)가 생성될 수 있다. MPTP는 MAO type B에 의해 독성물질인 1-methyl-4-phenylpyridinium (MPP+)로 전환되고, selegiline 같은 MAO-B 저해제를 사용하면 MPTP의 독성을 제거할 수 있다.(1) IPD에서 독성이 생기는 또 다른 기전은 oxyradical이 세포를 손상시키는 것이다. 도파민이 대사될 때, 자동산화되거나, MAO의 부산물로써 free radical이 생성되는데 신경의 내부, 외부 모두에서 free radical의 공격으로 세포가 손상된다. 여러 항산화기전을 통해 억제할 수 있지만 그런 방어기전이 IPD에서는 일어나지 않을 가능성이 있다. 흑질 신경에는 특이하게 neuromelanin과 축적된 철이 존재한다. 이런 물질들이 각각 MAO 대사시 생성되는 hydrogen peroxide (H2O2)를 superoxide (OH-)와 hydroxyl radical (OH·)로 바뀌는데 촉매역할을 한다. 흑질에서 미토콘드리아 복합체 1 기능이 결손되어 free radical이 생성되고 세포가 손상될 수도 있다.(그림. 4) (1)
2. 약물치료
먼저 Requip이 포함되는 도파민 수용체 자극제에 대한 치료기전및 개요를 설명하고자 한다.
도파민 수용체 자극제 pergolide(Permax, Athena)와 bromocriptine(Parlodel, Sandoz)을 L-dopa 요법에 보조제로 사용시 효과적인데 이는 L-dopa에 반응이 감소되는 환자, L-dopa에 변동을 겪고 있는 환자, L-dopa를 고용량으로 사용하여 내성을 보이는 환자에서 치료효과를 지속시키기 때문이다. 도파민 수용체 자극제는 "off" 시기의 빈도를 줄여주고, L-dopa 비축 효과를 나타내며, bromocriptine과 pergolide가 이런 효과를 지니고 있다. 도파민 수용체 자극제를 사용시, 이전에 치료프?않았던 파킨슨 병 환자에서 단일요법으로도 효과가 있었다. 하지만 역효과가 크고, 용량을 줄이거나, L-dopa를 투여해야 하는 치료실패사례도 많았다. (1)
Bromocriptine의 최초 용량은 하루에 1-2번 1.25 mg이 추천된다. Bromocriptine 용량을 매주 1.25-2.5 mg/d 정도로 천천히 증가시키고, 치료 효과를 나타낼만큼의 최소량으로 유지시켜야 한다. 하루 평균 30 mg 미만으로 수년동안 투여하는 것이 효과적일 것이지만, 어떤 환자는 하루에 120 mg까지 필요할 수도 있다. (1)
Pergolide(bromocriptine보다 13배 정도 효능이 크다)의 최초 용량은 2 일동안 0.05 mg/d를 투여하고, 3 일 간격으로 0.1-0.15 mg/d를 12 일동안 투여한다. 더 많은 용량이 필요하다면 3 일 간격으로 0.25 mg까지 가능하며 증상이 호전되거나 부작용이 나타나면 과용하지 않는다. 대부분의 임상 사례에서 평균치료용량은 3 mg/day였다. (1)
Apomorphine과 lisuride는 도파민 수용체 자극제로써, 현재 연구 중이고 아직 미국에서 쓰이지 않고 있다. 둘다 피하주입(subcutaneous infusion)으로 투약되어 왔고, 설하정, 비강내주입 apomorphine을 포함한 다양한 제형을 연구중이다. (1)
Pergolide, bromocriptine과는 다르게 apomorphine은 비맥각성 도파민 수용체 자극제로서 D2 , D3 , D4 와 친화력이 높고, D1 ,D5 와는 친화력이 낮으며, 작용발현시간이 빠르다. 현재 연구중인 도파민 수용체 자극제로는 ropinirole, pramipexole, cabergoline 등이 있는데, ropinirole과 pramipexole은 속효성, 비맥각성 도파민 수용체 자극제이다. Ropinirole이 bromocriptine보다 효과가 우수하며, pramipexole은 항우울 효과를 가지고 있다. Cabergoline은 지효성 도파민 수용체 자극제로서 bromocriptine과 안정성, 효과, 부작용 면에서 비슷하다. (1)
Domperidone은 말초의 도파민수용체 차단제(미국에서는 쓰이지 않음)이고 도파민수용체 자극제의 말초 부작용을 막는데 사용될 수 있다. 특이적 D1 수용체 자극제는 파킨슨 중후군 치료효과가 크지 않다. (1)
도파민 수용체 자극제 투여시 제한 요인은 부작용이다. 30-50%의 환자에서 부작용이 나타나며 고용량으로 투여하거나 용량을 급속히 증가시킬 때는 더 자주 나타난다. 오심이 가장 흔히 나타나며 투약환자의 50% 이상에서 일어나고, 구토는 드물다. 심혈관계 부작용이 자주는 아니지만 발생하며 예외적으로 체위성 저혈압은 자주 발생한다. CNS 효과도 가장 흔한 부작용이며 투약 환자의 1/3 정도에서 나타나는데 이 때 용량을 제한할 필요가 있다. 정신착란, 환각, 진정작용 등이 나타나며 도파민 수용체 자극제를 L-dopa 요법에 첨가시, 운동이상을 자주 심하게 만들 수도 있다. Pergolide는 부정맥, 서맥을 야기하는 것으로 보고되었다. 심장질환이 없는 파킨슨 병 환자에서 이런 심혈관계 부작용이 임상적으로 유의하지는 않다. (1)
3. Requip
Requip은 경구용 파킨슨증후군 치료제이며 성분명은 ropinirole hydrochloride으로 비 ergoline 도파민 수용체 자극제이다. 이 약물은 4-[2-(dipropylamino)-ethyl]-1,3-dihydro-2H-indol-2-one monohydrochloride의 hydrochloride염이며 C16H24N2O ·HCl 의 분자식을 갖고 분자량은 296.84이다.
Ropinirole hydrochloride는 흰색에서 녹황색까지의 색을 띠는 분말로 녹는점은 243-250 이며 용해도는 물에서 133 mg/mL이다.
Requip은 오각형 모양의 필름 코팅된 정제로 비스듬한 경사면에 ropinirole과 동등하게 ropinirole hydrochloride를 0.25 mg, 0.5 mg, 1 mg, 2 mg 또는 5 mg 포함하고 있다. (3)
Requip은 비 ergoline 도파민 수용체 자극제로서 in vitro에서 도파민 D2와 D3수용체에 고도의 선택적인 특이성과 내인성 활성을 가지며 D2나 D4에 비해 D3에 높은 친화력을 갖는다. 파킨슨 증후군과 D3수용체에 대한 결합과의 상관성은 아직 밝혀지지 않았다. (3)
파킨슨증후군의 치료를 위한 requip의 작용기전은 아직 명확히 밝혀지지 않았으나 뇌내의 미상(caudate)과 피각(putamen)을 포함한 시넵스전 도파민 D2 수용체의 자극이 그 기전인 것으로 알려져 있다. (3)
Ropinirole은 경구투입후 빠르게 흡수되어 거의 1-2시간내에 혈중최고농도에 도달한다. 방사선 동위원소를 사용한 임상연구에서 88%의 약물이 뇨에서 발견되었으며 완전 생체이용율(absolute bioavailability)은 55%로 초회통과 효과가 있음을 보였다. 경구투여 용액과 비교할때 정제는 85%의 상대 생체이용율(relative bioavailability)을 보였다. (3)
음식섭취량은 ropinirole의 흡수지연과는 무관하나 음식물과 함께 약물을 복용할 경우 Tmax가 2.5시간 증가한다. 청소율은 47 L/hr이며 소실 소감기는 거의 6시간이다.
Ropinirole은 간에서 비활성체로 광범위하게 바뀌고 일반적인 치료용량인 1일 3회 1 mg-8 mg범위 이상에서 linear kinetic을 보인다. Steady-state농도는 약물 복용후 2일이내에 나타나는것으로 기대된다.
이 약물은 전신에 넓게 분포하며 분포용적은 7.5 L/Kg이며 혈장 단백과의 결합율은 40%이고 혈액대 혈장의 비율은 1:1이다.이 약물의 비활성형 대사체를 형성하는 대사경로는 N-despropylation과 hydrolation이다. In vitro실험에서 ropinirole의 대사에 관여하는 간효소는 cytochrom P450이며 특히 CYP1A2가 유력하며 이 효소는 흡연, omeprazole에 의해 자극받는다고 알려져있으며 fluvoxamine, mexiletine 그리고 ciprofloxacin과 norfloxacin과 같은 fluoroquinolone들에 의해 대사가 저해된다.
N-despropyl된 대사체는 carbamyl 포합체, carboxylic acid 그리고 N-despropyl 수산화 대사체로 변환되며 ropinirole의 수산화대사체는 빠르게 포합반응을 하게된다.
경구로 투여된 약물의 10% 이하만이 뇨로 미변화체 약물로서 배설되고 N-despropyl ropinirole은 40%, 그 다음으로 carboxylic acid대사체(10%), 수산화 대사체의 포합물질(10%)이 배출된다.
In vitro 대사 실험에서 CYP1A2가 ropinirole대사에 가장 큰 영향을 미치는 효소로 밝혀졌으며 따라서 requip을 사용중인 환자에게는 이 효소에 영향을 미치는 다른 약물과의 병용투여를 주의해야 한다. (3)
위에서 언급함과 마찬가지로 P450 효소중 CYP1A2가 ropinirole대사에 가장 큰 영향을 미치는 효소로 밝혀졌으며 requip 사용시 이 효소의 농도변화에 따라 약물 대사에 변화가 생기므로 이 효소를 억제하거나 유도하는 약물과의 병용을 주의해야 하며 그 경우에는 용량의 보정이 필요하다. (3)
Ropinirole(2.0 mg t.i.d)과 cabidopa+ L-dopa (Sinemet 10/100 mg b.i.d)의 병용투여시의 ropinirole의 안정상태(steady-state)에서의 약동학에는 아무런 변화가 없었으며 L-dopa의 평균 steady-state 최대농도(Cmax)는 20%정도 증가하였으나 전체 AUC는 변화가 없었다. (3)
파킨즌증상을 보이며 ropinirole(2.0 mg t.i.d)을 복용중인 환자 12명을 대상으로 CYP1A2의 기질인 theophylline(300 mg t.i.d)을 동시에 투여 할 경우 두 약물 서로간의 약동학적인 steady-state농도변화는 없다.
Digoxin과 함께 투여한 10명의 환자에서도 역시 약동학적인 변화는 관찰되지 않았다. (3)
CYP1A2의 저해제인 ciprofloxacin(500 mg b.i.d)을 ropinirole(2.0 mg t.i.d)과 병용시 ropinirole의 AUC가 평균 84%, Cmax가 60% 증가하였다. (3)
일반적인 약동학적 분석은 보면 estrogen(ethinyl estradiol, 0.6 mg-3 mg, 4 mon~23 year)을 투여받은 16명의환자를 대상으로 했을 경우 약물의 청소율이 36%감소함을 관찰할 수 있었다.그러나 estrogen을 사용하는 환자에서는 약물내성과 적절한 효과를 주의해서 고려해 ropinirole을 적정해 나감으로서 용량 조절은 불필요하나, estrogen을 사용중지하거나 또는 ropinirole을 투약하던중에 호르몬을 투약하기 시작한 경우에는 ropinirole의 용량보정이 필요하다. (3)
Ropinirole이 도파민 수용체 자극제이므로 도파민 수용체 길항제(phenothiazines, butyrophenones, thioxanthenes, metoclopramide 등)와 동시 사용시 약효가 감소될 수 있다. (3)
Requip은 1997년 9월 23일에 미국 FDA의 승인을 받은 약물로 1일에 3회 경구투여하는 약물로 공복, 식후 상관없이 투여가능하며 부작용을 보이는 환자는 식후 복용이 오심을 줄이는 방법이다.
초기용량으로 0.25 mg1일 3회 가 추천되며 환자 개개인의 반응에 따라 주별로 용량보정이 가능하다. 첫주 1일 0.25 mg(1일 총 0.75 mg), 두째주 1일 3회 0.5 mg(1일 총 1.5 mg), 세째주 1일 3회 0.75 mg(1일 총 2.25 mg), 네째주 1일 3회 1 mg(1일 총 3 mg)으로 투여하고 네째주까지 투여가 끝난 후 필요시, 1일 투여량을 1.5 mg씩 1일 투여용량이 9 mg이 될때까지 각 주별로 증량하여 투여하고 1일 총량이 24 mg가 될때까지 주별로 용량을 증가시킨다. Requip의 포장단위는 0.25 mg, 0.5 mg, 1 mg, 2 mg, 5 mg이다. (4),(5)
제조자들은 어린이에게 있어서 이 약물의 안전성과 유효성은 성립되어 있지 않다고 보고 하고 있다. 위에서 말한 것과 같이 소량을 시작용량으로 히고 나중에는 유효 치료 범위내의 최대량까지 증량하여 투여한다.
한 임상실험에서 ropinirole 0.25-8 mg를 1일에 3회로 나누어 단독투여나 levodopa와 병용투여시 유효하였으며 좋은 내약성을 보였다.두 약물의 병용투여시 운동실조(diskinesia)의 부작용을 더 많이 보이는 것으로 보아 levodopa요법에 ropinirole을 추가투여시에는 levodopa의 양을 줄이도록한다. (4)
Terri Levien등은 ropinirole을 6개월간 기타의 항파킨슨병 요법중인 241명의 환자를 대상으로 대조군, 이중맹검법을 이용해 임상실험을 하였다. 이 환자들은 selegiline을 제외한 기존의 모든 치료를 중단 후 이 실험에 참가하게 되었다.
약물을 0.25 mg로 1일 3회 투여하였고 1일 최대 8 mg가 되도록 투여하여 이 연구의 종결시점에서 평균 투여량은 15.7 mg이었다. 6개월이 경과한 후 약물 투여군은 파킨슨 증후군의 rating scale이 24% 감소하였고 대조군은 3%증가하였다 (p < 0.001). 30% 이상의 파킨슨 증후군의 rating scale감소를 보인 환자는 대조군에서 20%를 보인것에 비해 투여군의 47%에서 나타났다. (6)
Levodopa 치료가 효과가 없고 좀 더 진전된 파킨슨 증후군환자 555명을 대상으로 6개월간 약물을 투여하였을때도 역시 bromocriptine용법을 행한 환자보다 효과적인 치료결과를 보였고, 또한 levodopa의 보조요법으로 투여한 ropinirole도 6개월간의 위약대조군, 이중맹검을 통한 149명의 환자를 대상으로 실험하였을때 평가되었다. (6)
Brefel등은 이 약물과 음식물과의 약동학적인 관계를 실험하였다. 개방적, 무작위, 교차실험으로 12명(남자6명, 여자 6명)의 환자를 대상으로하였다. 1일 3회 2 mg 씩을 투여하였고 공복군과 식후군의 약물투여후 약동학적인 차이를 모니터링하였다.
이 환자들은 모두 중등도의 파킨슨 증후군 환자였고 심각한 증상을 보이는 환자나 고혈압환자, 정신적 또는 신경장애를 보이는 환자는 이 실험에서 제외시켰다. 12명의 환자는 모두 1달 동안은 원외에서 모니터링을 하였고 1일 3회 2 mg까지 보정해가며 아침, 점심, 저녁 식사후 투여하고 이 용량은 이 실험의 종결시기까지 평균 유지용량으로 하였다. 만약 용량 제한적인 부작용이 발생한다면 더 천천히 용량 보정을 실시하였다. 용량 보정 완료 1주후 환자들의 약동학적인 변화를 알아보기 위한 자료수집을 2일간 입원하는 식의 실험방법을 취하였다.
평균 Cmax가 공복군보다 식후군이 낮게 나타났으며 tmax는 공복군보다 식후군이 2.6시간 후에 나타났다. 또한 아주 조금이지만 유의성있게 공복군에서 AUC의 감소를 보였다. 결과적으로 이 보고에서는 ropinirole은 음식물에 의해 그 흡수속도가 약간 감소하고 흡수의 연장에는 거의 영향을 끼치지 않는다고 말한다.(7)
Jeffrey L.등은 새로운 선택적인 dopamine D3의 수용체 적극제인 ropinirole이 기존의 혼합 dopamine수용체 자극제(bromocriptine, pergolide등)나 dopamine전구체(levodopa)를 벗어난 새로운 파킨슨 증후군 치료제라고 보고했다. (8)
A.Taylor등은 파킨슨 증후군을 보이는 digoxin복용자를 대상으로 ropinirole의 안정성을 연구하였다. 이 실험은 65-74세의 10명의 환자를 대상으로 이루어 졌으며 1일 1회 digoxin과 1일 3회 위약 일주일 투여, 1일 1회 digoxin과 1일 3회 ropinirole 6주일 투여, 1 일 1회 digoxin과 1일 3회 위약 일주일 투여, 세단계로 실험을 하였는데 약동학적인 검증을 위해 각 단계의 종결점 24시간 경과후 에서 혈액을 채취하였다. 이 실험의 결과적 ropinirole 에 의해 digoxin의 AUC는 10%감소하였고, Cmax는 25%감소하였으나 결과적으로 digoxin의 혈장농도 감소가 임상적으로 유의하지가 않아 digoxin의 용량조절은 불필요하다. (9)
Pat Phillips는 268명의 30-80세(평균 62세)의 초기 파킨슨 증후군 환자를 대상으로 179명의 환자에게 ropinirole을 투여하고 89명에게 levodopa를 투여하여 이 약물의 효과에 대한 실험을 실시하였다. 이 실험은 ropinirole투여군이 levodopa를 투여받은군에 비해 월등하게 운동실조의 위험성이 적은 것을 보여주었다. Ropinirole투여군은 투여군의 20%(36명), levodopa투여군은 투여군의 46%(40명)에서 5년동안에 운동실조의 부작용을 보였다. 5년이상이 경과시 ropinirole투여군에서 levodopa 단독 투여군에 비해 거의 4배이하의 운동실조 증상을 보였다. 전체 약물 투여군중 26.8%에 서 부작용을 보여 levodopa투여군의 32.6%에 비해 적게 나타났으나, 각군에서 환각 증상이 17.3%, 4.5%나타났으며 이로 인한 투약중지는 이 부작용을 보이는 환자중 각각 4.5%, 2.2% 였다. (10)
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6.결론
Ropinirole은 선택적인 D2 수용체 자극제로서, L-dopa 요법의 시작을 늦추어 L-dopa로 유도되는 dyskinesia까지 연장시킬 수 있다. 또한 진행중인 파킨슨증후군에서 부가요법으로도 쓰일수 있다. Ropinirole은 비맥각성으로서 피부염증, 감각이상(paresthesia), 호흡기 침윤, 흉막 삼출 등을 일으키지 않는다. Phase III 임상시험 결과 위 약물 모두 단일요법으로 효과가 있었으며 내약성도 좋았다. 운동 변동을 향상시키고, L-dopa의 투여시기를 늦추는 작용을 하였으며, 진행된 파킨슨증후군에서도 효과적이었다. Dyskinesia, 졸림, 환각, 오심,어지러움 등이 주요 부작용으로 보고되고 있으며 앞으로 계속적인 연구가 필요하리라 본다.
7. Reference