알리로쿠맙(alirocumab)과 인클리시란(inclisiran)을 간단히 비교해 보겠습니다.

[한방생약]

순환기계질환 약물

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알리로쿠맙(alirocumab)과 인클리시란(inclisiran)을 간단히 비교해 보겠습니다.

알리로쿠맙과 인클리시란은 어떤 질환에 사용됩니까?

알리로쿠맙(alirocumab)과 인클리시란(inclisiran)은 모두 원발성 고콜레스테롤혈증 또는 혼합형 이상지질혈증 치료에 사용되는 약입니다. 이들 성인 환자 중 최대 내약 용량의 스타틴으로 저밀도 지단백 콜레스테롤(low density lipoprotein-cholesterol, LDL-C)이 조절되지 않는 환자의 경우에는 스타틴 또는 스타틴과 다른 지질 저하 치료제와 병용하여 사용합니다. 만약 스타틴을 사용할 수 없는 환자의 경우에는 단독으로 또는 다른 지질 저하 치료제와 병용하여 사용합니다. 

Alirocumab은 죽상경화성 심혈관계 질환을 가진 환자에서 LDL-C 수치를 낮추어 심혈관 위험을 감소시킬 목적으로도 사용됩니다. 

이상지질혈증은 혈액 속의 콜레스테롤이나 중성지방 수치가 정상 범위를 벗어난 상태를 말하며, 총콜레스테롤 200mg/dL 이상, LDL-C 130mg/dL 이상, 고밀도 지단백 콜레스테롤(high density lipoprotein-cholesterol, HDL-C)이 남성은 40mg/dL 미만, 여성 50mg/dL 미만, 중성지방 150mg/dL 이상인 상태 중 하나 이상에 해당할 때 진단됩니다.

이상지질혈증의 주요 원인은 유전적 요인과 고지방·고탄수화물 식이, 운동 부족 등의 생활습관, 비만, 당뇨병과 같은 대사성 질환 등입니다. 이상지질혈증은 대부분 특별한 증상이 없지만 심하면 뇌졸중, 심근경색 등 심혈관질환의 합병증 위험을 높이므로 조기 진단과 적극적 관리가 중요합니다. 이상지질혈증 치료는 식습관 개선, 운동과 함께 필요시 스타틴 등 약물요법을 병행합니다.

이상지질혈증 치료제로 가장 많이 사용되는 약물은 HMG-CoA 환원효소 억제제(스타틴)입니다. 그러나, 스타틴을 장기적으로 사용했을 때 오히려 LDL-C가 증가하는 경우가 있습니다. 이러한 현상을 “스타틴 이탈 현상(statin escape phenomenon)”이라고 하는데, 이는 스타틴에 의해 간 세포 내 콜레스테롤이 감소되면 스테롤조절인자 결합 단백질-2(sterol regulatory element-binding protein 2, SREBP-2) 발현이 증가하여 LDL 수용체와 PCSK9 유전자 발현을 증가시키게 됩니다. PCSK9 유전자 발현으로 증가된 PCSK9 단백질은 LDL 수용체를 분해함으로써 스타틴의 효과를 떨어뜨리게 합니다. 이에, 스타틴으로 조절되지 않는 LDL-C를 낮추기 위해 PCSK9을 억제하는 약제가 개발되었고, alirocumab과 inclisiran이 이에 속합니다.

두 약물의 작용기전은 어떻게 다릅니까?

Alirocumab, inclisiran 모두 PCSK9 작용을 억제하여 혈중 LDL-C 수치를 낮춥니다. 그러나, 두 약물이 PCSK9 작용을 억제하는 기전은 다릅니다. 

Alirocumab은 PCSK9과 결합하여 PCSK9의 작용을 억제하는 반면, inclisiran은 PCSK9의 유전자 발현을 못하게 함으로써 PCSK9 단백질 생성 자체를 막는 작용을 합니다. 두 약물의 자세한 작용기전은 다음과 같습니다. 

Alirocumab은 단클론 항체(monoclonal antibody) 기반 약물로 유전자재조합 기술을 이용하여 개발되었습니다. Alirocumab은 PCSK9에 특이적이고 높은 친화도로 결합하여 PCSK9의 작용을 억제합니다. PCSK9은 간세포 표면에서 LDL 수용체와 결합하여, 간 내에서 LDL 수용체의 분해를 촉진합니다. LDL 수용체는 혈액 중의 LDL-C와 결합하여 간세포 내로 이동시켜 혈중 LDL-C 수치를 낮춥니다. 따라서, alirocumab에 의해 PCSK9이 억제되면 LDL 수용체 수가 증가하게 되어 결과적으로 혈중 LDL-C의 농도가 감소하게 됩니다.

Inclisiran은 이중 가닥(double-stranded)의 소형 간섭 리보핵산(small interfering RNA, siRNA) 기반 치료제로, 센스가닥에 삼중안테나 N-아세틸갈락토사민(triantennary N-acetylgalactosamine)을 결합시켜 간세포로 용이하게 전달될 수 있도록 개발된 약물입니다. 간세포에서 inclisiran은 RNA 간섭 기전을 통해 PCSK9에 대한 mRNA를 촉매 분해하게 됩니다. 따라서, PCSK9의 생성은 억제되어 LDL 수용체의 재활용 및 간세포 표면에서 LDL 수용체 발현이 증가됨에 따라 혈중 LDL-C 수치는 낮아지게 됩니다. 

여기서 잠깐! PCSK9과 고콜레스테롤혈증

･ PCSK9 이란: 전구단백질 전환 효소 섭틸리신/켁신 9형(proprotein convertase subtilisin/kexin type 9)은 LDL 수용체 분해효소로 소장과 신장에서 일부 생성되지만 주로 간에서 생성됩니다. 

･ PCSK9 역할: PCSK9 단백질은 간세포 표면의 LDL 수용체와 결합하여 간 세포 내로 이동한 후 간 세포내 리소좀(lysosome)에 의한 LDL 수용체 분해를 촉진합니다. LDL 수용체는 혈액 중의 LDL 콜레스테롤을 제거하는 핵심적인 역할을 하는데, PCSK9에 의해 LDL 수용체가 분해되어 재활용되지 못하면 결과적으로 혈중 LDL 콜레스테롤 수치가 증가하게 됩니다.

･ PCSK9 억제제: PCSK9 억제제는 PCSK9 단백질이 LDL 수용체에 부착하는 과정을 차단하거나 PCSK9의 생성 자체를 억제함으로써 LDL 수용체의 분해를 막고 재활용을 증가시킵니다. 이에 따라 LDL 수용체가 간세포 표면에 더 많이 존재하게 되어 혈중 LDL 콜레스테롤 제거를 더 많이 할 수 있게 되므로 고콜레스테롤혈증 치료에 사용하게 됩니다.

두 약물의 용법과 용량은 어떻게 다릅니까?

Alirocumab은 2주에 1회 피하주사로 투여합니다. 통상적으로는 1회 75mg을 시작 용량으로 하여 150mg까지 증량하여 투여할 수 있습니다. 만약 LDL-C를 크게 감소(60% 초과)시킬 필요가 있는 환자라면 2주에 1회 150mg 또는 4주에 1회 300mg을 시작 용량으로 고려할 수 있습니다. 1회 300mg을 투여하는 경우에는 300mg 제제를 1회 피하주사하거나 150mg 제제 2개를 서로 다른 주사 부위에 연속적으로 투여할 수 있습니다. 매 투여 시 마다 주사 부위는 순환하여 피하주사하도록 합니다.

Inclisiran은 작용시간이 길기 때문에 alirocumab에 비해 투여 횟수가 매우 적습니다. 1회 inclisiran으로서 284mg을 최초, 3개월 후, 이후 6개월 마다 피하주사합니다. 만약 alirocumab과 같은 PCSK9 억제제 단클론 항체에서 이 약으로 전환하고자 한다면 PCSK9 억제제 단클론 항체의 마지막 용량 직후에 투여할 수 있습니다.. LDL-C 감소를 유지하기 위해서는 PCSK9 억제제 단클론 항체의 마지막 용량 이후 2주 이내에 이 약을 피하주사하는 것이 권고됩니다.

두 약물 사용 시, 특별히 주의해야 할 사항은 무엇입니까?

Alirocumab은 중증의 신기능 장애 환자(eGFR＜30mL/분/1.73 m2), 중증의 간기능 장애 환자(Child-Pugh C)에는 임상자료가 제한적이므로 신중히 투여해야 합니다.

이 약은 프리필드펜 또는 프리필드시린지로 사용하는데, 1회 투여용입니다. 이 약은 자가 투여가 가능한 주사제이므로 자가 투여하는 경우에는 그 사용법을 정확히 숙지하도록 합니다. 이 약은 2~8℃에서 냉장 보관하되 얼려서는 안됩니다. 이 약을 사용하기 전에는 냉장고에서 꺼내 상온에서 약 30~40분간 두어 상온에 가까워지면 피하주사도록 합니다. 

이 약을 보관함에 있어, 1회에 한해서는 냉장고에서 꺼내어 차광을 유지한 상태로 25℃ 미만에서 최대 30일까지 보관할 수 있습니다. 즉, 냉장고에서 꺼낸 제품은 30일 이내 사용하거나 버려야 합니다. 또한, 이 약은 차광을 유지하기 위해서 원래의 종이박스 안에 보관하도록 합니다.

Inclisiran은 중증 신장애 환자, 말기 신질환 환자, 중증 간장애 환자에게는 임상자료가 제한적이거나 없으므로 신중히 투여해야 합니다.

이 약은 프리필드시린지로 사용되며 25℃ 이하의 상온에서 보관하고, 얼리지 않습니다. 이 약을 자가 투여할 경우에는 첨부문서에 기재된 사용법을 정확히 이해하고 사용하도록 합니다. 

두 약물은 임부, 수유부에서 어떻게 사용되나요?

Alirocumab은 임부에게 사용한 자료가 없습니다. 이 약은 유전자재조합 면역글로불린 G1(IgG1) 항체로 태반을 통과할 것으로 예상이 되므로 임부에게 권장되지는 않습니다. 

수유를 받는 유아에 대해 이 약의 영향은 알려져 있지 않지만 IgG는 유즙으로 배설되고 특히 초유로 배설되므로 이 시기의 수유부에게 사용하는 것은 권장되지 않습니다.

Inclisiran도 임부에 대한 자료가 없어 임신 중에는 사용하지 않는 것이 권장되며, 이 약이 모유로 배출되는 지에 대한 자료도 없으나 신생아나 유아에 대한 위험성은 배제할 수 없으므로 수유부에 대한 투여는 치료의 혜택을 고려하여 결정하여야 합니다. 

두 약물의 이상반응은 어떻게 다릅니까?

Alirocumab의 가장 흔한 이상반응으로는 주사부위에 홍반이나 부종, 통증 등이 나타나는 국소 주사부위 반응입니다. 그 외 구강인두통이나 콧물 등 상기도 증상이나 가려움증이 흔하게 나타날 수 있습니다. 이 약은 단클론 항체 약물이므로 면역반응이나 항약물항체 반응이 나타날 수 있는데 임상시험에서는 대부분 일시적인 이상반응로 보고되었습니다.

Inclisiran의 가장 흔한 이상반응으로는 국소 주사부위 반응으로 홍반이나 발진, 통증 등이 나타날 수 있습니다. 항-인클리시란 항체 양성 환자의 임상적 유효성, 안전성 또는 약동학 프로파일에서 임상적으로 유의한 차이는 없었습니다.

이것만은 꼭 기억하세요!

1. Alirocumab은 단클론 항체약물이며, PCSK9에 결합하여 PCSK9이 LDL 수용체에 결합하는 것을 억제함으로써 혈중 LDL 콜레스테롤을 감소시킵니다. 

2. Inclisiran은 siRNA로 PCSK9의 mRNA를 분해하여 PCSK9의 생성을 억제함으로써 혈중 LDL 콜레스테롤을 감소시킵니다. 

3. AIirocumab은 통상 2주에 1번 피하주사로 투여하는 반면, inclisiran은 최초, 3개월 후, 이후 6개월 마다 피하주사로 투여합니다.

4. 두 약물 모두 흔한 이상반응으로는 홍반이나 부종, 통증 등 국소 주사부위 반응이 나타날 수 있습니다.

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References 

· Micromedex® Healthcare Series(2010), Thomson Healthcare Inc.

· Drugs, http://www.drugs.com

· 식약처 의약품안전나라, http://nedrug.mfds.go.kr 

· 국가건강정보포탈, http://health.mw.go.kr 

· 한국지질 · 동맥경화학회, 이상지질혈증 진료지침 제5판

· 제품설명서, ㈜사노피-아벤티스코리아 프랄런트펜주 75mg, 150mg, 300mg

· 제품설명서, 한국노바티스㈜ 렉비오프리필드시린지