대규모 의료 기관에서 코로나19 예방접종 후 심근염( 코로나 백신 접종 회수 증가 할 수록 심근염 염증 위험 증가 )

[이매진]

대규모 의료 기관에서 코로나19 예방접종 후 심근염( 코로나 백신 접종 회수 증가 할 수록 심근염 염증 위험 증가 )

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2110737

Myocarditis after Covid-19 Vaccination in a Large Health Care Organization | NEJM

추상적 인배경

보고서에 따르면 심근염의 발병과 코로나바이러스 질병 2019(Covid-19)에 대한 메신저 RNA(mRNA) 백신 접종 사이의 연관성이 시사되었지만 백신 접종 후 심근염의 빈도와 중증도는 광범위하게 조사되지 않았습니다.

행동 양식

BNT162b2 mRNA 백신(Pfizer-BioNTech)을 1회 이상 투여받은 환자의 심근염 진단을 위해 이스라엘 최대 의료기관(HCO)인 Clalit Health Services의 데이터베이스를 검색했습니다. 심근염 진단은 질병 통제 예방 센터에서 사용하는 사례 정의를 사용하여 심장 전문의에 의해 판결되었습니다. 우리는 환자의 전자 건강 기록에서 프리젠테이션, 임상 경과 및 결과를 추상화했습니다. 우리는 첫 번째 백신 접종 후 42일까지 심근염 발병률에 대한 Kaplan-Meier 분석을 수행했습니다.

결과

250만 명 이상의 예방접종을 받은 16세 이상의 HCO 회원 중 54건이 심근염 기준을 충족했습니다. 1회 이상의 백신 접종을 받은 100,000명당 추정 발생률은 2.13건(95% 신뢰 구간[CI], 1.56~2.70)이었습니다. 심근염의 가장 높은 발병률(100,000명당 10.69건; 95% CI, 6.93-14.46)은 16세에서 29세 사이의 남성 환자에서 보고되었습니다. 심근염 사례의 총 76%는 경증으로, 22%는 중간으로 설명되었습니다. 1예는 심인성 쇼크와 관련이 있었다. 심근염 발병 후 중앙값 83일의 추적관찰 후 1명의 환자가 재입원하였고 1명은 퇴원 후 원인 불명의 사망하였다. 입원 중 심초음파상 좌심실 기능장애가 있었던 14명의 환자 중, 10명은 퇴원 당시에도 이러한 기능장애가 있었다. 이 환자들 중 5명은 정상적인 심장 기능을 나타내는 후속 검사를 받았습니다.

결론

BNT162b2 mRNA 백신을 최소 1회 투여받은 대규모 이스라엘 의료 시스템의 환자 중 심근염의 추정 발병률은 100,000명당 2.13건이었습니다. 가장 높은 발병률은 16세에서 29세 사이의 남성 환자였습니다. 대부분의 심근염 사례는 경증 또는 중등도였습니다. (하버드 의과대학 및 Clalit 연구소의 Ivan과 Francesca Berkowitz Family Living Laboratory Collaboration에서 자금 지원)

이스라엘에서는 2020년 12월 20일 중증급성호흡기증후군 코로나바이러스 2(SARS-CoV-2)에 대한 BNT162b2 메신저 RNA(mRNA) 백신(화이자-바이오엔텍) 투여를 위한 전국적인 캠페인이 시작되었습니다. 2021년 5월 5일까지 총 이스라엘 인구의 58.2%가 최소 1회 접종을 받았고 54.6%가 완전히 예방접종을 받았습니다. 1 2021년 5월 27일 미국 질병통제예방센터(CDC)는 BNT162b2 백신과 mRNA-1273 백신 모두에 대한 2019 코로나바이러스(Covid-19) 예방 접종과 심근염 사이의 연관성 가능성에 대한 성명을 발표했습니다. 모더나). 22021년 6월 2일 이스라엘 보건부는 예방 접종 프로그램이 시작될 무렵인 2020년 12월부터 2021년 5월까지 이스라엘에서 148건의 심근염 사례가 확인되었다고 보고했습니다. 보고서는 16세에서 30세 사이의 남성 환자에서 두 번째 백신 접종과 심근염 사이의 가능한 연관성에 주목했습니다. 3 더 최근에 이스라엘의 연구자들은 백신 접종이 42일 동안 심근염 위험을 3.24배 증가시켰다고 보고했습니다(95% 신뢰 구간[CI], 1.55에서 12.44). 젊은 남성 환자들 사이에서. 4

우리는 이스라엘의 단일 의료 기관(HCO)에서 BNT162b2 mRNA 백신을 받은 후 심근염의 발병률을 평가하고 환자 차트 검토에서 임상 경과 및 질병 중증도를 설명했습니다.

행동 양식

환자 및 감독

이 연구는 이스라엘에서 가장 큰 HCO인 Clalit Health Services의 데이터베이스를 기반으로 했습니다. 이 의료 시스템은 470만 명의 환자(전체 인구의 52%)에 대한 치료를 제공하며, 구성원은 사회경제적 지위와 공존하는 질병의 유병률 모두에서 이스라엘 인구를 거의 대표합니다. 5 환자에 대한 외래 진료는 조직에서 제공하는 반면 입원 환자 진료는 네트워크 내 병원과 네트워크 외부 병원에서 모두 제공합니다. 이 연구에서 사용한 데이터베이스는 앞에서 설명한 바 있습니다. 6 SARS-CoV-2 백신 접종, 검사 및 진단에 관한 모든 데이터는 이스라엘 보건부가 중앙에서 수집하고 매일 의료 제공자와 공유합니다.

이 연구는 Clalit Health Services의 기관 검토 위원회의 승인을 받았습니다. 이 연구는 후향적 데이터를 기반으로 했기 때문에 환자의 서면 동의서 제공에서 제외되었습니다. 저자는 연구를 설계하고 데이터를 수집했습니다. 하위 그룹의 저자가 원고의 초기 초안을 작성했습니다. Pfizer-BioNTech는 연구에 참여하지 않았습니다.

연구 설계 및 데이터 수집

이 후향적 코호트 연구에서 우리는 Clalit Health Services에 등록된 환자 중 2020년 12월 20일부터 2021년 5월 24일까지 예방 접종을 받은 환자를 평가했습니다. 전자 건강 기록에서 국제질병분류 9차 개정판 (ICD-9, 코드 422, 429.0, 398.0, 391.2 및 각각의 하위 코드)에 사용된 코드를 검색하여 백신의 첫 번째 접종을 받을 수 있습니다. 첫 번째 접종 후 42일의 추적 기간은 두 가지 백신 접종 후 각각 약 21일의 추적 관찰 기간을 허용하도록 선택되었습니다.

각 의심 사례는 환자의 전자 건강 기록 검토를 통해 판결되었습니다. 의심되는, 가능성이 있는 또는 확인된 심근염에 대한 CDC 사례 정의가 충족된 경우 환자는 심근염이 있는 것으로 간주되었습니다. 사례 정의는 원래 천연두 백신 7 ( NEJM.org에서 이 기사의 전문과 함께 사용할 수 있는 보충 부록의 표 S1) 투여 후 의학적 장애의 발생률을 결정하는 데 사용하기 위해 2003년에 작성되었습니다 . 그런 다음 인덱스 입원 및 후속 건강 기록에서 데이터를 추상화했습니다. 식별, 판정 및 추상화 프로세스에 대한 설명은 보충 부록 의 방법 섹션에 제공됩니다 .

심근염은 미국 심장 협회에서 사용하는 정의에 따라 전격성 또는 비전격성으로 분류되었습니다. 8 비전격성 심근염 사례는 발표된 정의에 따라 경증 또는 중등도로 분류되었습니다. 9 심근염 및 좌심실 기능 장애의 중증도 수준에 사용된 정의는 표 S2에 나와 있습니다.

통계 분석

심근염의 발병률을 추정하기 위해 백신 접종 후 42일 동안 환자를 추적했습니다. 관련 없는 사망, HCO 회원 자격 종료 또는 연구 기간 종료(2021년 5월 24일)의 경우, 환자 데이터는 중도절단되었습니다. 환자의 0.01% 미만에서 사망이 발생했기 때문에 경쟁 위험 분석은 수행되지 않았습니다.

우리는 첫 번째 백신 접종 후 42일에 각 중증도 수준에서 심근염 및 심근염의 누적 발생률을 추정하기 위해 Kaplan-Meier 분석을 수행했으며 연령과 성별에 따라 계층화했습니다. 범주형 변수는 개수(백분율)를 사용하여 요약하고 연속형 변수는 분포가 대칭인 경우 평균(±SD)을 사용하거나 분포가 대칭이 아닌 경우 중위수 및 사분위수 범위를 사용하여 요약했습니다. 우리는 분석 단계에 따라 누락된 데이터를 처리했습니다. 판정을 위해 데이터가 연구 기준을 충족하지 못한 환자는 심근염이 확인된 것으로 간주되지 않았습니다. 판정 후, 각 특정 변수에 대한 정보는 해당 변수에 대한 데이터를 이용할 수 있었던 환자에 대해서만 제시됩니다.

결과

환자

2020년 12월 20일부터 2021년 5월 24일까지 총 2,558,421명의 Clalit Health Services 회원이 BNT162b2 mRNA 코비드-19 백신을 1회 이상 투여받았습니다. 이 환자 중 2,401,605명(94%)이 2회 투여를 받았습니다. 처음에는 첫 번째 백신 접종 후 42일 동안 ICD-9 코드에 따라 159개의 잠재적인 심근염 사례가 확인되었습니다. 판결 후 이 중 54건이 심근염 진단을 위한 연구 기준을 충족한 것으로 간주되었습니다. 이 사례 중 41건은 중증도로 분류되었고, 12건은 중등도, 1건은 전격성으로 분류되었습니다.

심근염 진단을 위한 연구 기준을 충족하지 못한 105건의 사례 중 78건은 새로운 사례 없이 이전 심근염 진단의 기록이었고, 16건은 진단 기준을 충족하기에 충분한 가용 데이터가 없었고, 7건은 1차 백신 접종 이전이었다. ; 4예에서는 심근염 이외의 질환으로 진단될 가능성이 더 높은 것으로 판단되었다(Fig. S1). 잠재적으로 심근염에 걸린 것으로 확인된 모든 환자에 대한 지역사회 건강 기록이 제공되었습니다. 지표 입원의 퇴원 요약은 사건을 기록하지 않은 81건의 잠재적 사례 중 55건(68%)과 연구 기준을 충족하는 54건 중 38건(70%)에 대해 이용 가능했습니다.

1 번 테이블.

연구 모집단의 특성 및 기준선에서 심근염 사례.

심근염 환자의 특징은 Table 1과 같다 . 환자의 중앙 연령은 27세(사분위수 범위[IQR], 21~35세)였으며 94%가 남자와 남자였습니다. 2명의 환자는 백신을 접종받기 전(각각 125일과 186일 전) 코로나19에 감염됐다. 대부분의 환자(83%)는 동반되는 의학적 상태가 없었습니다. 13%는 만성 질환 치료를 받고 있었습니다. 한 환자는 예방 접종 전에 가벼운 좌심실 기능 장애를 가졌습니다.

그림 1.

42일째에 심근염에 대한 Kaplan-Meier 추정치.

심근염 환자 중 37명(69%)이 두 번째 백신 접종 후 진단을 받았으며 접종 사이의 중앙값 간격은 21일(IQR, 21~22일)입니다. 백신 접종 후 심근염의 누적 발생 곡선은 그림 1에 나와 있습니다. 예방 접종 후 심근염이 발생할 때까지의 일수 분포는 그림 S2에 나와 있습니다. 두 수치 모두 백신 접종 후 기간 동안 발생한 사건을 보여주고 두 번째 접종 후 발병률이 증가함을 나타냅니다.

심근염의 발병률표 2.

첫 번째 백신 접종 42일 후 심근염 발병률, 연령, 성별 및 질병 중증도에 따라 계층화.

100,000명의 예방 접종을 받은 사람당 첫 번째 접종을 받은 후 42일 이내에 추정되는 전체 심근염 발병률은 2.13건(95% 신뢰 구간[CI], 1.56~2.70)이었고, 여기에는 발병률 4.12(95% CI, 2.99~2.99)가 포함되었습니다. 남성 환자의 경우 5.26), 여성 환자의 경우 0.23(95% CI, 0~0.49)( 표 2)). 16세에서 29세 사이의 모든 환자 중 100,000명당 발병률은 5.49(95% CI, 3.59~7.39)였습니다. 30세 이상에서 발병률은 1.13(95% CI, 0.66~1.60)이었다. 가장 높은 발생률(100,000명당 10.69건; 95% CI, 6.93-14.46)은 16세에서 29세 사이의 남성 환자에서 관찰되었습니다. 전체 인구에서 질병의 중증도에 따른 10만 명당 발생률은 경증 심근염 1.62(95% CI, 1.12~2.11), 중등도 심근염 0.47(95% CI, 0.21~0.74), 0.04(95% CI, 95% CI, 전격성 심근염의 경우 0 ~ 0.12). 각 질환의 중증도 계층 내에서 여성보다 남성에서 발병률이 높았고, 30세 이상보다 16~29세에서 발병률이 높았다.

임상 및 실험실 결과표 3.

예방접종 후 심근염 환자 54명의 발표, 임상 경과 및 추적관찰.

심근염의 임상 및 검사실 특징은 표 3 에 나와 있습니다.및 표 S3. 82%의 증례에서 나타나는 증상은 흉통이었다. 입원 시 활력 징후는 일반적으로 정상이었습니다. 1명의 환자는 혈역학적 불안정으로 내원했으며, 내원 시 수축성 또는 승압제 지원 또는 기계적 순환 지원이 필요하지 않았습니다. 발표 당시 심전도(ECG)는 입원 당시 ECG 데이터를 이용할 수 있었던 38명의 환자 중 20명(53%)에서 ST 분절 상승을 보여주었습니다. ECG 결과는 38명의 환자 중 8명(21%)에서 정상이었고 나머지 환자에서는 경미한 이상(T-파 변화, 심방세동 및 비지속성 심실 빈맥 포함)이 발견되었습니다. 데이터가 있는 환자 41명의 최고 트로포닌 T 수치 중앙값은 리터당 680ng(IQR, 275~2075)이었고, 데이터가 있는 환자 28명에서 크레아틴 키나아제 수치 중앙값은 리터당 487U(IQR, 230~1193)였습니다.

입원 중 1명의 환자에서 체외막 산소화를 유발하는 심인성 쇼크가 발생했습니다. 다른 환자들은 수축성 또는 승압제 지지 또는 기계적 환기가 필요하지 않았습니다. 그러나 5%는 지속되지 않는 심실 빈맥이 있었고 3%는 심방 세동이 있었습니다. 1명의 환자로부터 얻은 심근 생검 샘플에서 림프구와 호산구가 혈관주위 침윤을 보였다. 입원 기간의 중앙값은 3일(IQR, 2-4)이었습니다. 전반적으로 환자의 65%가 지속적인 치료 없이 퇴원했습니다.

기존에 심장병이 있었던 환자가 불명의 원인으로 퇴원한 다음 날 사망했습니다. 심낭염의 병력이 있고 심근염으로 병원에 입원한 1명의 환자는 재발성 심낭염으로 세 번 더 입원했으며 초기 에피소드 이후에 더 이상의 심근 침범이 없었습니다. 추가 임상 설명은 표 S4에 제공됩니다.

심장초음파 및 기타 심장 영상

심장초음파 소견은 54명의 환자 중 48명(89%)에서 이용 가능했습니다(표 S5). 이 환자들 중 71%의 환자에서 입원 당시 좌심실 기능이 정상이었다. 좌심실 기능 장애가 어느 정도 있었던 14명의 환자(29%) 중 17%는 경증 기능 장애, 4%는 경증에서 중등도 기능, 4%는 중등도 기능 장애, 2%는 중등도에서 중증 기능 장애, 2%는 중증이었습니다. 기능 장애. 내원 당시 어느 정도의 좌심실 기능 부전이 있었던 14명의 환자 중 지수 입원 중 추적 심초음파 검사에서 4명의 환자는 정상 기능을 보였고 나머지 10명은 유사한 기능 장애를 보였다. 퇴원 시 평균 좌심실 기능은 57.5±6.1%였으며, 이는 제시 시 평균값과 유사하였다. 퇴원 후 중앙값 25일(IQR, 14~37)의 추적 관찰에서, 퇴원 전 마지막 좌심실 평가에서 어느 정도 기능장애가 나타난 환자 10명 중 5명에 대해 심장초음파 추적관찰이 가능했습니다. 이 환자들 중 모든 환자는 좌심실 기능이 정상이었습니다. 다른 5명의 환자에 대한 심장초음파검사의 추적관찰 결과는 없었다.

심장 자기 공명 영상은 15명의 환자(28%)에서 시행되었는데, 초기 입원 기간 동안 5명의 환자와 퇴원 후 44일(IQR, 21-70)의 중앙값에 10명의 환자가 있었습니다. 모든 예에서 좌심실 기능은 정상이었고 평균 박출률은 61±6%였다. 후기 가돌리늄 강화에 대한 정량적 평가 데이터는 11명의 환자에서 이용 가능했으며 중앙값은 5%(IQR, 1~15)였습니다(표 S6).

논의

이 연구에서 우리는 대규모 이스라엘 의료 제공자 데이터베이스에서 BNT162b2 mRNA 코비드-19 백신을 받은 후 심근염의 발병률과 임상 경과를 추정했습니다. 발표된 진단 기준을 사용하여 우리는 첫 번째 백신 접종 후 42일 동안 100,000명의 예방 접종을 받은 사람당 2.13건의 심근염 발병률을 추정했습니다. 가장 높은 발병률은 16세에서 29세 사이의 남성 환자에서 관찰되었습니다. 대부분의 경우는 경증 또는 중등도였습니다. 심근염 진단은 백신 접종 후 기간 내내 발생했지만 두 번째 백신 접종 후 약 3~5일 후에 증가하는 것으로 나타났습니다. 1명의 환자는 심인성 쇼크가 있었고, 1명의 기존 심장병 환자는 퇴원 직후 원인을 알 수 없는 이유로 사망했습니다. 좌심실 기능 장애는 심장초음파검사를 받은 심근염 환자의 29%에서 처음 발생했습니다. 퇴원 후 추가 검사를 받은 환자 중 좌심실 기능이 정상화되었습니다. 우리 코호트의 추적 관찰 기간(중앙값, 83일)은 백신 접종 후 심근염 환자의 장기 예후를 확인하기에는 너무 짧았습니다.

우리 연구에서 백신 접종 후 심근염의 발병률을 다른 연구의 발병률과 직접 비교할 수는 없지만 우리의 데이터는 참조 포인트를 제공할 수 있습니다. 백신 부작용 보고 시스템(Vaccine Adverse Events Reporting System)의 데이터를 기반으로 CDC는 18세에서 29세 사이의 백신 접종자 중 코로나19 백신 접종 후 심근염 발병률이 전체 100,000명당 0.48건, 100,000명당 1.2건으로 추정했습니다. . 10이러한 추정치는 우리 연구의 추정치보다 낮습니다. 아마도 사례를 식별하는 데 사용된 다양한 방법 때문일 수 있습니다(CDC에 대한 수동적 보고 대 HCO의 전자 건강 기록). 두 추정치 사이의 다른 차이점에는 각 연구에 포함된 환자의 연령과 유해 사례 감지를 위한 서로 다른 기간이 있습니다. 미군 코비드-19 백신 캠페인의 보고서에 따르면 남성 군인 100,000명당 심근염 발병률이 8.2건(총 23건)이며, 이는 우리 연구에서 모든 연령대 남성의 약 두 배에 달하는 것으로 추산됩니다. 군사 연구의 조사관은 남성의 17%에서 좌심실 기능 장애를 확인했습니다(모든 경우가 경증 또는 경증에서 중등도 범위에 있음), 11 우리 연구의 29%와 비교하여 다른 연령대, 다른 공존 조건 및 군사 연구의 더 짧은 추적 기간을 반영할 수 있는 차이입니다.

Barda et al.의 이스라엘 연구에서 4백신 접종으로 100,000명당 2.7건의 심근염 초과 사례가 발생했습니다. 이 연구는 우리 연구에 사용된 것과 동일한 HCO 데이터베이스를 사용했지만 두 연구 간의 발생률 추정치는 동일하지 않습니다. 이러한 차이의 주된 이유는 두 연구 인구의 연령 분포가 다르고 연령에 따른 예방 접종 후 심근염의 큰 이질성과 결합되기 때문입니다. (IQR, 27 ~ 53) Barda et al. 연구 간의 또 다른 차이점은 사례를 확인하는 방법이었습니다. Barda et al. 증례를 식별하기 위해 진단 코드에 의존하는 반면, 우리는 또한 수동 판정을 수행하고 CDC의 진단 기준을 충족하기에 충분한 데이터를 사용할 수 있는 증례만을 집계했습니다.

우리의 연구에는 몇 가지 제한 사항이 있습니다. 첫째, 심근염의 확정 진단은 1명의 환자에게만 시행된 심근내막 생검의 결과에 근거한다. 본 연구에서 사용된 심근염의 정의는 임상에서 심근염을 진단하는 방식과 일치하지만 진단을 확정하지는 않습니다. 둘째, 네트워크 밖 병원에서 진단을 받고 보험사에 보고가 늦어졌거나 외래 진료기록에 진단이 기록되지 않았다면 케이스를 놓칠 수 있었다. 또한, 일부 심근염 환자는 지표 입원에 대한 세부 정보에 대한 액세스 부족 또는 퇴원 기록에 특정 데이터 기록 부족으로 인해 진단을 위한 연구 기준을 충족하지 않았을 수 있습니다. 이러한 문제는 아마도 심근염의 발병률을 과소평가하는 결과를 초래할 것입니다. 셋째, 임상 경과와 관련된 많은 항목에 대한 데이터가 누락되었습니다. 넷째, 동시에 등록된 대조약이 없기 때문에 백신과 심근염의 인과관계를 추론할 수 없다. 마지막으로, 연구 설계는 코로나19 이후 심근염 발병률에 관한 데이터 수집을 요구하지 않았습니다.

대규모 이스라엘 의료 시스템에서 16세 이상인 사람을 대상으로 한 이 후향적 코호트 연구에서 BNT162b2 mRNA 백신을 1회 이상 접종한 후 42일 동안의 추정 심근염 발병률은 백신 접종 100,000명당 2.13건이었습니다. 16세에서 29세 사이의 남성 환자는 100,000명당 10.69명입니다. 대부분의 심근염 사례는 경증 또는 중등도였습니다.

Ivan 및 Francesca Berkowitz Family Living Laboratory Collaboration at Harvard Medical School 및 Clalit Research Institute의 지원.

저자가 제공한 공개 양식 은 NEJM.org에서 이 기사의 전체 텍스트와 함께 사용할 수 있습니다.

박사 Witberg와 Barda와 Drs. Balicer와 Kornowski는 이 기사에 동등하게 기여했습니다.

이 기사는 2021년 10월 6일 NEJM.org에 게시되었습니다.

연구에 도움을 주신 Shmuel Banai, MD, Roy Beigel, MD, Tal Hasin, MD, Ariel Roguin, MD 및 Ofra Maimon, MD에게 감사드립니다.

저자 소속

심장과, Beilinson 병원, Petah Tikva(GW, SH, IR, MW, YA, TG, RK), Tel Aviv University 의학부(GW, SH, IR, MW, YA, TG , RK) 및 혁신 부서, Clalit Research Institute, Clalit Health Services(NB, OA, ND, RDB), Tel Aviv, 소프트웨어 및 정보 시스템 공학부(NB, ND) 및 School of Public Health, 건강 과학 학부(RDB), Ben Gurion University, Be'er Sheva — 모두 이스라엘; 및 하버드 의과대학(NB, ND)의 생물의학 정보학과, 하버드 의과대학 및 Clalit 연구소(NB, ND, RDB)의 Ivan 및 Francesca Berkowitz Family Living Laboratory Collaboration - 둘 다 보스턴에 있습니다.

Witberg 박사는 Guywi@clalit.org.il 또는 이스라엘 Petah Tikva의 Beilinson Hospital Rabin Medical Center 심장과 로 연락할 수 있습니다 .