[근거기반 한약제제의 최신임상동향] 불면증에 대한 천왕보심단의 효능과 안전성에 대한 최신 임상동향

[한방생약]

[근거기반 한약제제의 최신임상동향] 불면증에 대한 천왕보심단의 효능과 안전성에 대한 최신 임상동향

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불면증은 환자가 수면 시간과 질에 만족하지 못하고 주간의 근무 즉 인간의 사회적 기능에 영향을 미치는 주관적 경험을 말하며, 주로 잠들기 어려움, 수면 유지 장애, 조기 기상, 수면 질 저하, 총 수면 시간 감소 등으로 나타난다.

현재 의학에서 치료 방법으로 주로 벤조디아제핀 수용체 작용제, 멜라토닌 수용체 작용제, 최면 항우울제를 병원에서 처방한다. 그러나 다수의 일반적 약물치료는 만족스럽지 않고, 향정신성 약물을 사용하거나 치료에는 금기, 부작용, 높은 비용 및 중독과 같은 여러 문제를 야기하고 있다. 

게티이미지뱅크 제공.

이러한 문제점 등을 보완하거나 자가치료(self-medication)를 위해 수면에 긍정적인 영향을 주는 멜라토닌을 주로 사용하고 있으며, 특히 천왕보심단과 같은 한약제제를 약국에서 구입하여 사용하고 있는데 저비용과 치료 효과, 넓은 적용 범위로 인해 소비량이 증가하고 있다.

천왕보심단은 1337년에 간행된 '세의득효방(世醫得效方)'에 처음으로 기록된 한방처방으로, 현재 한의학을 기반으로 한 한약제제로 발전하여 우리나라 다수의 제약회사에서 출시되어 지속적으로 사용되어 왔다. 관련문헌에서 천왕보심단은 심음허(心陰虛)·심신불교(心腎不交) 계열에 사용하는 대표 처방으로 기를 보충하고 환자의 마음을 안정시켜 불면증, 불안, 심계항진을 완화시키는 것으로 알려져 있다.

천왕보심단은 생지황 등 15종의 생약으로 구성이 되어 있으며 심·신의 음을 보충하는 보음군으로 정평이 있는 생약으로 생지황, 현삼, 맥문동 및 천문동 등이 함유되어 있어 단순한 진정제가 아니라 몸이 허(陰虛)하여 나타나는 신경계의 과흥분의 근본 원인을 조절하는 것으로 알려져 있다.

또한 구성 생약 중 산조인, 백자인, 원지 및 복령 등은 안신제로서 중추신경을 안정시켜 초기수면과 다몽(多夢) 등에 직접 관여하여 GABA를 활성화하는 등 자율신경을 안정화시킨다. 한편 황련과 단삼은 청열약으로 번열(煩熱)과 심번(心煩)을 사하여 항염증과 심근보호를 하는 것으로 알려져 있다. 나머지 당귀, 인삼, 길경 및 오미자 등은 기혈을 보강하는 보조군으로 혈허와 기허를 중점적으로 보완한다. 결론적으로 인체허약(음허)으로 과열된 신경계를 보음, 청열, 안신으로 단순한 수면제가 아닌 신경의 과흥분과 자율신경 불균형을 교정하는 처방이다.   

이는 현대의학적 수면유도와 수면 유지, 불안·심계·초조를 동반하여 꿈이 많아지고 자주 깰 때, 갱년기, 갑상선 기능항진증이나 만성 스트레스로 인한 불면, 항우울제 또는 수면제 감량 단계로 수면이 힘들 때 등 임상적으로 다양하게 응용할 수 있다.

이상과 같이 천왕보심단이 임상적 유효성이 우수하고 이상 반응이 적다는 점에서 우수한 임상 효과를 보여왔으나 다양한 임상시험과 표본 수가 적어 근거기반의 임상 결론 수준에는 한계가 있다. 또한, 지금까지 천왕보심단의 불면증 치료 효과를 평가한 체계적 문헌고찰이나 메타분석이 수행된 바가 없다.

이와 관련하여 Xi-Qian Yang 등은 Evid. Based Complement Alternat Med.에 발표한 논문에서 '무작위 대조시험(RCT)을 기반으로 한 불면증에 대한 천왕보심단의 유효성과 안전성'을 체계적으로 평가하였다.

방법에서 검색 전략으로 체계적인 검색은 수면 시작 및 유지 장애(Sleep Initiation and Maintenance Disorders) 또는 조기 기상(Early Awakening) 또는 불면증(Insomnia) 또는 수면 시작 기능 장애(Sleep Initiation Dysfunction)라는 중요 단어를 사용하여 PubMed, EMBASE, Cochrane 중앙 등록 임상시험(Cochrane Central Register of Controlled Trials)등의 데이타베이스와 중국 생의학 데이터베이스(Chinese Biomedicine Database, CBM), 중국 지식 기반(CNKI), 중국 과학 저널 데이터베이스(VIP)를 이용하여 불면증, 수면 부족 또는 CI와 관련된 Data Base 자료를 분석시험하였다. 

결과를 보면 불면증 환자를 대상으로 한 14개 RCT(총 1,256명)를 체계적 문헌 고찰 및 메타분석하였으며 대부분 RCT는 천왕보심단 단독 혹은 서양약물 치료와 병용 비교였으며 임상적 유효율 및 수면질(Pittsburgh Sleep Quality Index, PSQI) 개선에서 천왕보심단이 대체로 유리한 경향을 보였다. 다만 많은 연구에서 무작위처리·맹검·위약대조가 부적절해 내적 타당성에는 약간의 제한이 있었다.

안전성과 관련하여 부작용 모니터링은 5개의 연구에서만 보고되어 있으며 이들 연구에서는 심각한 부작용은 언급되지 않았으며 천왕보심단 단독그룹이나 병용 그룹에서 부작용이 발생하지 않았지만, 한 그룹에서는 16건의 부작용이 발생했으며 그 중 6명의 환자는 두통을 겪었고, 1명의 환자는 홍반(erythema)이 있었으며, 9명의 환자는 갈증을 경험한 것으로 보고하였다.

결론적으로 14개의 연구에서 불면증 환자 1,256명의 치료 효과를 분석하였으며 5개 RCT의 2~8주 동안의 메타 분석 결과, 천왕보심단은 수면에 드는 시간을 줄이는 데 유익한 것으로 판단하며 단독 또는 양약(불면증에 사용하는 약)과 병용 그룹에서는 경미한 부작용이 있는 사례가 단 1건뿐으로 보아 병용에서도 안전성을 확보한 것으로 보이며 이는 장기 임상 경과와 일치하였다.

한편 Moon 등의 논문에 의하면 일반 불면증환자와 더불어 암 환자의 경우 심각성 불면증이 있는 것으로 조사되었다. 암환자의 경우 일반인보다 불면증 유병률이 약 2배 이상 높으며, 수면 장애는 암 환자의 재활을 악화시키는 주요 요인인 것으로 나타났다. 또한 암 환자의 불면증은 암 진단 자체로 인한 불안, 항암 치료의 부작용, 통증, 우울 등이 복합적으로 작용하여 발생하며, 이는 생존율 저하와 만성 피로로 이어진다.

이에 대한 기존 치료는 인지행동치료(CBT-I)가 불면증의 1차 권장 치료법으로 사용되지만 환자의 순응도와 전문가 접근성이 낮고 비용이 높아 장기적인 환자 치료에는 단점이 있다. 또한 기존의 약물 요법 역시 수면제(양약)의 경우 내성과 의존성 위험이 있고, 암 환자들은 이미 많은 항암제와 방사선 치료를 받고 있어 추가적인 화학 약물 복용을 꺼리는 경향이 강하다.

2020년 Moon 등은  'Integrative Cancer Therapies' 잡지에 천왕보심단의 불면증 치료 및  인지행동 치료에 대한 임상실험 결과를 게재하였으며, 위에서 언급한 기존 약물 또는 치료방법에 대한 문제점을 해결하거나 보완하기 위한 목적으로 임상시험을 진행하였다.

연구 설계 및 대상은 무작위 배정과 대조군과의 비교를 기반으로 Open-label 방법과 병행 설계를 하였으며 대상은 불면증 증상이 있는 암 환자 22명을 선정하여 천왕보심단 복용군(11명)과 인지행동치료(CBT-I. 11명) 군으로 1:1 무작위 배정하였다.

선발 기준은 19세 이상의 악성 종양 진단 후 1개월~5년 이내 직접 치료를 받은 자로 불면증 심각도 지수(ISI) 8점 이상, 1개월 이상 수면 부족을 겪은 자 등으로 하였다.

약물은 시험군의 경우 복용 편의성을 위해 액상 형태(20mL)의 천왕보심단을 사용하였으며 복용법은 4주 동안 매일 1회 식간에 복용하며 수면 일기를 작성하고 수면 위생 지침을 준수하도록 하였다. 

대조군의 치료 내용을 구체적으로 보면 대조군 참가자들은 5년 이상의 임상 경력을 가진 치료사와 함께 4주 동안 주 1회, 총 4회의 개별화된 행동 치료를 받았다. 주요 치료 요소로는 수면 위생(Sleep Hygiene)으로 숙면을 유도하는 환경, 심리, 행동 요인에 대한 교육과 이완 요법(Relaxation)으로 명상, 호흡법, 점진적 근육 이완 등을 통해 근육 긴장 완화, 수면 제한(Sleep Restrictions)으로 실제 잠드는 시간만큼만 침대에 머물도록 수면 시간 제한하거나 자극 조절(Stimulus Control)은 침대와 수면 사이의 연관성 강화(침대에서 수면 외 활동 금지)하거나 인지 치료(Cognitive Therapies)로 수면에 대한 잘못된 태도나 부정적인 감정을 수정하였다.

효능 측정 지표는 불면증 심각도 지수(ISI)를 일차 평가지표로 삼았으며 피츠버그 수면 질 지수(PSQI), 불안 척도(SAS), 피로도(BFI), 삶의 질(EQ-5D-5L) 등을 이차적으로 평가했다. 또한 안전성 평가를 위해 매 방문 시 혈액 검사, 활력 징후 체크 및 이상 반응(AE) 발생 여부를 안전성 평가 기준에 따라 기록하고 평가하였다.

특히 평가측정에서 마지막 5주 차 방문 시, 시험군과 동일한 평가 척도(ISI, PSQI, SAS 등)를 통해 개선 정도를 측정했으며 이런 연구는 '표준 치료법'인 인지행동치료와 비교함으로써 천왕보심단의 상대적인 효과와 실행 가능성을 검증하고자 했다. 

임상시험 관련 측정결과를 보면 불면증 개선 효과에서 암 환자 대상으로 임상 시험을 진행한 결과 천왕보심단 복용군과 인지행동치료(CBT-I)군 모두에서 불면증 심각도 지수(ISI)와 피츠버그 수면 질 지수(PSQI)가 유의미하게 감소했다.

이는 기존 연구에 양약대비 천왕보심단은 양약(수면제 등) 치료군과 비교했을 때 효과는 대등하면서도 이상 반응(부작용) 발생률은 약 1/3 수준으로 낮아 안전성이 높다고 하였다. 또한 다른 연구에서 적응증이 일차성 불면증뿐만 아니라 갑상선 기능 항진증이나 갱년기로 인한 이차성 불면증 완화에도 효과적임이 언급되었다.

다음으로 긴장 및 불안 완화 효과에서 불안 지수 감소가 천왕보심단 복용군은 대조군(CBT-I)에 비해 불안 척도(SAS-K) 점수가 유의미하게 낮아져 뛰어난 불안 완화 효과를 보였다.

또한 신체적 안정에서도 전통적으로 심장 기능을 보하고 마음을 안정시키는(보심안신) 원리를 통해 가슴 두근거림과 놀람 증상을 다스리는 데 사용되었다.

연구 결과를 보면 첫째 수면 개선 효과로 4주 후, 천왕보심단 복용군과 인지행동치료군 모두에서 불면증 심각도(ISI)와 수면의 질(PSQI)이 유의미하게 개선되었다. 두 그룹 간의 수면 개선 정도에는 통계적으로 큰 차이가 없었으나, 천왕보심단이 인지행동치료만큼 효과적일 수 있음을 시사했다.

특히 불안 지수(SAS-K)에서 천왕보심단 복용군은 대조군에 비해 점수가 훨씬 더 우위에 있는 유의미한 결과(P < .001)를 보였으며 이는 천왕보심단이 단순 수면 개선을 넘어 정서적 안정에 탁월한 효과가 있음을 시사한다.

결론적으로 천왕보심단은 암 환자의 불면증을 인지행동치료 수준으로 개선할 뿐만 아니라, 특히 불안감을 줄이는 데 더 효과적인 치료 대안이라는 것이 이 논문의 최종 결론이다. 또한 암 환자의 불면증 치료에 천왕보심단을 활용한 최초의 임상시험으로서 가치가 있고 향후 대규모 임상시험을 수행할 수 있는 근거를 마련했다.

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참고문헌

1. Xi-qian Yang, LingLiu, Shu-pingMing, Jie Fang, and Dong-nan Wu, Tian Wang Bu Xin Danfor Insomnia: A Systematic Review of Efficacy and Safety, Evidence-Based Complementary and Alternative Medicine, 2019, Article ID 4260801, 1-7  https://doi.org/10.1155/2019/4260801

2. Sun-Young Moon, KMD, BS, Ui Min Jerng, KMD, O-Jin Kwon, So-Young Jung, Jee Young Lee et al., Comparative Effectiveness of Cheonwangbosimdan (Tian Wang Bu Xin Dan) Versus Cognitive-Behavioral Therapy for Insomnia in Cancer Patients: A Randomized, Controlled, Open-Label,Parallel-Group, Pilot Trial. Integrative Cancer Therapies, 19: 1–12(2020)