케톤혁명 2. 암치료에 꼭 필요한 영양소 - 알부민, EPA, DHA, 알파리놀렌산, 중쇄지방산

[문형철]

BEYOND REASON

암은 미토콘드리아 에너지 대사가 망가진 치유가능한 질병이다. 

암은 당뇨병처럼 식이요법, 운동요법, 약물요법으로 관리가능한 질병이다. 

living with cancer

part 2. 암치료에 필요한 영양소

01. 영양상태와 항암치료의 상관관계

암환자는 영양상태가 좋지 않으면 예후가 불량함. 면역세포의 80%는 창자에 존재함. 그래서 장내환경을치유하는 것이 면역기능을 높이는 중요한 열쇠임. 장에서 소화, 흡수된 영양소 중 지방은 림프관 그 외에는 전부 간으로 들어가고 그곳에서 단백질, 탄수화물, 지방이 합성되어 전신의 세포로 보내짐. 수액에 의한 영양은 곧바로 혈관으로 들어가기 때문에 그중 30%만 간에 도달함. 

수액에 의한 영양성분의 대부분은 포도당임. 암세포의 에너지원이 됨. 

02. 암검사에 중요한 지표

알부민은 총 단백질의 67%를 점유하는 단백질의 합성체로 영양상태나 면역기능의 지표로 작용함. 알부민은 체액농도를 조정하고 혈중 필수 영양물질을 세포의 구석구석까지 운반하는 혈액속에서 매우 중요한역할을 함. 이 알부민은 간에서 생성되므로 간경화 등의 문제가 생기면 합성능력이 억제되어 수치가 급격히 저하됨. 

알부민 수치가 양호하면 수술 후 합병증이 적게 일어나고 항암제도 잘 들음. 

알부민과 CRP

알부민의 표준치는 3.9-5.2임. 4이상 유지하는 것이 암치료의 출발에서 매우 중요함. 잘 알려져 있지 않지만 암세포 주변에는 끊임없이 염증반응이 일어남. 염증반응은 암세포에서 방출되는 인터류킨 수용체 6라는 염증성 사이토카인에 의해 일어나 암증식을 강력하게 촉진함. 이 염증의 혈액데이터를 CRP라고 부름. 

Review

The significant role of interleukin-6 and its signaling pathway in the immunopathogenesis and treatment of breast cancer

Author links open overlay panelAliMasjediabcVidaHashemidMohammadHojjat-FarsangiefGhasemGhalamfarsagGholamrezaAzizihMehdiYousefiabFarhadJadidi-Niaraghbi 

https://doi.org/10.1016/j.biopha.2018.09.177

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Highlights

•

IL-6 and its associated signaling promote cancer progression.

•

Targeting IL-6 signaling axis can arrest tumor growth.

•

Blockage of IL-6 and IL-6R can be considered as a new anti-cancer approach.

Abstract

Despite remarkable improvements in cancer treatment approaches, breast cancer is still the main cause of cancer-related death in women. Its principal cause is the resistance of the cancer cells against conventional anticancer therapeutics, mainly in advanced disease stages. It has been shown that chronic inflammation in the tumor microenvironment facilitates tumor growth and induces resistance toward chemo- and radiotherapy. Overexpression‎ of interleukin-6 (IL-6) cytokine in the tumor microenvironment has been demonstrated in numerous tumors including breast cancer. Tumor cells and tumor-associated fibroblasts are the major sources of IL-6 secretion in the tumor microenvironment. 

Several studies have demonstrated the immunopathogenic function of IL-6 and its signaling in the tumor growth, metastasis, and therapeutic resistance in the breast cancer. Therefore, it seems that targeting IL-6 and/or its receptor in combination with other potent anticancer therapies may be a potent therapeutic approach for breast cancer therapy.

CRP는 암악액질을 동반하게 함. 이렇게 염증반응이 강한 암은 악액질 유형의 암이라고 부르는데 그것을유발하는 열쇠가 바로 알부민 부족임. CRP수치가 안정되면 항암제치료 등으로 일시적 식욕부진에 빠져도 얼마 안가서 알부민 수치가 증가함. 또한 알부민 수치가 좋으면 CRP가 안정되는 경향임. 

The preval‎ence of deranged C-reactive protein and albumin in patients with incurable cancer approaching death

Sarah Gray, Data curation, Formal analysis, Investigation, Methodology, Project administration, Writing – original draft and Bertil Axelsson, Conceptualization, Formal analysis, Funding acquisition, Investigation, Methodology, Project administration, Resources, Supervision, Writing – review & editing

Additional article information

Abstract

Introduction

Amongst patients with incurable cancer approaching death, cachexia is common and associated with adverse outcomes. The term cachexia lacks a universally accepted definition and there is no consensus regarding which variables are to be measured. Furthermore, an elevated C-reactive protein is a common clinical challenge in this patient group. This study aims to add to the ongoing discussion regarding the definition of cancer cachexia and to study the role of C-reactive protein and s-albumin in this context.

Material and methods

A 1-year cohort, consisting of 155 cancer patients enrolled in a specialized palliative home care team in the city of Östersund, Sweden, that were deceased during the year of 2015 was studied. Laboratory measures were studied within 0–30 and 31–60 days prior to death. C-reactive protein >10 mg/L and coinciding s-albumin <30 g/L was referred to as “laboratory cachexia”. Also, the number of days from the first found “laboratory cachexia” until death was noted.

Results

The preval‎ence of “laboratory cachexia” was 85% 0–30 days prior to death compared to 66% 31–60 days prior to death (p<0.01). The majority of patients (75%) had an onset of “laboratory cachexia” within 0–120 days prior to death, with a median of 47 days. The median values for C-reactive protein and s-albumin within 0–30 days prior to death were 84mg/L and 23g/L respectively.

Discussion

Could markedly deranged values of C-reactive protein and s-albumin, such as found in this study, signal a relatively short remaining survival time in patients with incurable cancer and no clinical signs of ongoing infection? The role of “laboratory cachexia” in this context as well as the cut off values for the laboratory measures included may be further discussed.

그렇다면 염증반응을 억제함으로써 예후를 개선하여 치료효과를 높이기 위해 단백질에 무엇을 더 강화하면 좋을까? 

03. 지방을 섭취하는 요령

지방산은 세포막의 주성분인 인지질을 만드는 것과 에너지를 압축하여 저장하는 기능을 함. 

포화지방산은 탄소가 전부 수소와 결합된 분자구조를 가지며 융점이 높음. 특히 동물성 포화지방산(장쇄지방산)은 인간의 체온으로는 녹지 않음. 최근 기능의학에서는 포화 지방산의 기름은 과다하게 열을 가해도 성분이 변하지 않는 안정적인 구조를 하고 있기 때문에 암의 원인이 되는 과산화 지방을 생성하지 않으므로 섭취를 권장하고 있음. 

동물성 포화지방산

암세포가 분열, 증식하기 위해 세포막을 만드는 과정에서 동물성 포화지방산이 필요함. 그래서 암을 치료하는 식이요법에서는 동물성 포화지방산 섭취를 억제하는 것이 좋음. 

근육검사

암환자는 동물성 포화지방(소고기, 돼지고기)를 섭취하는 것이 좋은 선택이다 

1차 검사 yes

2차 검사 no 

3차 검사 NO

EPA의 효과

불포화지방산이란 탄소가 결합될때 탄소끼리 이중으로 결합하는 지방산을 말하며 이중결합이 하나인 단일 불포화지방산과 이중 결합이 둘 이상인 다중불포화지방산으로 나뉨. 다중 불포화지방산은 오메가 3 지방산과 오메가 6지방산으로 나뉨. 오메가 3지방산에 속하는 불포화지방산에는 EPA, DHA, 알파 리놀렌산이 있음. 그중 EPA는 혈액을 맑게 해주는 작용(혈액점도 저하작용)을 하며 나쁜 콜레스테롤(LDL)과 중성지방을 감소시키는 등 생활습관병을 예방하고 개선하는데 도움을 줌. 또한 항염증 작용이 있음. 

염증은 주로 백혈구의 일종인 대식세포의 비정상적인 활성화로 생김. EPA는 대식세포의 비정상적인 활성을 통제해 준다는 사실이 최근의 연구로 밝혀짐. 

DHA는 BBB를 통과할 수 있는 유일한 지방산으로 뇌세포의 건전한 움직임에도 크게 기여함. EPA는 뇌내의 DHA가 부족하지 않도록 DHA로 변환하는 능력도 가지고 있음. 즉 DHA가 선택적으로 뇌나 망막에흡수되는 것에 비해 EPA는 전신 세포에 골고루 흡수되는 것이 특징임. 

EPA는 암치료에도 중요한 역할을 담당함. 암촉진 인자중 하나인 아라키돈산 합성이나 염증 촉진성 분자인 인터류킨 6 생성을 억제하고 근육단백 붕괴를 억제하는 작용을 함. 또한 EPA는 암세포의 혈관신생을억제하여 암의 전이를 막으며 암세포의 세포자멸사를 유도하는 효과가 있음. 

Effects of the polyunsaturated fatty acids, EPA and DHA, on hematological malignancies: a systematic review

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Oncotarget. 2018; 9:11858-11875. https://doi.org/10.18632/oncotarget.24405

ABSTRACT

Omega-3 polyunsaturated fatty acids (PUFAs) have well established anti-cancer properties. Eicosapentaenoic acid (EPA) and docosahexaenoic acid (DHA) are among this biologically active family of macromolecules for which various anti-cancer effects have been explained. These PUFAs have a high safety profile and can induce apoptosis and inhibit growth of cancer cells both in vitro and in vivo, following a partially selective manner. They also increase the efficacy of chemotherapeutic agents by increasing the sensitivity of different cell lines to specific anti-neoplastic drugs. Various mechanisms have been proposed for the anti-cancer effects of these omega-3 PUFAs; however, the exact mechanisms still remain unknown. While numerous studies have investigated the effects of DHA and EPA on solid tumors and the responsible mechanisms, there is no consensus regarding the effects and mechanisms of action of these two FAs in hematological malignancies. Here, we performed a systematic review of the beneficial effects of EPA and DHA on hematological cell lines as well as the findings of related in vivo studies and clinical trials. We summarize the key underlying mechanisms and the therapeutic potential of these PUFAs in the treatment of hematological cancers. Differential expression‎ of apoptosis-regulating genes and Glutathione peroxidase 4 (Gp-x4), varying abilities of different cancerous and healthy cells to metabolize EPA into its more active metabolites and to uptake PUFAS are among the major factors that determine the sensitivity of cells to DHA and EPA. Considering the abundance of data on the safety of these FAs and their proven anti-cancer effects in hematological cell lines and the lack of related human studies, further research is warranted to find ways of exploiting the anticancer effects of DHA and EPA in clinical settings both in isolation and in combination with other therapeutic regimens.

섬유아세포(fibroblast)는 암치료를 힘들게 하는 요인임. 섬유아세포는 세포증식 인자나 세포외 매트릭스라고 불리는 암세포의 골격구조를 활성화시키는 등 암세포의 증식이나 침윤을 촉진하는 골칫덩이임. 국소 온열요법은 섬유아세포의 결합을 느슨하게 하여 틈을 만듬. EPA에도 암세포 자체의 세포막을 부드럽게 하여 암전체의 악성도를 경감시키는 움직임이 있음. 

10.1038@nrc.2016.73.pdf

• Review Article
• Published: 23 August 2016

The biology and function of fibroblasts in cancer

• Raghu Kalluri 

Nature Reviews Cancer volume 16, pages582–598(2016)Cite this article

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Key Points

• Resting or quiescent adult fibroblasts are indolent and probably remnants of mesenchymal cells during organ development.

• Resting fibroblasts serve as precursors of activated fibroblasts including myofibroblasts.

• Resting fibroblasts share some features with adult tissue stem cells and embryonic stem cells.

• Activated fibroblasts can differentiate into adipocytes and chondrocytes and exhibit the potential to be programmed into induced pluripotent stem cells, in part because of their epigenetic and transcriptomic state, which favours their reprogramming efficiency.

• Resting fibroblasts can differentiate into active fibroblasts that are synthetically active and can generate growth factors and extracellular matrix.

• Cancer metabolism is influenced by activated fibroblasts.

• Activated fibroblasts recruit immune cells and regulate tumour immunity.

• Activated fibroblasts modulate chemoresistance.

• Angiogenesis can be stimulated by activated fibroblasts.

• It is now generally accepted that cancer-associated fibroblasts are a heterogeneous population with distinct functions.

• Cancer-associated fibroblasts can serve as positive and negative regulators of tumour progression.

Abstract

Among all cells, fibroblasts could be considered the cockroaches of the human body. They survive severe stress that is usually lethal to all other cells, and they are the only normal cell type that can be live-cultured from post-mortem and decaying tissue. Their resilient adaptation may reside in their intrinsic survival programmes and cellular plasticity. Cancer is associated with fibroblasts at all stages of disease progression, including metastasis, and they are a considerable component of the general host response to tissue damage caused by cancer cells. Cancer-associated fibroblasts (CAFs) become synthetic machines that produce many different tumour components. CAFs have a role in creating extracellular matrix (ECM) structure and metabolic and immune reprogramming of the tumour microenvironment with an impact on adaptive resistance to chemotherapy. The pleiotropic actions of CAFs on tumour cells are probably reflective of them being a heterogeneous and plastic population with context-dependent influence on cancer.

It’s Getting Hot in Here: Targeting Cancer Stem-like Cells with Hyperthermia

Haidong Huang, Kevin Yu, [...], and Jennifer S. Yu

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Abstract

Cancer stem-like cells (CSCs) are a subset of cancer cells that are resistant to conventional radiotherapy and chemotherapy. As such, CSCs have been recognized as playing a large role in tumor initiation and recurrence. Although hyperthermia is broadly used in cancer treatment either alone or in combination with radio- or chemo-therapy, its potential to target CSCs is not well understood. In this review, we discuss different types of hyperthermia and potential mechanisms of action in cancer treatment, particularly in regards to killing CSCs.

암세포는 지방산 합성효소 생성량이 많기 때문에 스스로 지방산을 합성하는 대사가 항진되어 촘촘한 세포막을 만들어 단단한 암세포를 형성함. EPA를 많이 섭취하면 암세포 주변에 EPA가 모여듬. 그것을 암세포가 흡수하면 단단한 세포막에 틈이 생겨서 불안정한 암세포로 변형됨. 그 결과 항암제와 면역세포가쉽게 암세포로 침입할 수 있고 암세포 자체를 사멸로 유도할 수 있음. 

EPA는 온열요법이나 방사선 요법의 효과도 향상시킬 수 있게 함. 

EPA는 체내에서 합성되지 않는 필수 지방산임. 일본 후생성은 하루 1g이상, 4g 복용을 권장함. 

정어리, 고등어, 돔 등의 100g을 먹으면 약 1g의 EPA를 흡수할 수 있음. 

아마씨유는 알파리놀렌산이 많고 알파리놀렌산은 체내에서 10-15% 정도 EPA로 전환됨.아마씨유양  30g(2큰술)은 1.8~2.7g의 EPA를 생성할 수 있음. 

보충제 복용량 사례

탄수화물 제한과 EPA 강화만으로 암치료에 필요한 높은 케톤체 지수(4.5)를 이끌어 내는 것은 힘듬. 그래서 포화지방산에 속하는 중쇄지방산을 복용하는 것이 좋음. 대표적인 중쇄지방산 - 코코넛 오일임. 

참고) 포화지방산은 결합탄소의 길이에 따라 단쇄지방산(탄소 수 7이하), 중쇄지방산(8-12), 장쇄지방산(13이상)으로 세분함. 단쇄지방산은 부티르산이나 아세트산, 프로피온산, 발레르산 등의 유기산을 말하며 장내세균에 의해 식이섬유가 분해, 발효되면서 생성됨. 이것은 장내환경을 약산성으로 만들어 악액질이 나오는 효소를 억제하는 기능이 있음. 또한 칼슘, 마그네슘, 철분 등 중요한 미네랄의 흡수율을 높임. 또한 단쇄지방산은 암을 유발하는 효소인 베타글루쿠로니다제의 활성을 억제함. 그리고 단쇄지방산을 구성하는 낙산중 상당수는 위점막의 되새김으로 인해 베타하이드록시부티르산으로 변환되어 케톤체의 주요성분이 됨. 

Intestinal Bacterial Beta-Glucuronidase Activity of Patients With Colon Cancer

D H Kim 1, Y H Jin

Affiliations expand

• PMID: 11794536
 
• DOI: 10.1007/bf02975166

Abstract

The fecal beta-glucuronidase activity of patients with colon cancer and healthy controls were measured to determine the relationship between the fluctuation of intestinal bacterial beta-glucuronidase and colon cancer. The fecal beta-glucuronidase activity of patients with colon cancer was 1.7 times higher than that of the healthy controls. However, when these fecal specimens were sonicated, the enzyme activity of patients with colon cancer was 12.1 times higher than that of the healthy controls. The fecal beta-glucuronidase activity of human intestinal bacteria was drastically induced by its substrate or the bile secreted after a subcutaneous injection of 1,2-dimethylhydrazine (DMH) and benzo[a]pyrene into rats. DMH- and benzo[a]pyrene-treated biles induced beta-glucuronidase activity in the human intestinal microflora by approximately 1.5- and 2.3-fold, respectively. They also induced beta-glucuronidase in E. coli HGU-3, which is a beta-glucuronidase-producing bacterium from the human intestine. D-saccharic acid 1,4-lactone similarly inhibited fecal beta-glucuronidase in several patients with colon cancer in addition to the healthy controls. This suggests that potent beta-glucuronidase activity is a prime factor in the etiology of colon cancer.

원래는 장내세균이 식이섬유로부터 발효, 생성되지만 효율적으로 단쇄지방산을 만들려면 구아검(구아콩 장자의 배유에서 얻은 천연 다당류), 펙틴(식물의 잎에 있는 복합 다당류) 등을 섭취하면 됨. 

장쇄 지방산은 동물성 지방의 대명사임. 분자가 크기 때문에 유동성과 흡수성이 떨어지고 체내에서 굳어지기 쉬움. 더구나 이 장쇄지방산은 L-카르니틴이라는 비타민 작용물질이 없으면 미토콘드리아에 도달하지 못함. 그러므로 체지방에 축적되기 쉬우며 과다섭취하면 중성지방, 콜레스테롤 수치를 높임. 

중쇄지방산은 분자가 작아서 소장에서 잘 흡수됨. 흡수율은 장쇄지방산의 4배, 대사속도는 10배 빠름. 그러므로 중쇄지방산은 각 소화기관에서 혈액을 모아 간으로 보내는 문맥으로 직행하여 간에서의 합성작용에 곧바로 들어감. 장쇄지방산이 L카르니틴의 도움을 받지 않으면 미토콘드리아에 운반되지 않지만 중쇄지방산은 카르니틴이 없어도 미토콘드리아로 흡수됨. 중쇄지방산은 소화기능에 부담을 주지 않고 신속하게 에너지로 변환되며 연소성이 높기 때문에 케톤체를 쉽게 생성함. 

MCT오일(Medium chain triglyceride)로 케톤체 수치가 얼마나 오를까?

코코넛오일이나 팜오일에는 약 60%의 중쇄지방산이 포함되어 있음. MCT오일을 섭취하면 금세 케톤체가 생성되고 3-4시간 후에는 그 농도가 최고점에 이름. 나는 환자에게 하루 총 60-100g을 섭취하라고 권함. 그러나 한번에 섭취하면 설사를 할 수 있으므로 적은 양을 3-5회 나누어 섭취하는 것이 좋음. 

케톤체 지수가 0.2mM/l이상이 암예방

1.0mM/l 이상이 암치료

3.5mM/l 라는 케톤체 지수는 최강 암치료 범주에 들어감. 

MCT오일을 복용하고 케톤체 수치가 올라가는 사례

평소 ketogenic diet를 한사람과 그렇지 않은 사람의 케톤체 수치 상승의 차이