Re: 뇌신경 노화 방지제.. 글리신 아미노산 탐구...

[문형철]

Dietary glycine

increases healthy lifespan in model organisms and

might decrease inflammation in humans,

suggesting its geroprotective potential.

글리신 보충제 복용은 건강 수명을 연장하고

염증을 줄여주며

뇌화방지 효과...

용량은 .. 15g tid po pc

글리신은 간에서

콜린, 세린, 히드록시프롤린 및 트레오닌으로부터 합성

항산화제 글루타치온(크레아틴, 퓨린 등)의 전구체

글리신은 또한 수면의 질과 신경 기능을 향상

--> 적절한 용량의 글리신을 식이 보충제로 섭취하면

    심혈관 질환, 여러 염증성 질환, 비만, 암, 당뇨병 환자의 대사 장애를 치료하는 데 효과적 

https://kr.iherb.com/pr/now-foods-glycine-pure-powder-1-lb-454-g/615

The effect of glycine administration on the characteristics of physiological systems in human adults: A systematic review

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• Published: 18 October 2023

• Volume 46, pages 219–239, (2024)
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The effect of glycine administration on the characteristics of physiological systems in human adults: A systematic review

• Janjira Soh, 
• Shivaanishaa Raventhiran, 
• Jasinda H. Lee, 
• Zi Xiang Lim, 
• Jorming Goh, 
• Brian K. Kennedy & 
• Andrea B. Maier 

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Abstract

Functional decline of physiological systems during ageing leads to age-related diseases. Dietary glycine increases healthy lifespan in model organisms and might decrease inflammation in humans, suggesting its geroprotective potential. This review summarises the evidence of glycine administration on the characteristics of eleven physiological systems in adult humans. Databases were searched using key search terms: ‘glycine’, ‘adult’, ‘supplementation’/ ‘administration’/ ‘ingestion’/ ‘treatment’. Glycine was administered to healthy and diseased populations (18 and 34 studies) for up to 14 days and 4 months, respectively. The nervous system demonstrated the most positive effects, including improved psychiatric symptoms from longer-term glycine administration in psychiatric populations. While longer-term glycine administration improved sleep in healthy populations, these studies had small sample sizes with a high risk of bias. Larger and long-term studies with more robust study designs in healthy populations to examine the effects of glycine administration on preventing, delaying or reversing the ageing process are warranted.

요약

노화 중 생리 시스템의 기능 저하는 

노화 관련 질병으로 이어집니다. 

식이 글리신은 모델 유기체에서 

건강한 수명을 증가시키고 

인간의 염증을 감소시켜 노화 방지 잠재력을 시사합니다. 

이 리뷰에서는 성인 인간의 11가지 생리적 시스템의 특성에 대한 글리신 투여의 증거를 요약합니다. 주요 검색어를 사용하여 데이터베이스를 검색했습니다: '글리신', '성인', '보충제'/ '투여'/ '섭취'/ '치료'. 글리신을 건강한 사람과 질병이 있는 사람(18개 및 34개 연구)에게 각각 최대 14일과 4개월 동안 투여했습니다. 

신경계는 정신질환자 집단에서 장기간 글리신을 투여했을 때 

정신과적 증상이 개선되는 등 

가장 긍정적인 효과가 나타났습니다. 

글리신을 장기간 투여하면 

건강한 사람의 수면이 개선되었지만, 

이러한 연구는 표본 규모가 작고 편향의 위험이 높았습니다. 

글리신 투여가 노화 과정을 예방, 지연 또는 역전시키는 데 미치는 영향을 조사하기 위해서는 

건강한 인구를 대상으로 보다 견고한 연구 설계를 갖춘 대규모의 장기 연구가 필요합니다.

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Introduction

Ageing is a complex biological phenomenon that occurs continuously in an organism with the passage of time; this results in a cumulative molecular damage and manifests as a progressive decline in organ functions of multiple physiological systems [1,2,3,4] leading to chronic diseases and disability [5, 6]. Therewith, optimising physiological function throughout the life course is critical to maximise an individual’s healthspan.

“Geroprotectors” are agents that enhance lifespan and healthspan in organisms by addressing the underlying cause of ageing and age-related diseases, thereby preventing, delaying, and/or reversing ageing processes [7]. The anti-cancer and anti-inflammatory effects of glycine have been observed in rodents [8,9,10]; and studies in humans suggest the potential of glycine supplementation to protect against metabolic diseases [8, 11], particularly by counteracting oxidative stress and inflammation [12, 13]. On the other hand, a chronic lack of glycine may impede growth, immune responses, and nutrient metabolism [14,15,16]. In animal models, glycine administration has been reported to extend the lifespan of C. elegans by up to 33% [17, 18], of rats by approximately 20% [19], and mice by 6% [20]. Given that glycine is inexpensive and likely safe for administration through oral supplementation, it is important to study its potential lifespan and healthspan enhancing properties as a geroprotector.

The physiological implications of glycine administration at the organ system level in human adults have not been comprehensively assessed. Hence, the aim of this systematic review is to summarise the effects of glycine administration on characteristics of physiological systems in adult humans.

소개

노화는

시간이 지남에 따라 유기체에서 지속적으로 발생하는 복잡한 생물학적 현상으로,

분자 손상이 누적되어 여러 생리 시스템의 장기 기능이 점진적으로 저하되고[1,2,3,4]

만성 질환과 장애로 이어집니다[5, 6].

따라서

개인의 건강 수명을 최대화하기 위해서는

생애 전반에 걸쳐 생리적 기능을 최적화하는 것이 중요합니다.

'노화 방지제'는

노화 및 노화 관련 질병의 근본적인 원인을 해결하여

노화 과정을 예방, 지연 및/또는 역전시킴으로써

유기체의 수명과 건강 수명을 연장하는 약제입니다[7].

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4854916/

앞으로 수십 년 동안 인구의 고령화라는 거대한 변화는 전 세계적으로 사회, 경제적으로 큰 영향을 미칠 것입니다. 이러한 증가를 상쇄하는 한 가지 방법은 노화를 늦추고 노화와 관련된 손상을 복구하며 건강한 수명 또는 건강 수명을 연장하는 물질인 노화 방지제의 개발을 가속화하는 것입니다. 현재 200개 이상의 노화 방지제가 모델 유기체에서 보고되었고 일부는 특정 질병 적응증에 대해 인간에게 사용되고 있지만, 노화 방지제가 인간의 노화에 영향을 미치는지 여부를 결정하는 길은 여전히 모호합니다. 노화 과정의 복잡성과 작용 메커니즘의 엄청난 다양성을 고려할 때 이러한 물질을 정의, 선택 및 분류하는 공통 기준의 부재 등 여러 가지 문제로 인해 임상으로의 전환에 어려움을 겪고 있습니다. '노화 방지제'의 정의, 노화 방지제의 선택 기준, 포괄적인 분류 체계, 분석 모델 등에 대한 과학적 합의가 형성되면 중개 연구 노력에 도움이 될 것입니다. 여기에서는 현재의 선정 방식을 검토하고 자체적으로 제안한 선정 기준을 제시합니다. 지로보호자 선별을 표준화하면 새로운 후보자의 발굴과 분석이 간소화되어 임상으로의 전환과 관련된 시간과 비용을 절약할 수 있습니다.

설치류에서 글리신의 항암 및 항염증 효과가 관찰되었으며[8,9,10],

사람을 대상으로 한 연구에서는 특히

산화 스트레스와 염증에 대응하여 대사 질환[8, 11]을 예방하는

글리신 보충제의 잠재력을 시사합니다[12, 13].

반면에

만성적인 글리신 부족은

성장, 면역 반응, 영양소 대사를 방해할 수 있습니다[14,15,16].

동물 모델에서

글리신을 투여하면 C. elegans의 수명이 최대 33%[17, 18],

쥐의 수명은 약 20%[19],

마우스는 6%[20] 연장되는 것으로 보고되었습니다.

글리신이

저렴하고

경구 보충제를 통해 투여하기에 안전하다는 점을 고려할 때,

노화 방지제로서의 잠재적인 수명과 건강 수명 연장 특성을 연구하는 것이 중요합니다.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5350494/

글리신은 인간, 동물 및 많은 포유류에서 가장 중요하고 단순한 비필수 아미노산입니다. 일반적으로 글리신은 신장과 간이 주로 관여하는 장기 간 대사를 통해 콜린, 세린, 히드록시프롤린 및 트레오닌으로부터 합성됩니다. 일반적으로 일반적인 먹이 조건에서 글리신은 사람, 동물, 조류에서 충분히 합성되지 않습니다. 글리신은 크레아틴, 글루타치온, 헤엠, 퓨린, 포르피린과 같은 저분자량의 여러 주요 대사 산물의 전구체 역할을 합니다. 글리신은 건강을 개선하는 데 매우 효과적이며 인간과 동물의 성장과 웰빙을 지원합니다. 암을 비롯한 여러 질병과 장애를 예방하는 데 있어 글리신 보충제의 역할을 뒷받침하는 압도적인 보고가 있습니다. 적절한 용량의 글리신을 식이 보충제로 섭취하면 심혈관 질환, 여러 염증성 질환, 비만, 암, 당뇨병 환자의 대사 장애를 치료하는 데 효과적입니다. 글리신은 또한 수면의 질과 신경 기능을 향상시키는 특성이 있습니다. 이 리뷰에서는 인간과 동물의 글리신 대사와 다양한 질병 상태에서의 글리신의 유익한 효과 및 보호에 대한 최근 연구 결과와 진전에 초점을 맞출 것입니다.

성인의 장기 시스템 수준에서 글리신 투여의 생리적 영향은 종합적으로 평가되지 않았습니다. 따라서 이 체계적 문헌고찰의 목적은 글리신 투여가 성인의 생리적 시스템 특성에 미치는 영향을 요약하는 것입니다.

Methods

Search strategy

This systematic review was registered with the International Prospective Register of Systematic Reviews (PROSPERO; CRD42022312730) and conducted according to the Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses (PRISMA) guidelines. Four electronic databases were searched from date of inception to 29 April 2022: Embase, PubMed, Web of Science, and Cochrane Central Register of Controlled Trials. The search strategy was developed with the assistance of a senior tertiary librarian from the National University of Singapore, with expertise in research and search strategies. Search terms included but were not limited to: ‘glycine’, ‘adult’, ‘supplementation’/ ‘administration’/ ‘ingestion’/ ‘treatment’. Snowballing was used to search references within identified articles.

Eligibility criteria

All study designs were considered. The inclusion criteria constituted the following: 1) population – adults (males and/or females) with a mean and/or median age of 18 years old and above; 2) intervention – administration of glycine in any combination of dose and medium through all reported routes (except topical administration), and independent of a placebo or control group were considered; 3) comparator(s)/control – glycine administration as the intervention compared with a placebo or no intervention, where applicable; 4) outcomes – characteristics of eleven physiological systems, which include the following systems: i) endocrine and metabolic, ii) nervous, iii) cardiovascular, iv) immune, v) digestive, vi) muscular, vii) renal, viii) reproductive, ix) integumentary, x) skeletal, and xi) respiratory.

Articles were excluded according to the following criteria: 1) animal and/or in vitro studies; 2) conference abstract, review, editorial, case reports, or letter to the editor; 3) studies investigating the following compounds: i) combined administration of glycine and another compound as an intervention, ii) precursors of glycine; glycine analogues; glycine derivatives; glycine (by-) products and intermediates; 4) studies investigating glycine administered topically, as a tracer compound, as an irrigation solution/fluid, and to solely measure pharmacokinetics and/or pharmacodynamics; 5) studies published in a non-English language; and 6) where full-text articles cannot be obtained.

Article selection and data extraction

Two reviewers (JS, SR or JL) independently screened titles, abstracts, and full text articles for inclusion. Covidence systematic review software (Veritas Health Innovation, Melbourne, Australia) was used to screen the articles. Disagreements between reviewers were resolved by a third reviewer (JG). Data extraction was conducted independently by two authors (JS, SR or JL) and the following variables were extracted: author; year of publication; study design (e.g. randomised controlled trial, open label clinical trial, observational study, number of individuals per study arm, total sample size, dose and medium of glycine administration, intervention duration, and baseline conditions), population characteristics (age and sex); health status (e.g. healthy or diseased) and any reported changes in the characteristics of the aforementioned physiological systems.

Data analysis

The outcomes of glycine administration were presented in a descriptive fashion in which a significant change was considered for outcomes reported with p  < 0.05 in the following instances: i) pre-post outcomes of glycine administration, and ii) glycine administered as the intervention compound vs. placebo/control comparator(s) at the end of the intervention period. Extracted outcomes for each reported population was then stratified according to the eleven physiological systems and health condition (healthy or diseased). Whether these changes implied an overall positive or negative effect on the respective physiological system(s) was based on the significant change (p  < 0.05) in at least one of the measured characteristics of a physiological system. Where both positive and negative effects had been reported for a physiological system, the overall effect of glycine administration on the physiological system was considered to have mixed effects. Where these changes did not imply (a) positive or negative effect(s) on a physiological system, these outcomes were considered inconclusive to the overall effect on the physiological system. Studies determining the short-term effect of a single bolus of glycine within a day and the longer-term effect over a period longer than a day were separated.

Risk of bias

The risk of bias was assessed by two reviewers (JS, SR or JL). The revised Cochrane risk of bias tool for randomised trials [Cochrane risk of bias tool 2.0 (ROB 2)] was used to assess the risk of bias for randomised parallel-group [21] and crossover trials [22]. The tool used for randomised parallel group trials is based on five key sources of bias, namely: 1) the randomisation process, 2) deviations from intended intervention, 3) missing outcome data, 4) measurement of the outcome, and 5) selection of the reported result. For randomised crossover trials, the tool additionally includes bias arising from period and carryover effects. The risk of bias was categorised into “low risk”, “some concerns” and “high risk”. For non-randomised studies the Risk of Bias In Non-Randomised Studies – of Interventions (ROBINS-I) was employed [23]. This tool comprises seven key domains of bias: 1) confounding; 2) selection of participants; 3) classification of intervention; 4) deviation from interventions; 5) missing outcome data; 6) measurement of outcomes; and 7) selection of reported result overall. The risk of bias using ROBINS-I was rated accordingly: 0 – no information; 1 – low risk; 2 – moderate risk; 3 – serious risk; and 4 – critical risk.

Results

Study selection and characteristics of included studies

The article selection process is presented in Fig. 1. After excluding 4,497 duplicates, 8,004 articles underwent title and abstract screening, of which 122 progressed to full-text screening and 47 articles describing 50 studies were included. Table 1 shows a comprehensive overview of the included articles. Most studies (42/50) were randomised controlled trials (RCT), of which half were parallel-group trials. The majority of studies (41/50) reported oral glycine ingestion as the mode of delivery. Eighteen out of 50 studies were in healthy populations, 34/50 in diseased populations, and 2/50 contained both healthy and diseased populations. The mean or median age ranged from 21.5 to 41.4 years for healthy populations and 29.5 to 67 years for diseased populations. Glycine was administered for a period of one day (single bolus) to 14 days in healthy populations and up to 4 months in diseased populations. Figure 2 and Supplementary Table A provide a summary of the effects of glycine administration in healthy and diseased populations stratified by physiological systems and study types.

결과
연구 선정 및 포함된 연구의 특징
논문 선정 과정은 그림 1에 제시되어 있습니다. 4,497개의 중복 논문을 제외한 8,004개의 논문이 제목 및 초록 심사를 거쳤으며, 이 중 122개가 전체 텍스트 심사로 진행되어 50개의 연구를 기술한 47개의 논문이 포함되었습니다. 표 1은 포함된 논문의 포괄적인 개요를 보여줍니다. 대부분의 연구(42/50)는 무작위 대조군 시험(RCT)이었으며, 이 중 절반은 평행군 시험이었습니다. 대부분의 연구(41/50)는 경구 글리신 섭취를 전달 방식으로 보고했습니다. 50개 연구 중 18개는 건강한 사람을 대상으로, 34개는 질병이 있는 사람을 대상으로, 2개는 건강한 사람과 질병이 있는 사람이 모두 포함된 연구였습니다. 평균 연령 또는 중앙값은 건강한 집단의 경우 21.5세에서 41.4세, 질병이 있는 집단의 경우 29.5세에서 67세였습니다. 글리신은 건강한 집단에서는 1일(1회 투여)에서 14일, 질병이 있는 집단에서는 최대 4개월 동안 투여되었습니다. 그림 2와 부록 표 A에는 생리적 시스템과 연구 유형에 따라 계층화된 건강한 집단과 질병 집단에서의 글리신 투여 효과에 대한 요약이 나와 있습니다.

Fig. 1

Schematic overview of article selection process

Table 1 Articles describing glycine administration in humans stratified by characteristics of physiological systems measured

Full size table

Fig. 2

Summary of the effects of glycine administration in healthy and diseased populations. A Overall effects of administering glycine in healthy and diseased populations stratified by physiological systems and study types. B Summary of changes in characteristics on each physiological system in healthy and diseased populations with glycine administration. NRT, non-randomised trial; RCT (X), crossover randomised controlled trial; RCT (//), parallel-designed randomised controlled trial. Created with BioRender.com

건강한 사람과 질병이 있는 사람에 대한 글리신 투여의 효과 요약.

A 생리적 시스템과 연구 유형에 따라 계층화된 건강한 집단과 질병이 있는 집단에서 글리신 투여의 전반적인 효과.

B 글리신 투여에 따른 건강한 집단과 질병이 있는 집단의 각 생리적 시스템에 대한 특성 변화 요약.

NRT, 비무작위 시험; RCT (X), 교차 무작위 대조 시험; RCT (//), 평행 설계 무작위 대조 시험. BioRender.com으로 제작

Endocrine & metabolic systems

In healthy populations, 5/5 studies reported changes in endocrine and metabolic system where a single oral glycine bolus improved insulin responses [24, 43], and increased circulating concentrations of glucagon [43] and growth hormone [63]. In a non-obese healthy population, an inconclusive dose-dependent outcome was observed when a single intravenous (IV) administration of 4 g glycine increased serum growth hormone concentrations, while 12 g glycine increased serum blood sugar levels [62]. In diseased populations, oral glycine administration of 5 g X 3/day over 3 months showed positive effects in type 2 diabetes mellitus (T2DM) patients, including decreased glycosylated haemoglobin (A1C) (%), Homeostatic Model Assessment for Insulin Resistance (HOMA-IR) and fasting blood glucose [13]; while the same dose over 3 months decreased A1C (%), but increased fasting blood glucose and total cholesterol levels when compared to baseline in metabolic syndrome (MetS) patients [12]. The latter study also reported miscellaneous effects that differed between males and females when glycine was compared to placebo administration instead, including: i) increased blood levels of glucose and high-density lipoprotein (HDL) in females; and ii) increased blood levels of total cholesterol, HDL, and systolic blood pressure; and decreased blood levels low-density lipoprotein and A1C (%) [12]. In gastroduodenal anastomosis patients, 0.3 M of a single oral or intraduodenal glycine bolus administration also increased circulating growth hormone concentrations [63] (Table 1, Fig. 2, Supplementary Table A).

내분비 및 대사 시스템

건강한 사람을 대상으로 한 5/5 연구에서

경구 글리신 1회 투여로 인슐린 반응이 개선되고[24, 43],

글루카곤[43] 및 성장 호르몬[63]의 순환 농도가 증가하는

내분비 및 대사 시스템의 변화가 보고되었습니다.

비만이 아닌 건강한 인구에서

글리신 4g을 1회 정맥(IV) 투여하면

혈청 성장 호르몬 농도가 증가한 반면,

글리신 12g은 혈청 혈당 수치를 증가시키는 용량 의존적인 결과가 관찰되었습니다[62].

제2형 당뇨병(T2DM) 환자에서

3개월 동안 5g X 3/일의 경구 글리신을 투여한 결과

당화혈색소(A1C)(%),

인슐린 저항성 항상성 모델 평가(HOMA-IR) 및 공복 혈당이 감소하는 등 긍정적인 효과가 나타났으며[13],

대사증후군(MetS) 환자에서 3개월 동안 같은 용량을 투여하면

기준선에 비해 A1C(%)는 감소했지만

공복 혈당 및 총 콜레스테롤 수치는 증가했습니다[12].

후자의 연구에서는 글리신을 위약 투여와 비교했을 때 남성과 여성에 따라 다른 기타 효과도 보고되었는데, 여기에는 i) 여성의 혈중 포도당 및 고밀도 지단백질(HDL) 수치 증가, ii) 총 콜레스테롤, HDL 및 수축기 혈압의 혈중 수치 증가, 저밀도 지단백 및 A1C(%) 감소 등이 포함됩니다[12]. 위십이지장 문합 환자에서 0.3M의 단일 경구 또는 십이지장 내 글리신 볼루스 투여도 순환 성장 호르몬 농도를 증가시켰습니다[63](표 1, 그림 2, 보충 표 A).

Nervous system

The nervous system was examined in healthy populations in eight studies [47,48,49,50,51,52,53, 68]. Improved sleep quality, alertness and cognition, and decreased fatigue and sleepiness was observed in three populations receiving 3 g/day oral administration of glycine 30 min – 1 h before bedtime over 2 – 4 days [47, 51, 53]. Higher single bolus of 0.8 g/kg body weight orally or 200 mg/kg body weight intravenously showed negative effects on sensorimotor gating and cognitive performance in healthy populations [48, 50, 52]. Of the eight studies in healthy populations, one reported inconclusive effects with glycine administration [68], while another reported a statistically insignificant effect [49]. In diseased populations, 15/18 studies reported significant positive effects with glycine administration [26,27,28,29,30,31,32, 54,55,56,57,58, 64, 66], especially in psychiatric populations where oral glycine administration of 0.2 – 0.8 g/kg body weight daily over 6 – 12 weeks improved schizophrenic [28,29,30,31, 54,55,56,57,58, 66]/psychiatric symptoms, extrapyramidal symptoms and cognition. In overactive bladder patients, sleep latency decreased with 3 g X 2/day of oral glycine over 4 weeks [64] (Table 1, Fig. 2, Supplementary Table A).

신경계

신경계는 8건의 연구에서 건강한 인구를 대상으로 조사되었습니다[47,48,49,50,51,52,53, 68].

2~4일 동안 취침 30분~1시간 전에

글리신을 하루 3g 경구 투여한 세 집단에서

수면의 질, 각성 및 인지력이 개선되고

피로와 낮 졸음이 감소하는 것이 관찰되었습니다[47, 51, 53].

0.8g/kg/체중을 경구 또는

200 mg/kg/체중을 정맥으로 1회 더 많이 투여하면

건강한 인구에서 감각운동 게이팅과 인지 능력에 부정적인 영향을 미치는 것으로 나타났습니다[48, 50, 52].

건강한 사람을 대상으로 한 8건의 연구 중 1건은 글리신 투여에 대한 결정적 효과가 없다고 보고했고[68], 다른 1건은 통계적으로 유의미한 효과가 없다고 보고했습니다[49]. 질병이 있는 집단에서는 15/18개의 연구에서 글리신 투여 시 유의미한 긍정적인 효과가 보고되었으며[26,27,28,29,30,31,32, 54,55,56,57,58, 64, 66], 특히 정신과적 집단에서는 6~12주 동안 매일 0.2~0.8g/kg의 글리신을 경구 투여하면 정신분열[28,29,30,31, 54,55,56,57,58, 66]/정신과적 증상, 피라미드 외 증상 및 인지가 개선되었다고 보고했습니다. 과민성 방광 환자의 경우, 4주 동안 3g X 2/일 경구 글리신을 복용한 결과 수면 지연 시간이 감소했습니다[64](표 1, 그림 2, 보충 표 A).

Cardiovascular system

The cardiovascular system was not assessed in healthy populations. In diseased populations, positive effects included decreased systolic blood pressure with an oral glycine dose of 5 g X 3/day over 3 months in MetS patients [12], and with an oral glycine dose of 3 g X 2/day over 4 weeks in overactive bladder patients [64] (Table 1, Fig. 2, Supplementary Table A).

심혈관계
심혈관계는 건강한 사람에 대해서는 평가되지 않았습니다.

질병이 있는 집단에서 긍정적인 효과는 MetS 환자에서

3개월 동안 5g X 3/일 경구 글리신을 복용한 경우

수축기 혈압이 감소하고[12],

과민성 방광 환자에서

4주 동안 3g X 2/일 경구 글리신을 복용한 경우[64] 나타났습니다(표 1, 그림 2, 보충 표 A).

복부 지방과 조절되지 않는 포도당 대사에서 생성되는 활성 산소종은 산화 스트레스와 대사 증후군(MetS) 발병의 원인이 됩니다. 이 연구는 MetS 환자의 항산화 효소와 지질 과산화에 대한 경구용 글리신 보충제의 매일 투여 효과를 평가하기 위해 고안되었습니다. 이 연구에는 60명의 지원자가 참여했습니다: 30명은 글리신 보충제(하루 15g)를, 30명은 위약을 3개월간 섭취했습니다. 혈장 내 티오바르비투르산 반응성 물질(TBARS)과 S-니트로소헤모글로빈(SNO-Hb), 적혈구 내 글루코스-6-포스페이트 탈수소효소(G6PD), 슈퍼옥사이드 디스뮤타제(SOD), 카탈라제(CAT), 글루타치온 퍼옥시다제(GPX), 백혈구 내 CAT, GPX, SOD2의 발현을 분석했습니다. 글리신으로 치료한 그룹은 위약으로 치료한 그룹에 비해 TBARS가 25% 감소한 것으로 나타났습니다. 또한 글리신을 투여한 그룹에서는 SOD2 발현과 상관관계가 있는 SOD 특이적 활성도가 20% 감소했습니다. 글리신으로 치료한 남성 그룹에서 G6PD 활성과 SNO-Hb 수치가 증가했습니다. 수축기 혈압(SBP)도 글리신을 투여한 남성 그룹에서 유의하게 감소한 것으로 나타났습니다(p = 0.043). 글리신은 인체의 산화 환원 반응 균형을 유지하는 데 중요한 역할을 하므로 MetS 환자의 산화 손상으로부터 보호합니다.

Immune system

The immune system was not assessed in healthy populations. In T2DM patients, significant positive immune system effects were observed after 3 months of 5 g X 3/day oral glycine ingestion, including decreased proinflammatory cytokines such as interleukin-6 (IL-6), interferon-gamma (IFN-γ), tumour necrosis factor- receptor 1 (TNF-RI), resistin, and interleukin-1 beta (IL-1β) [13] (Table 1, Fig. 2, Supplementary Table A).

면역 체계
건강한 사람에 대한 면역 체계는 평가되지 않았습니다.

T2DM 환자의 경우,

인터루킨-6(IL-6), 인터페론-감마(IFN-γ), 종양괴사인자 수용체 1(TNF-RI),

레지스틴 및 인터루킨-1 베타(IL-1β) [13]와 같은 염증성 사이토카인 감소를 포함하여

하루 5g X 3회의 경구 글리신 섭취 3개월 후

면역계에 상당한 긍정적인 효과가 관찰되었습니다(표 1, 그림 2, 부록 표 A).

Digestive system

In a healthy population of marathon runners, 10 g X 3/day oral glycine over 14 days prior to a marathon run showed significantly higher post-race serum lipase concentrations compared to baseline, suggesting mildly ameliorated pancreatic injury [39] (Table 1, Fig. 2, Supplementary Table A).

소화 기관
건강한 마라톤 선수 집단에서 마라톤 달리기 전 14일 동안

10g/3/일 경구 글리신을 섭취한 결과,

경기 후 혈청 리파아제 농도가 기준치에 비해 유의하게 높아져

췌장 손상이 약간 개선된 것으로 나타났습니다[39](표 1, 그림 2, 보충 표 A).

Muscular system

In a healthy population of marathon runners, 10 g X 3/day oral glycine over 14 days prior to a marathon run showed significant pre-post effects with increased 2 days post-race serum creatinine phosphokinase (CPK) concentrations (used as a surrogate marker for muscle injury) [39]. However, this rise in serum CPK concentrations was attributed to skeletal muscle trauma induced from marathon running; and it was concluded that glycine administration was not useful in preventing skeletal muscle injury [39]. No significant effect on upper and lower body strength was reported in resistance-trained adults with a single oral glycine bolus of 0.3 g/kg body weight 1 h prior to assessment [61]. Patients undergoing chronic haemodialysis with protein energy wasting (PEW) showed positive effects, including improvements in handgrip strength and fat-free mass index following oral glycine administration of 7 g X 2/day over 4 months [45] (Table 1, Fig. 2, Supplementary Table A).

근육계
건강한 마라톤 선수를 대상으로 마라톤 달리기 전 14일 동안 10g/3/일 경구 글리신을 투여한 결과,

경기 2일 후

혈청 크레아티닌 포스포키나제(CPK) 농도(근육 손상의 대리 마커로 사용)가 증가하여

유의미한 사전 사후 효과를 보였습니다[39].

그러나

이러한 혈청 CPK 농도의 증가는

마라톤 달리기로 인한 골격근 외상 때문이며,

글리신 투여가 골격근 손상 예방에 유용하지 않다는 결론을 내렸습니다 [39].

저항력 훈련을 받은 성인이

평가 1시간 전에 체중 0.3g/kg의 글리신을 1회 경구 투여한 경우

상체 및 하체 근력에 유의미한 영향은 보고되지 않았습니다 [61].

단백질 에너지 낭비가 있는 만성 혈액 투석 환자(PEW)는

4개월 동안 하루 7g X 2/일의 경구 글리신 투여 후

악력 및 무지방 질량 지수가 개선되는 등 긍정적인 효과를 보였습니다[45](표 1, 그림 2, 보충 표 A).

Renal system

The renal system was not assessed in healthy populations. In diseased populations, positive effects included mitigation of symptoms in patients with overactive bladder administered with 3 g X 2/day of oral glycine over 4 weeks; and decreased daily proteinuria in early preeclampsia patients administered with placebo 1% glycine solution for up to 7 days [35]. Although increased levels of pre-dialysis urea and normalised protein catabolic rate (nPCR) were reported in chronic haemodialysis patients with PEW following oral glycine administration of 7 g X 2/day over 4 months, these results were attributed to the patients’ compliance to glycine treatment [45] (Table 1, Fig. 2, Supplementary Table A).

Reproductive system

The reproductive system was not assessed in healthy populations. In a diseased population with overactive bladder [64], positive effects on prostate symptoms, including nocturia and urinary urgency, were reported at a dose of 3 g X 2/day over 4 weeks [64] (Table 1, Fig. 2, Supplementary Table A).

Integumentary system

The integumentary system was not assessed in healthy populations. In diseased populations, both studies assessed the integumentary system in the same population with severe burn [34, 42]. No significant on the area and depth of burns was observed with oral glycine of 0.5 g/kg/day over 14 days [34, 42] (Table 1, Fig. 2, Supplementary Table A).

Skeletal system

The skeletal system was not assessed in healthy populations. Bone mineral density did not change in chronic haemodialysis patients with PEW given 7 g × 2/day of oral glycine administration over 4 months compared to baseline [45] (Table 1, Fig. 2, Supplementary Table A).

Respiratory system

The respiratory system was not assessed in healthy or diseased populations.

신장 시스템
건강한 사람에 대해서는 신장 시스템에 대한 평가가 이루어지지 않았습니다.

질병이 있는 집단에서는

과민성 방광 환자에게 4주 동안 하루 3g/2g의 경구 글리신을 투여한 경우

증상 완화, 위약 1% 글리신 용액을 최대 7일간 투여한 자간전증 초기 환자의 일일 단백뇨 감소 등의 긍정적인 효과가 나타났습니다[35].

만성 혈액 투석 환자에서 투석 전 요소 수치와 정상화된 단백질 이화율(nPCR)이

4개월 동안 하루 7g X 2회의 경구 글리신 투여 후

증가한 것으로 보고되었지만,

이러한 결과는 환자의 글리신 치료 순응도에 기인합니다[45](표 1, 그림 2, 보충 표 A).

생식 기관
생식 기관은 건강한 집단에서는 평가되지 않았습니다. 과민성 방광을 앓고 있는 환자군[64]에서 4주 동안 3g X 2/일 복용 시 야뇨증과 절박뇨를 포함한 전립선 증상에 대한 긍정적인 효과가 보고되었습니다[64](표 1, 그림 2, 보충 표 A).

외피 시스템
외피계는 건강한 집단에서는 평가되지 않았습니다. 두 연구 모두 중증 화상을 입은 동일한 집단에서 외피 시스템을 평가했습니다 [34, 42]. 14일 동안 0.5g/kg/일의 경구 글리신을 투여한 경우 화상의 면적과 깊이에 유의미한 차이가 관찰되지 않았습니다[34, 42](표 1, 그림 2, 보충 표 A).

골격계
골격계는 건강한 사람을 대상으로 평가하지 않았습니다. 만성 혈액 투석 환자 중 4개월 동안 7g/일 × 2/일의 경구 글리신을 투여한 PEW 환자의 골밀도는 기준치와 비교하여 변화가 없었습니다 [45](표 1, 그림 2, 보충 표 A).

호흡기 시스템
호흡기는 건강하거나 질병이 있는 집단에서는 평가하지 않았습니다.

Risk of bias across studies

Figure 3a presents the Cochrane risk of bias ratings for parallel-designed RCTs. The majority of the studies were classified as either some concerns or high for overall risk of bias; with 10/21 and 9/21 of parallel-group RCTs, respectively; with the remaining 2/21 studies classified as having a “low” overall risk of bias [32, 35]. Figure 3b shows the Cochrane risk of bias ratings for crossover-designed RCTs. These studies were classified as either “some concerns” or “high” overall risk, by comprising of 12/21 and 9/21 of crossover-designed RCTs, respectively. Most of these studies were rated as “some concerns” for the domains “bias arising from the randomisation process” and “bias in selection of the reported result”; hence, none of the crossover studies was classified as having an overall “low” risk of bias. Figure 3c shows the Cochrane risk of bias ratings for non-randomised studies of interventions. The majority of these studies were open-label studies, and were either classified as “critical” (5/8) or “serious” (3/8) overall of bias. This result was attributed to all of these studies being rated as “critical” or “serious” risk for the domain “bias due to confounding”.

Fig. 3

Overview of risk of bias based on the Cochrane risk of bias for included human studies. a ROB2 for RCT parallel group trials. b ROB2 for RCT crossover trials. c ROBINS-I for non-randomised trials

A meta-analysis combining the extracted data to ascertain the overall effect of glycine administration on the characteristics for each physiological system could not be performed due to the large heterogeneity and nature of reported outcomes and statistical presentation of the data.

Discussion

Glycine administration may improve the characteristics of multiple physiological systems, but there is limited evidence supporting their preventative effect for healthy populations. The majority of the physiological systems demonstrated significant positive effects on glycine that were mostly related to the nervous system with longer-term glycine administration, especially in diseased populations afflicted with psychiatric illnesses such as Schizophrenia. The positive effects reported on healthy populations included improved sleep and decreased daytime fatigue [47, 51, 53] and improved insulin responses [24, 43]. On the other hand, negative effects were mainly reported in studies giving a higher glycine dose in a single bolus [48, 50, 52]. This disparity in outcomes in studies on healthy populations may be attributed to variation in dosages and intervention periods.

Nutritional studies have highlighted that the amount of glycine available in humans and animals is inadequate to satisfy metabolic requirements, suggesting the need for dietary glycine supplementation [8, 14, 69, 70]. Several lines of evidence support the hypothesis of accelerated ageing in this psychiatric disorder which reduces the average lifespan of patients by 15 to 20 years compared with the general population [71, 72]. Besides increased mortality risk, Schizophrenia shares risk factors with other age-related conditions such as cognitive decline, metabolic abnormalities, and cardiovascular ageing [73]. However, the included studies on Schizophrenic populations in the present review have thus far only measured the effects of glycine administration on the nervous system, raising the issue of whether benefits may be observable in other physiological systems in this context.

Improved psychiatric symptoms in populations afflicted with psychiatric diseases, were accompanied by improved cognition [57, 58, 66] and extrapyramidal symptoms [54]. Moreover, in chronic haemodialysis patients with PEW, improvements were observed in handgrip strength and fat-free mass index [45]. Considering the involvement of the skeletal muscle in movement, together, it is plausible that these effects may, in turn, positively influence a host of functions associated with multiple physiological systems. Patients with sarcopenia, often have cognitive impairment associated with a decline in muscle strength, mass and function [74], along with other metabolic conditions such as diabetes mellitus [75] and metabolic syndrome [76].

Schizophrenia is hypothesised to result from the hypofunctioning of NMDA receptors [77]. Several reports cited herein have particularly underscored the potential effect of glycine on the N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptor in eliciting positive neurological outcomes. Consistent with this notion, brain ageing is associated with the reduced NMDA receptor function, in turn leading to declined memory and learning performance [78]. Stimulation of glycine binding to NMDA receptors have been shown to ameliorate extrapyramidal symptoms of neuromuscular function [79] and a study has shown that glycine administration could improve extrapyramidal and cognitive symptoms in Schizophrenic patients [54]. NMDA receptors have also been implicated in other age-related diseases such as diabetes [80] and hypertension [81]. In healthy populations, oral glycine administration before bedtime has been shown to improve sleep quality through the action of glycine on NMDA receptors in the suprachiasmatic nucleus (SCN), the master circadian pacemaker, by promoting hypothermia and vasodilation [47]. Therefore, one possible mechanism by which glycine may confer its geroprotective effects may be through its action on NMDA receptors; although further research is required to understand the chronotherapeutic and tissue-specific effects of such an interaction and the interplay between multiple physiological systems in healthy and diseased populations.

토론

글리신 투여는

여러 생리적 시스템의 특성을 개선할 수 있지만,

건강한 사람에 대한 예방 효과를 뒷받침하는 증거는 제한적입니다.

글리신을 장기간 투여했을 때

대부분의 생리적 시스템,

특히 정신분열증과 같은 정신 질환을 앓고 있는 환자군에서

신경계와 관련된 글리신의 긍정적인 효과가 유의미하게 나타났습니다.

건강한 사람들에게 보고된 긍정적인 효과로는

수면 개선과 주간 피로 감소[47, 51, 53],

인슐린 반응 개선[24, 43] 등이 있습니다.

반면, 부정적인 효과는 주로 1회 접종으로 더 높은 글리신 용량을 투여한 연구에서 보고되었습니다[48, 50, 52]. 건강한 인구를 대상으로 한 연구에서 이러한 결과의 차이는 복용량과 개입 기간의 차이에 기인할 수 있습니다.

영양학 연구에 따르면

인간과 동물이 섭취할 수 있는 글리신의 양이

대사 요구량을 충족하기에 충분하지 않아

식이 글리신 보충제의 필요성을 시사하고 있습니다[8, 14, 69, 70].

이 정신과적 장애의 노화 촉진 가설을 뒷받침하는 여러 증거는 일반 인구에 비해 환자의 평균 수명이 15~20년 단축된다는 가설을 뒷받침합니다[71, 72].

조현병은 사망 위험 증가 외에도

인지 기능 저하, 대사 이상, 심혈관 노화와 같은

다른 연령 관련 질환과 위험 요인을 공유합니다 [73].

그러나 본 리뷰에 포함된 조현병 환자 집단에 대한 연구는 지금까지 글리신 투여가 신경계에 미치는 영향만을 측정했기 때문에 이러한 맥락에서 다른 생리적 시스템에서도 이점이 관찰될 수 있는지에 대한 문제가 제기되고 있습니다.

정신과 질환을 앓고 있는 사람들의 정신과적 증상 개선은

인지력 개선[57, 58, 66] 및

추체외로 증상[54]을 동반했습니다.

또한, 만성 혈액 투석 환자 중 PEW를 앓고 있는 환자의 경우 악력과 체질량 지수가 개선된 것으로 나타났습니다[45]. 골격근이 운동에 관여하는 것을 고려할 때, 이러한 효과가 여러 생리 시스템과 관련된 여러 기능에 긍정적인 영향을 미칠 수 있다는 것은 그럴듯합니다. 근감소증 환자는 종종 당뇨병 [75] 및 대사 증후군 [76]과 같은 다른 대사 질환과 함께 근력, 질량 및 기능 저하와 관련된 인지 장애[74]를 겪습니다.

조현병은

NMDA 수용체의 기능 저하로 인해

발생한다는 가설이 있습니다[77].

여기에 인용된 여러 보고서에서는 특히

글리신이

N-메틸-D-아스파르트산염(NMDA) 수용체에

긍정적인 신경학적 결과를 유도하는 잠재적 효과를 강조하고 있습니다.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10452085/

이러한 개념과 일관되게,

뇌 노화는

NMDA 수용체 기능 저하와 관련이 있으며,

이는 기억력과 학습 능력 저하로 이어집니다 [78].

글리신과 NMDA 수용체의 결합을 자극하면

신경근 기능의 추체외로 증상이 개선되는 것으로 나타났으며[79],

한 연구에 따르면 글리신 투여가

조현병 환자의 추체외로 및 인지 증상을 개선할 수 있는 것으로 나타났습니다[54].

NMDA 수용체는

당뇨병[80] 및 고혈압[81]과 같은

다른 노화 관련 질환과도 관련이 있습니다.

건강한 사람의 경우 취침 전에 글리신을 경구 투여하면

저체온증과 혈관 확장을 촉진하여

일주기 리듬을 조절하는

시교차상핵(SCN)의 NMDA 수용체에 글리신이 작용하여

수면의 질을 개선하는 것으로 나타났습니다 [47].

따라서

글리신이 생식 보호 효과를 부여할 수 있는 한 가지 가능한 메커니즘은

NMDA 수용체에 대한 작용일 수 있지만,

이러한 상호작용의 만성 치료 및 조직별 효과와 건강한 사람과 질병에 걸린 사람의

여러 생리 시스템 간의 상호 작용을 이해하려면 추가 연구가 필요합니다.

Strength and limitations

This systematic review is the first to eval‎uate the effects of glycine on multiple physiological systems in adult humans; and is key in informing and substantiating health claims related to glycine.

In assessing the risk of bias across studies, the two studies classified as having a low overall risk of bias were parallel-group RCTs on diseased populations [32, 35], with none on healthy populations. Thus, conclusions drawn from the effect of glycine administration on the physiological systems should generally be treated judiciously, particularly for studies on healthy populations in improving in improving sleep quality, fatigue and alertness [47, 51, 53] where the evidence stem from studies of small sample sizes with overall high risk of bias. The search strategy was designed to be broad and inclusive, since articles on the topical administration of glycine such as its application on the skin have been excluded, this may account for the low number of studies on the integumentary system. Publication bias may have skewed analysis toward positive findings. Hence, the conclusions of this systematic review warrant judicious consideration. Formal statistical analysis was not conducted and results are interpreted on reported p-values, which is dependent on the sample size of the studies.

Conclusions

Glycine administration is most effective in improving characteristics of the nervous system, especially in ameliorating neurological symptoms in populations with psychiatric illnesses, most notably in Schizophrenia. Ageing is associated with the decline in function of various physiological systems and elucidating the molecular underpinnings and mechanisms of these disease states are critical in determining strategies to prevent ageing and age-related diseases. Although the administration of glycine may improve the characteristics of multiple physiological systems, there is currently limited evidence supporting their preventative effect for healthy populations, which warrants the need for future research. Importantly, larger and more robustly-designed RCTs are necessary to strengthen the current evidence on the potential of glycine administration in conferring benefits in adult humans. It would be prudent to conduct more studies on healthy populations to particularly establish the optimum dosage, route and medium of delivery, intervention duration, and timing of glycine administration for optimal organ function over multiple physiological systems to prevent the onset of age-related diseases, or to delay and potentially reverse the ageing process. Notwithstanding, the evidence to-date may suggest a simple and effective preventative strategy to enhance healthspan through oral glycine supplementation. Considering the pleiotrophic effect of glycine on multiple physiological systems demonstrated in this review, future studies should assess the effects of glycine administration on a diverse range of physiological systems in both healthy and diseased populations; and potentially, the differences in these outcomes between males and females.

결론

글리신 투여는 

신경계의 특성을 개선하는 데 가장 효과적이며, 

특히 정신 질환, 특히 정신분열증 환자의 신경학적 증상을 개선하는 데 가장 효과적입니다. 

노화는 

다양한 생리 시스템의 기능 저하와 관련이 있으며 

이러한 질병 상태의 분자적 기반과 메커니즘을 밝히는 것은 

노화 및 노화 관련 질병을 예방하기 위한 전략을 결정하는 데 매우 중요합니다. 

글리신을 투여하면 

여러 생리적 시스템의 특성을 개선할 수 있지만, 

현재 건강한 사람에 대한 예방 효과를 뒷받침하는 증거는 제한적이기 때문에 향후 연구가 필요합니다. 

중요한 것은 성인에게 글리신을 투여할 경우의 효능에 대한 현재의 근거를 강화하기 위해서는 더 크고 견고하게 설계된 대규모 임상시험이 필요하다는 점입니다. 

특히 노화 관련 질병의 발병을 예방하거나 노화 과정을 지연시키고 잠재적으로 역전시키기 위해 여러 생리적 시스템에 걸쳐 최적의 장기 기능을 위한 최적의 글리신 투여 용량, 전달 경로 및 매체, 중재 기간 및 시기를 확립하기 위해 건강한 인구를 대상으로 더 많은 연구를 수행하는 것이 현명할 것입니다.

 그럼에도 불구하고 현재까지의 증거는 

경구 글리신 보충제를 통해 

건강 수명을 연장하는 간단하고 효과적인 예방 전략을 제시할 수 있습니다. 

이 리뷰에서 

입증된 글리신의 여러 생리 시스템에 대한 다원적 효과를 고려할 때, 

향후 연구에서는 건강한 사람과 질병에 걸린 사람 모두에서 

글리신 투여가 다양한 생리 시스템에 미치는 영향과 

잠재적으로 남성과 여성 간의 이러한 결과의 차이를 평가해야 합니다.

References

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