약초의 왕 '인삼' 장내유익균 효과!! 2023

[문형철]

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REVIEW article

Front. Nutr., 17 November 2023

Sec. Nutrition and Microbes

Volume 10 - 2023 | https://doi.org/10.3389/fnut.2023.1301468

This article is part of the Research Topic

Role of Microbes in the Production and Utilization of Nutrients for Good Health

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The interaction between ginseng and gut microbiota

Linxian Zhao

Mingxiu Sui

Tongbo Zhang

Kai Zhang *

• Department of General Surgery, The Second Hospital of Jilin University, Changchun, China

The importance of the gut microbiota to human health is attracting increasing attention. It is also involved in ginseng metabolism, mediating the bioactive metabolites of ginsenosides. In response, ginseng, known as the king of herbs, can regulate intestinal flora, including promoting probiotics and restricting the growth of harmful bacteria. Specifically, the interactions between ginseng or ginsenosides and gastrointestinal microbiota are complex. In this review, we summarized the effects of ginseng and ginsenosides on the composition of gut microbiota and discussed the gut microbiota-mediated biotransformation of ginsenosides. In particular, their therapeutic potential and clinical application in related diseases were also summarized.

장내 미생물군집이

인간 건강에 미치는 중요성은 점점 더 많은 관심을 받고 있습니다.

이는 인삼 대사 과정에도 관여하며,

인삼의 생물활성 대사산물인 진세노사이드의 생물학적 활성을 조절합니다.

이에 대응해 '약초의 왕'으로 알려진 인삼은 장내 미생물군을 조절하며,

유익균의 증식을 촉진하고 유해균의 성장을 억제합니다.

특히

인삼 또는 진세노사이드와 위장관 미생물군 사이의

상호작용은 복잡합니다.

본 리뷰에서는 인삼과 진세노사이드가 장내 미생물군 구성에 미치는 영향을 요약하고,

장내 미생물군을 매개로 한 진세노사이드의 생물전환에 대해 논의했습니다.

특히,

관련 질환에서의 치료 잠재력과 임상적 적용 가능성도

요약되었습니다.

1 Introduction

Ginseng, a perennial herb of the Panax genus of Araliaceae family, is among the most commonly used traditional medicinal herbs. Ginseng possesses various pharmacologic effects, including but not limited to anti-cancer, anti-oxidation, anti-inflammation, anti-apoptosis, anti-aging, anti-allergic effects (1). Ginseng is known to promote vitality, restore qi-blood, prolong life, and show effects against a variety of health conditions, including diabetes (2), tumors (3), respiratory diseases (4), ulcers (5), depression (6), cardiovascular disease (7), Alzheimer’s disease (8), and others. Unlike modern drugs discovered by targeting a specific protein, the traditional view holds that ginseng is capable of enhancing body by sufficiently tonifying qi-blood of spleen, lung, heart and kidney. Qi and blood were considered as two specific substance which play an essential role for the human body, and it is also the general name of the functional activities of human organs in the theory of traditional Chinese medicine (9). Qi-blood in relation to ginseng means energy and life force, which means ginseng can enhance body’s ability to against the damaging effects of stress and promote or restore normal physiological functions (10).

According to different origins, there are 11 commercially available species of ginseng. Among them, Asian ginseng, American ginseng, and Notoginseng (also named Chinese ginseng) are the three most common species of ginseng. In addition, based on the specific pharmaceutical process, ginseng can be divided into red ginseng and white ginseng. The red ginseng is usually prepared by a steaming or heating process, while the white ginseng is made by air-drying (11). To date, many active pharmaceutical ingredients have been separated from ginseng. The extracts are mainly ginsenosides, and the rest minor components include ginseng polysaccharides, ginseng polypeptides, volatile oil, cyclic peptides, and amino acids, flavonoids, trace elements, etc. (12). The most studied among them are ginsenosides, also named panaxosides, a kind of triterpene saponins found only in ginseng species. Based on the structure of aglycone skeletons, ginsenosides can be divided into dammarane and oleanolic acid types (Figure 1). The dammarane-type ginsenosides are composed of a tetracyclic ring with sugar moieties and have the most abundant tetracyclic triterpenoid saponins. The most common dammarane type ginsenosides include the protopanaxadiol (PPD) group (such as Ra1, Rb1, Rb2, Rc, Rh2), protopanaxatriol (PPT) group (such as Re, Rg1, Rg1, and F1), and ocotillol group such as majonoside R1, pseudoginsenoside F11, and vinaginsenoside R2 (13). Unlike dammarane-type, the oleanolic acid type saponins (such as Ro and ROA) are rare within the Panax genus. Ginsenosides, which can be produced by multiple approaches, such as high-temperature treatment, microwave treatment, enzyme treatment, and fermentation treatment. These methods can endow them with distinctly different functional and pharmacological properties. In terms of body absorption, after oral administration, the bioavailability of ginsenosides is low due to poor membrane permeability and low solubility (14). The intestinal bacteria can convert these ginseng saponins to their metabolites through hydrolyzing glycosidic bonds or stepwise cleavage of the sugar moieties, improving their biological activities.

1. 서론

인삼은 아라리아과(Araliaceae)에 속하는 Panax 속의 다년초로, 가장 널리 사용되는 전통 약초 중 하나입니다.

인삼은

항암, 항산화, 항염증, 항아포토시스, 항노화, 항알레르기 효과(1) 등

다양한 약리학적 효과를 가지고 있습니다.

인삼은 활력을 증진시키고

기혈을 회복시키며 수명을 연장하며,

당뇨병(2), 종양(3), 호흡기 질환(4), 궤양(5), 우울증(6), 심혈관 질환(7), 알츠하이머 병(8) 등

다양한 건강 상태에 대한 효과를 나타냅니다.

현대 의약품은 특정 단백질을 표적으로 삼아 개발된 것과 달리, 전통적인 관점에서는 인삼이 비장, 폐, 심장, 신장의 기혈을 충분히 보강함으로써 신체 기능을 강화한다고 여겨집니다. 기와 혈은 인체에 필수적인 두 가지 특정 물질로 간주되며, 전통 중국 의학 이론에서 인체 기관의 기능적 활동을 지칭하는 일반적인 용어입니다(9). 인삼과 관련된 기와 혈은 에너지와 생명력으로 해석되며, 이는 인삼이 스트레스의 유해한 영향에 대항하는 신체 능력을 강화하고 정상적인 생리 기능을 촉진하거나 회복시키는 것을 의미합니다(10).

원산지에 따라 상업적으로 이용 가능한 인삼 종은 11종이 있습니다.

이 중 아시아 인삼, 미국 인삼, 그리고 노토인삼(중국 인삼으로도 불림)이

가장 일반적인 세 가지 종입니다.

또한 특정 약제학적 공정별로 인삼은 홍삼과 백삼으로 구분됩니다.

홍삼은 증숙 또는 가열 과정을 통해 제조되며,

백삼은 공기 건조를 통해 제조됩니다(11).

현재까지 인삼에서 많은 활성 약리 성분이 분리되었습니다.

추출물은 주로

진세노사이드이며,

나머지 소량 성분에는 인삼 다당류, 인삼 다펩티드, 휘발성 오일, 순환 펩티드, 아미노산, 플라보노이드, 미량 원소 등이

포함됩니다(12).

이 중 가장 많이 연구된 것은

진세노사이드로, 파나ксо사이드라고도 불리는 인삼 종에서만 발견되는

트리테르펜 사포닌의 일종입니다.

아글리콘 골격의 구조에 따라 진세노사이드를

담마란형과 올레아놀산형으로 나눌 수 있습니다(그림 1).

담마란형 진세노사이드들은 사환식 고리 구조에 당 잔기를 포함하며,

가장 풍부한 사환식 트리테르펜 사포닌을 구성합니다.

가장 일반적인 담마란 유형의 진세노사이드에는 프로토파나사디올(PPD) 그룹(예: Ra1, Rb1, Rb2, Rc, Rh2), 프로토파나사트리오ール(PPT) 그룹(예: Re, Rg1, Rg1, F1), 그리고 ocotillol 그룹(예: majonoside R1, pseudoginsenoside F11, vinaginsenoside R2) 등이 있습니다(13). 다마란 유형과 달리 올레아놀산 유형 사포닌(예: Ro 및 ROA)은 Panax 속 내에서 드뭅니다.

진세노사이드(ginsenosides)는

고온 처리, 마이크로웨이브 처리, 효소 처리, 발효 처리 등

다양한 방법으로 생산될 수 있습니다.

이러한 방법은 그들에게 독특한 기능적 및 약리학적 특성을 부여할 수 있습니다.

체내 흡수 측면에서,

경구 투여 후 진세노사이드의 생체 이용률은

막 투과성 저하와 낮은 용해도(14)로 인해 낮습니다.

장내 세균은

글리코시드 결합의 가수분해나 당 잔기 단계별 분해 등을 통해

이러한 인삼 사포닌을 대사산물로 전환시켜

생물학적 활성을 향상시킬 수 있습니다.

FIGURE 1

Figure 1. Chemical structures of two types of ginsenosides.

As shown in Figure 2, the interactions between ginseng and gut microbiota are complex. Increasing studies have demonstrated that ginseng and its components play their therapeutic effects mainly through changing the gut microbiota composition and restoring gut homeostasis (15, 16). In turn, gut microbiota can transform ginsenosides, the main active components of ginseng, into rare saponins through secondary metabolites. For example, after ginseng or polar ginsenosides (such as Rb1, Rb2, and Rc) are orally administrated, they can be transformed into nonpolar bioactive ginsenosides (such as compound K, Rg3 and Rh2) by gut microbiota (17). These nonpolar ginsenosides exerted stronger pharmacologic effects than their parent ginsenosides.

그림 1. 두 종류의 진세노사이드의 화학 구조.

그림 2에서 보여지듯이,

인삼과 장내 미생물군집 간의 상호작용은 복잡합니다.

최근 연구들은

인삼과 그 성분이 주로 장내 미생물군집의 구성 변화를 통해 치료 효과를 발휘하며

장 내 환경의 균형을 회복시킨다는 것을 입증해 왔습니다 (15, 16).

반대로, 장내 미생물군집은

인삼의 주요 활성 성분인 진세노사이드를 2차 대사산물로 변환하여

희귀 사포닌으로 전환시킬 수 있습니다.

예를 들어,

인삼이나 극성 진세노사이드(Rb1, Rb2, Rc 등)를 경구 투여하면

장내 미생물에 의해 비극성 생물활성 진세노사이드(복합체 K, Rg3, Rh2 등)로 변환됩니다(17).

이러한 비극성 진세노사이드들은

원료 진세노사이드보다

더 강한 약리학적 효과를 나타냈습니다.

FIGURE 2

Figure 2. The interactions between ginseng and gut microbiota in the digestive tract.

2 Gut microbiota

To date, more than 5,000 species of bacteria in the human gastrointestinal tract have been identified, including probiotics, opportunistic pathogens, and pathogenic bacteria. They regulate intestinal function and health and influence the host’s physiological function of extraintestinal organs (18). Among these microorganisms, the most common phyla are Actinobacteria, Bacteroidetes, Firmicutes, and Proteobacteria. Especially, the population of Firmicutes and Bacteroidetes approximately represents up to 90% of total intestinal microbiota (19). Therefore, the ratio of Firmicutes/Bacteroidetes is an important indicator for eval‎uating the function of intestinal microbiota.

Phylum Firmicutes consist of over 270 genera, including obligately anaerobic and endospore-forming Gram-positive firmicutes, such as Clostridia and bacilli. Among them, the Clostridia class has been regarded as the most important mediator for gut microbiota, which can play two opposite roles in regulating intestinal homeostasis. On one hand, it has several beneficial roles, such as promoting host immune homeostasis and food fermentation efficiency. For example, one study proposed that Clostridium cluster XIVa, a major mucin-adhered microbiota, has great potential for treating inflammatory bowel disease through promoting butyrate production and enhancing butyrate bioavailability (20). On the other hand, Clostridium perfringens is an important pathogen of humans and domestic animals. For example, it has been verified that the human pathogen Clostridium difficile was the major cause of antibiotherapy-associated nosocomial diarrhoea in adults (21). In conclusion, the abundance of the phylum Firmicutes is closely associated with the functions of gastrointestinal tracts. For example, stool consistency of patients with constipation was related to the abundance of the Firmicutes.

The phylum Bacteroidetes include three categories: Bacteroides, Prevotella and pooled Bacteroidetes. Bacteroides are among the most dominant intestinal commensal bacteria in the human adult microbiota, which approximately occupies up to 25% of total intestinal microbiota (22, 23). The Bacteroides, with normal abundance, can promote the health of the host when they are in the right place of the gut. However, if the abundance of Bacteroides species is disordered or not in their proper range, they will lead to significant pathological changes. For instance, the relative abundance of Bacteroides species is generally lower in patients with obesity (24) and inflammatory gastrointestinal disorders (25). These findings suggested that Bacteroides strains may directly modulate the gut function, and their increased abundance may promote body health.

Phylum Actinobacteria is widely distributed in the natural environment and can also colonize most ecological niches in the human body (26). The Actinobacteria phyla are composed of aerobe, anaerobe, and gram stain (gram positive, gram negative) bacteria. Among them, the most important genus is Bifidobacteria, which can be considered probiotics due to their beneficial effects on human health. Bifidobacteria can produce and secrete various useful antibacterial substances and digestive enzymes, thus improving the nutrient metabolism and digestive function and maintaining gut homeostasis. Probiotics can protect the host from the invasion of various pathogens via promoting favorable immunomodulation and enhancing nutrient metabolism efficiency. The most common probiotics include Bifidobacterium, Lactobacillus, and Enterococcus (27).

Phylum Proteobacteria is a subtype of Gram-negative bacteria which belongs to the Enterobacteriaceae family. Enterobacteriaceae family includes a kind of very common intestinal pathogen, and its dysbacteriosis is involved in the development of various gastrointestinal disorders, especially inflammatory bowel diseases such as Crohn’s disease and ulcerative colitis (28). To date, although the special role of Proteobacteria in regulating intestinal homeostasis remains unclear, numerous studies have proposed that its increased abundance should be seen as an important diagnostic clue for health dysbiosis and diseases. Moreover, various common factors such as environmental changes and eating habits can change the growth and preval‎ence of the Proteobacteria (29). Therefore, a better understanding of the biological function of Proteobacteria will greatly help us identify the relationship between the host and microbes in the mammalian gut.

For different individuals, the composition and abundance of gastrointestinal microbiota are completely different, which may be caused by various factors, such as lifestyle habits, genetics, hormones, environmental changes, and drug influence (30). These differences also increase the difficulty of investigating the gut microbiota. In recent years, the interaction between gut microbiota and various natural drugs has drawn attention. Gastrointestinal microbiota can significantly impact biological metabolite processes and change the pharmacological functions of various drugs (31). In particular, recent evidence has demonstrated that gut microbiota is involved in the biotransformation of ginseng and ginsenosides, thus changing their pharmacological properties (32). In addition, as shown in Table 1, various studies have reported ginseng and its components have therapeutic effects on various diseases through regulating gut microbiota imbalance (55, 56). The current progress in the interaction between gastrointestinal microbiota and ginseng was summarized in the following.

2 장내 미생물군집

현재까지 인간 소화관 내에서는

프로바이오틱스, 기회감염균, 병원성 세균을 포함해

5,000종 이상의 세균이 확인되었습니다.

이들은 장 기능과 건강을 조절하며,

호스트의 장외 장기 생리 기능에 영향을 미칩니다 (18).

이 미생물 중 가장 흔한 문은

Actinobacteria, Bacteroidetes, Firmicutes, Proteobacteria입니다.

특히, Firmicutes와 Bacteroidetes의 인구는

전체 장내 미생물의 약 90%를 차지합니다(19).

따라서

Firmicutes/Bacteroidetes의 비율은

장내 미생물 기능 평가의 중요한 지표입니다.

문 Firmicutes는

Clostridia와 bacilli와 같은 절대 혐기성 및 내포자 형성 그람 양성균을 포함해

270개 이상의 속으로 구성됩니다.

이 중 Clostridia 계는

장 미생물의 가장 중요한 매개체로 간주되며,

장 내 환경 균형을 조절하는 데 두 가지 반대 역할을 할 수 있습니다.

한쪽으로는

호스트 면역 균형 유지와 음식 발효 효율 향상 등 유익한 역할을 합니다.

예를 들어, 한 연구에서는

점액에 결합하는 주요 미생물군인 Clostridium 클러스터 XIVa가

부티레이트 생산을 촉진하고

부티레이트 생체 이용률을 향상시켜

염증성 장 질환 치료에 큰 잠재력을 가지고 있다고 제안했습니다 (20).

반면, Clostridium perfringens는

인간과 가축의 중요한 병원체입니다.

예를 들어,

인간 병원체 Clostridium difficile이

성인에서 항생제 치료 관련 병원 내 설사의 주요 원인임이 확인되었습니다(21).

결론적으로,

Firmicutes 문은 소화관 기능과 밀접하게 연관되어 있습니다.

예를 들어,

변비 환자의 변의 일관성은 Firmicutes의 풍부도와 관련이 있었습니다.

Bacteroidetes 문은

Bacteroides, Prevotella 및 pooled Bacteroidetes 세 가지 범주로 나뉩니다.

Bacteroides는

인간 성인 미생물군집에서 가장 우점적인 장 내공생 세균 중 하나로,

전체 장 미생물군집의 약 25%를 차지합니다(22, 23).

정상적인 풍부도를 가진 Bacteroides는

장의 적절한 위치에 존재할 때 호스트의 건강을 촉진합니다.

그러나

Bacteroides 종의 풍부도가 혼란스러워지거나

적절한 범위를 벗어나면 심각한 병리적 변화를 초래합니다.

예를 들어,

비만 환자(24)와 염증성 위장관 장애 환자(25)에서 Bacteroides 종의 상대적 풍부도는

일반적으로 낮습니다.

이러한 결과는

Bacteroides 균주가 장 기능을 직접 조절할 수 있으며,

그 풍부도가 증가하면 신체 건강을 촉진할 수 있음을 시사합니다.

문 Actinobacteria는

자연 환경에 널리 분포하며

인간 몸의 대부분의 생태적 틈새를 식민지화할 수 있습니다(26).

Actinobacteria 문은

호기성, 혐기성, 그람 염색(그람 양성, 그람 음성) 세균으로 구성됩니다.

이 중 가장 중요한 속은

Bifidobacteria로, 인간 건강에 유익한 효과를 발휘하기 때문에

프로바이오틱스로 간주됩니다.

Bifidobacteria는

다양한 유용한 항균 물질과 소화 효소를 생산하고 분비하여

영양소 대사 및 소화 기능을 개선하고

장 내 환경의 균형을 유지합니다.

프로바이오틱스는

유익한 면역 조절을 촉진하고 영양소 대사 효율을 향상시켜

호스트를 다양한 병원체 침입으로부터 보호합니다. 가장 일반적인 프로바이오

틱스에는

Bifidobacterium, Lactobacillus, 및 Enterococcus가

포함됩니다(27).

문 Proteobacteria는

그람 음성 세균의 하위 분류군으로 Enterobacteriaceae 과에 속합니다.

Enterobacteriaceae 과에는

매우 흔한 장내 병원균이 포함되며,

이 과의 세균 불균형은 크론병과 궤양성 대장염과 같은 다양한 위장관 질환의 발병과 관련이 있습니다(28).

현재까지 Proteobacteria가 장 내 환경 균형을 조절하는 데 미치는 특수한 역할은 명확히 밝혀지지 않았지만, 수많은 연구에서 그 풍부도의 증가가 건강 불균형과 질환의 중요한 진단 단서로 간주되어야 한다고 제안되었습니다. 또한 환경 변화, 식습관 등 다양한 일반적인 요인이 Proteobacteria의 성장과 유병률을 변화시킬 수 있습니다(29). 따라서 Proteobacteria의 생물학적 기능을 더 잘 이해하는 것은 포유류 장 내 호스트와 미생물 간의 관계를 규명하는 데 크게 기여할 것입니다.

개개인마다 위장관 미생물군의 구성과 풍부도는 완전히 다를 수 있으며, 이는 생활 습관, 유전적 요인, 호르몬, 환경 변화, 약물 영향 등 다양한 요인에 의해 유발될 수 있습니다(30). 이러한 차이는 장 미생물군 연구의 어려움을 증가시킵니다. 최근에는 장 미생물군과 다양한 천연 약물 간의 상호작용이 주목받고 있습니다. 위장관 미생물군은 생물학적 대사 과정에 크게 영향을 미치고 다양한 약물의 약리학적 기능을 변화시킬 수 있습니다(31).

특히 최근 연구 결과는

장내 미생물이 인삼과 인삼 사포닌의 생체 변환에 관여하여

그 약리학적 특성을 변화시킨다는 것을 보여주었습니다(32).

또한 표 1에 표시된 바와 같이,

다양한 연구에서 인삼과 그 성분이 장내 미생물 불균형을 조절함으로써

다양한 질환에 대한 치료 효과를 나타낸다는 보고가 있습니다(55, 56).

장내 미생물과 인삼 간의 상호작용에 대한 현재의 연구 진전은

다음과 같이 요약되었습니다.

TABLE 1

Table 1. The effects of ginseng and its extracts on various diseases and the composition of gut microbiota.

3 Effect of ginseng on gut microbiota

3.1 Asian ginseng

The whole ginseng extracts contain various pharmacological ingredients of ginseng, with numerous biological activities. Thus, they have been investigated in multiple disease studies. The interaction between these extracts and intestinal flora is complex, which has also attracted a lot of attention due to an in-depth understanding of the metabolic function of the gut microbiota. To understand the way ginseng extracts interact with intestinal microbiota, we summarized the existing literature, and found most studies have focused on the anti-inflammation and anti-obesity effects of ginseng and its extracts through restoring gut homeostasis. After treatment of ginseng extracts, the diversity and abundance of gut microbiota could be in the range that benefits host health. For instance, in a rat model experiment, researchers found that long-term consumption of ginseng or its extracts could effectively increase the diversity and abundance of the intestinal flora, which significantly upregulated Bifidobacterium spp., Allobaculum spp., Lactobacillus spp., Clostridium spp., and Parasutterella spp. All of them could enhance the host’s health (33). In addition, another study found that administration with whole ginseng extract could upregulate the relative abundance of Enterococcus faecalis, which is a key bacterium modulating various fatty acid metabolism and obesity effects (34). The above studies also demonstrated that the long-term intake of ginseng promotes human body health, especially for the maintenance of gut immune homeostasis.

Another study reported that whole ginseng extract could effectively alleviate high-fat-diet-induced nonalcoholic fatty liver disease symptoms by regulating gut microbiota and enhancing the gut barrier function (35). The specific mechanisms include: increasing the diversity of the bacterial community and decreasing the ratio of Firmicutes/Bacteroidetes, promoting the proliferation of beneficial bacteria such as Parabacteroides (OTU644) and Muribaculaceae (OTU619/190/137), Akkermansia (OTU237) and Ruminococcus_torques_group (OTU66), and downregulating harmful bacteria such as Helicobacter (OTU303) and Lachnospiraceae. Notably, most of these bacteria were closely associated with inflammatory response and obesity of metabolic-related diseases.

Moreover, ginseng extracts also can regulate the composition of gastrointestinal microbiota to show anti-obesity effects, which has been confirmed in previous study (57). However, the underlying mechanisms of these effects are not fully understood. Quan et al. (34) reported that ginseng extracts could increase the relative abundance of Enterococcus faecalis, thus reducing adiposity problems by further promoting the production of unsaturated long-chain fatty acids and myristoleic acid. The above results were obtained from animal experiments. To further study the underlying mechanism of anti-obesity effects of ginseng, Song et al. (36) conducted a human clinical trial where 10 obese middle-aged Korean women were regularly administrated with ginseng extracts for 8 weeks, and then gut microbiota composition was measured. They found the significant changes in gut microbiota, especially in the relative abundance of Proteobacteria, Blautia, Faecalibacterium, Bifidobacterium, and Anaerostipes. These findings suggested that gut microbiota can significantly influence the therapeutic effects of ginseng and its main constituents.

Previous studies showed that ginseng and its extracts could reinforce vital energy and restore the qi-blood (58). Based on that, many clinical and animal experiments have been conducted to investigate the curative effects of ginseng on exercise-induced fatigue (EF), a common clinical disease lacking effective treatments due to the complex pathogenesis (59). Gut microbiota is also involved in these regulatory mechanisms. For example, in a rat model of weight-loaded swimming, Zhou et al. (37) reported that water extract of ginseng could effectively ameliorate EF through moderating gut microbiota dysbiosis, including upregulating Lactobacillus, Bacteroides, Bifidobacterium and Coprococcus, while reducing Anaerotruncus, Streptococcus and Clostridium. Sun et al. (16) further reported that long-term intake of ginseng extracts increases the abundance of Parasutterella, Proteobacteria, Methylobacteriaceae, Sutterellaand, and Lactobicillus, while downregulating harmful TM7, thus influencing their biological metabolic process, anti-inflammation, and immune regulation ability.

3 인삼의 장내 미생물군집에 미치는 영향

3.1 아시아 인삼

전체 인삼 추출물은 인삼의 다양한 약리학적 성분을 함유하며, 수많은 생물학적 활성을 나타냅니다. 따라서 다양한 질병 연구에서 조사되어 왔습니다. 이러한 추출물과 장내 미생물군집 간의 상호작용은 복잡하며, 장내 미생물군집의 대사 기능에 대한 깊은 이해로 인해 많은 관심을 받고 있습니다. 인삼 추출물이 장내 미생물군과 상호작용하는 메커니즘을 이해하기 위해 기존 문헌을 정리한 결과, 대부분의 연구는 인삼 및 그 추출물의 장내 균형 회복을 통해 항염증 및 항비만 효과를 중점적으로 다루었습니다. 인삼 추출물 투여 후 장내 미생물군 다양성과 풍부함이 호스트 건강에 유익한 범위로 변화되었습니다. 예를 들어, 쥐 모델 실험에서 연구진은 인삼 또는 그 추출물의 장기 섭취가 장내 미생물 다양성과 풍부도를 효과적으로 증가시켜 Bifidobacterium spp., Allobaculum spp., Lactobacillus spp., Clostridium spp., 및 Parasutterella spp.의 상대적 풍부도를 유의미하게 증가시켰으며, 이는 모두 호스트의 건강을 향상시켰습니다 (33). 또한 다른 연구에서는 전체 인삼 추출물의 투여가 지방산 대사 및 비만 효과 조절에 관여하는 핵심 세균인 Enterococcus faecalis의 상대적 풍부도를 증가시킨다는 사실을 발견했습니다(34). 위 연구들은 인삼의 장기 섭취가 인간 건강을 촉진하며, 특히 장 면역 균형 유지에 유익함을 보여주었습니다.

또 다른 연구에서는 전체 인삼 추출물이 장 미생물군을 조절하고 장 장벽 기능을 강화함으로써 고지방 식이로 인한 비알코올성 지방간 질환 증상을 효과적으로 완화한다는 결과가 보고되었습니다(35). 구체적인 메커니즘은 다음과 같습니다: 세균 군집의 다양성을 증가시키고 Firmicutes/Bacteroidetes 비율을 감소시키며, 유익한 세균인 Parabacteroides (OTU644)와 Muribaculaceae (OTU619/190/137), Akkermansia (OTU237) 및 Ruminococcus_torques_group (OTU66)의 증식을 촉진하며, 유해 세균인 Helicobacter (OTU303) 및 Lachnospiraceae의 발현을 억제하는 것입니다. 특히, 이러한 세균의 대부분은 대사 관련 질환의 염증 반응 및 비만과 밀접하게 연관되어 있습니다.

또한, 인삼 추출물은 위장관 미생물군집의 구성을 조절하여 항비만 효과를 나타내며, 이는 이전 연구(57)에서 확인되었습니다. 그러나 이러한 효과의 근본적인 메커니즘은 완전히 이해되지 않았습니다. Quan 등(34)은 인삼 추출물이 Enterococcus faecalis의 상대적 풍부도를 증가시켜 불포화 장쇄 지방산과 미리스톨산 생성을 촉진함으로써 지방 축적 문제를 감소시킨다고 보고했습니다. 위의 결과는 동물 실험에서 얻어진 것입니다. 인삼의 항비만 효과의 기전을 더욱 연구하기 위해 Song 등(36)은 10명의 비만 중년 여성에게 8주간 인삼 추출물을 정기적으로 투여한 후 장내 미생물군 구성 변화를 측정한 인간 임상 시험을 진행했습니다. 그 결과 장내 미생물군집에 유의미한 변화가 관찰되었으며, 특히 Proteobacteria, Blautia, Faecalibacterium, Bifidobacterium, Anaerostipes의 상대적 풍부도가 크게 변했습니다. 이 결과는 장내 미생물군집이 인삼 및 그 주요 성분의 치료 효과에 유의미한 영향을 미칠 수 있음을 시사합니다.

이전 연구들은 인삼과 그 추출물이 생명력을 강화하고 기혈(qi-blood)을 회복시킨다는 것을 보여주었습니다(58). 이를 바탕으로, 복잡한 병리 기전으로 인해 효과적인 치료법이 부족한 일반적인 임상 질환인 운동 유발 피로(EF)에 대한 인삼의 치료 효과를 조사하기 위해 많은 임상 및 동물 실험이 진행되었습니다(59). 장내 미생물군집은 이러한 조절 메커니즘에도 관여합니다. 예를 들어, 체중 부하 수영 쥐 모델에서 Zhou 등(37)은 인삼 수액 추출물이 장내 미생물군집 불균형을 조절함으로써 EF를 효과적으로 완화한다고 보고했습니다. 이는 Lactobacillus, Bacteroides, Bifidobacterium 및 Coprococcus의 발현을 증가시키고, Anaerotruncus, Streptococcus 및 Clostridium의 발현을 감소시키는 메커니즘을 통해 이루어졌습니다. Sun 등(16)은 추가로 인삼 추출물의 장기 섭취가 Parasutterella, Proteobacteria, Methylobacteriaceae, Sutterella 및 Lactobicillus의 풍부도를 증가시키고 유해한 TM7을 억제함으로써 생물학적 대사 과정, 항염증 및 면역 조절 능력을 영향을 미친다고 보고했습니다.

3.2 American ginseng

American ginseng possesses multiple pharmacological effects and is among the most commonly used herbal medicines in the west (60). Similar to Asian ginseng, ginsenosides are the major bioactive components of American ginseng, and over 30 ginsenosides have been isolated from it (61). Zhou et al. (62) proposed that American ginseng polysaccharide and ginsenoside co-treatment can prevent cyclophosphamide-induced side effects via relieving the immune disorder and restoring the dysfunction of gut microbiota. They found American ginseng administration effectively upregulated multiple beneficial mucosa-associated bacteria (such as Clostridiales, Bifidobacterium, and Lachnospiraceae) and downregulated harmful ones (such as Escherichia-Shigella and Peptococcaceae). Another study found that it can be used to prevent or treat colorectal cancer, etc. (63). Enteric dysbacteriosis and inflammatory bowel disease have both been reckoned as leading causes of colorectal cancer. Wang et al. (64) further confirmed that American ginseng could attenuate colitis-associated colon carcinogenesis by restoring the metabolomic and microbiota profiles, including upregulaing Firmicutes and downregulating Bacteroidales and Verrucomicrobia.

3.2 미국 인삼

미국 인삼은 다양한 약리학적 효과를 지니며 서양에서 가장 널리 사용되는 한방 약재 중 하나입니다 (60). 아시아 인삼과 마찬가지로 미국 인삼의 주요 생물학적 활성 성분은 진세노사이드이며, 이를 통해 30종 이상의 진세노사이드가 분리되었습니다 (61). Zhou 등(62)은 미국 인삼 다당체와 진세노사이드의 병용 투여가 면역 장애 완화와 장내 미생물군 기능 장애 회복을 통해 사이클로포스파미드 유발 부작용을 예방할 수 있다고 제안했습니다. 그들은 미국 인삼 투여가 유익한 점막 관련 세균(예: Clostridiales, Bifidobacterium, Lachnospiraceae)을 증가시키고 유해한 세균(예: Escherichia-Shigella, Peptococcaceae)을 감소시킨다는 것을 발견했습니다. 다른 연구에서는 미국 인삼이 대장암 예방 또는 치료에 사용될 수 있다는 결과가 나왔습니다(63). 장내 미생물 불균형과 염증성 장 질환은 대장암의 주요 원인 중 하나로 알려져 있습니다. 왕 등(64)은 미국 인삼이 대사체 및 미생물 프로필을 회복시켜 Firmicutes를 증가시키고 Bacteroidales와 Verrucomicrobia를 감소시킴으로써 대장염 관련 대장 암 발생을 완화한다는 것을 추가로 확인했습니다.

3.3 Panax notoginseng

Panax notoginseng saponins (PNS), as one of the most effective components of Panax notoginseng (PN), have been widely applied in treating various diseases for over 400 years, especially for cardiovascular diseases (65). Similar to major ginsenosides, the oral bioavailability of PNS is also poor due to its poor membrane permeability, which has to be metabolized by gut microbiota in the gastrointestinal tract to yield novel metabolites, such as ginsenoside F1, ginsenoside Rh 2, GCK, PPT and PPD. After deglycosylated by intestinal flora, these metabolites possessed stronger bioavailability than their parent saponins. For instance, GCK showed better anti-cancer and anti-inflammatory properties, and ginsenoside Rh2 also had a good bioavailability and stronger anti-tumor and immunomodulatory effects (66). However, in terms of human gut microbiota groups driven by different diets, the metabolism profiles of PNS were significantly different (67), which might be due to the different composition of gut microbiota in these groups. In addition, the metabolites of PNS were obviously different between in vivo and in vitro experiments (66). The in vivo biotransformation could produce more species of PNS metabolites than in vitro, such as notoginsenoside K, gypenoside LI, notoginsenoside R3, and notoginsenoside R6, which can only be found in in vivo experiments. However, their major metabolic pathway and metabolites were the same, both via deglycosylation reaction to produce GCK and ginsenoside Rh2. It was found that the metabolic efficiency of PNS was faster in vitro than that in vivo. These findings also demonstrated that the gut microbiota diversity could influence the pharmacological effects of PNS.

The PNS has shown huge therapeutic potential in controlling body weight (68). For example, recent studies have reported that it could reduce ectopic fat accumulation and exert a hypoglycemic effect by regulating bile acid biosynthesis and enhancing antioxidative and anti-inflammatory effects (41, 69). However, PNS is hard to be resorbed by the body because of the low drug permeability, and thus, it has enough time to further contact with gut microflora (70). Zhao et al. (38) investigated the effects of PNS on adiposity and gut microbiota in a high-fat diet-induced obesity mice. They found that the gut microbiome of this rat was changed obviously, including significantly upregulating the relative abundance of Akkermansia muciniphila and Parabaceroides distasonis, both of which are predominant bacteria in the identified microbiota. These flora changes could reduce host adiposity and promote thermogenesis and beige adipocyte reconstruction through activating the leptin-AMPK/STAT3 signaling pathway.

Previous research has reported the anti-cancer effects of PNS and its metabolites. To further investigate the role of gut microbiota in anti-cancer action, Chen et al. (39) detected the changes in intestinal microbiota after PNS treatment in an intestinal inflammation-induced colorectal cancer mouse model. They found PNS treatment significantly upregulated the abundance of Akkermansia spp., which was negatively associated with the development of colorectal cancer.

3.3 Panax notoginseng

Panax notoginseng 사포닌(PNS)은 Panax notoginseng(PN)의 가장 효과적인 성분 중 하나로, 400년 이상 다양한 질환 치료에 널리 적용되어 왔으며, 특히 심혈관 질환에 효과적입니다(65). 주요 진세노사이드와 마찬가지로 PNS의 경구 생체 이용률은 막 투과성이 낮기 때문에 위장관에서 장내 미생물에 의해 대사되어 진세노사이드 F1, 진세노사이드 Rh2, GCK, PPT 및 PPD와 같은 새로운 대사물을 생성해야 합니다. 장내 미생물에 의해 탈당화 된 후, 이러한 대사물은 원료 사포닌보다 더 높은 생체 이용률을 나타냈습니다. 예를 들어, GCK는 항암 및 항염증 효과가 우수했으며, 진세노사이드 Rh2도 우수한 생체 이용률과 더 강한 항종양 및 면역 조절 효과를 나타냈습니다(66). 그러나 다양한 식이 요인에 의해驱动되는 인간 장내 미생물군집에 따라 PNS의 대사 프로파일은 유의미하게 달랐습니다(67), 이는 이러한 군집의 장내 미생물군집 구성 차이가 원인일 수 있습니다. 또한, PNS의 대사산물은 in vivo와 in vitro 실험 간에 명확히 달랐습니다(66). in vivo 생체 변환은 in vitro보다 더 많은 종류의 PNS 대사산물을 생성했으며, 이는 in vivo 실험에서만 발견되는 notoginsenoside K, gypenoside LI, notoginsenoside R3, 및 notoginsenoside R6 등이 포함됩니다. 그러나 주요 대사 경로와 대사산물은 동일했으며, 모두 deglycosylation 반응을 통해 GCK와 ginsenoside Rh2를 생성했습니다. PNS의 대사 효율은 in vitro에서 in vivo보다 더 빠르다는 것이 확인되었습니다. 이러한 결과는 장내 미생물 다양성이 PNS의 약리학적 효과에 영향을 미칠 수 있음을 보여주었습니다.

PNS는 체중 조절에 큰 치료 잠재력을 보여주었습니다 (68). 예를 들어, 최근 연구에서는 담즙산 생합성을 조절하고 항산화 및 항염증 효과를 강화함으로써 이소성 지방 축적을 감소시키고 혈당 강하 효과를 발휘한다는 보고가 있었습니다 (41, 69). 그러나 PNS는 약물 투과성이 낮아 체내 흡수되기 어려우며, 따라서 장 미생물과 추가적으로 접촉할 충분한 시간을 가집니다 (70). Zhao 등(38)은 고지방 식이로 유도된 비만 쥐에서 PNS의 지방량과 장 미생물군에 대한 영향을 조사했습니다. 그들은 이 쥐의 장 미생물군이 명확히 변화했으며, 식별된 미생물군에서 우점균인 Akkermansia muciniphila와 Parabaceroides distasonis의 상대적 풍부도가 유의미하게 증가했음을 발견했습니다. 이러한 미생물군 변화는 레프틴-AMPK/STAT3 신호전달 경로를 활성화하여 호스트의 지방 축적을 감소시키고 열생성 및 베이지 지방세포 재구성을 촉진할 수 있습니다.

이전 연구에서는 PNS 및 그 대사물의 항암 효과가 보고되었습니다. 장 미생물군이 항암 작용에 미치는 역할을 추가로 조사하기 위해 Chen 등(39)은 장 염증으로 유도된 대장암 쥐 모델에서 PNS 치료 후 장 미생물군의 변화를 검출했습니다. 그들은 PNS 치료가 Akkermansia 속의 풍부도를 유의미하게 증가시켰으며, 이는 대장암 발병과 음의 상관관계를 보였다고 보고했습니다.

3.4 White ginseng

White ginseng is the unprocessed, sundried or air-dried ginseng, with fewer ginsenosides and polyphenolics than red ginseng due to lacking high temperature steaming treatment (71). White ginseng could modulate the intestinal microbiota composition and mucin gene expression‎ levels. After oral administration of white ginseng, the relative abundance of total bacteria and Lactobacillus strains was obviously increased (40), which were beneficial to host health, and could improve the bioavailability of nutrients, enhance the immune system, and promote the production of anti-microbial substances. Moreover, white ginseng could effectively upregulate the mRNA expression‎ level of Muc2, major intestinal mucin in rats, which could effectively enhance gut barrier function and the capacity against pathogenic bacteria.

Previous studies have demonstrated that both white and red ginseng exert anti-obesity effects through ameliorating gut microbiota dysbiosis. However, to compare their anti-obesity effects, Zhou et al. (72) treated high-fat diet-fed obese mice with white and red ginseng, respectively, under equivalent conditions. The results showed that white ginseng exerted stronger anti-obesity effects as compared to red ginseng. Further study has found that carbohydrates and ginsenosides in white ginseng are potentially present more beneficial effects to the obesity-associated gut bacteria dysbiosis (72).

3.4 백삼

백삼은 가공되지 않은 햇빛에 말린 또는 공기 건조된 인삼으로, 고온 증기 처리 과정이 없어 적삼보다 진세노사이드와 폴리페놀 성분이 적습니다 (71). 백삼은 장내 미생물군집 구성과 뮤신 유전자 발현 수준을 조절할 수 있습니다. 백삼을 경구 투여한 후 총 세균의 상대적 풍부도와 Lactobacillus 균주의 풍부도가 현저히 증가했습니다(40), 이는 호스트 건강에 유익하며 영양소의 생체 이용률을 향상시키고 면역 시스템을 강화하며 항균 물질의 생산을 촉진합니다. 또한 백삼은 쥐의 주요 장 점막 단백질인 Muc2의 mRNA 발현 수준을 효과적으로 증가시켜 장 장벽 기능을 강화하고 병원성 세균에 대한 저항력을 향상시킬 수 있습니다.

이전 연구들은 백삼과 홍삼이 장내 미생물 불균형을 개선함으로써 항비만 효과를 발휘한다는 것을 보여주었습니다. 그러나 두 품종의 항비만 효과를 비교하기 위해 Zhou 등(72)은 고지방 식이를 섭취한 비만 쥐를 동일한 조건 하에서 백삼과 홍삼으로 각각 치료했습니다. 결과적으로 백삼이 홍삼보다 더 강한 항비만 효과를 나타냈습니다. 추가 연구에서는 백삼에 함유된 탄수화물과 진세노사이드가 비만 관련 장내 미생물 불균형에 더 유익한 효과를 발휘할 수 있음을 발견했습니다 (72).

3.5 Red ginseng

Red ginseng is produced by a heat treatment that mainly includes steaming and drying processing methods. After the high-temperature treatment, it possesses higher concentrations of active ingredients (such as polysaccharides, ginsenosides, and polyphenols) (73). After oral administration, the ingredients of red ginseng extracts underwent further secondary metabolism and absorption in the gastrointestinal tract. Available evidence has confirmed that red ginseng treatment could significantly mediate the gut microbiota composition and improve the functions of the gastrointestinal tract, especially influencing the abundance of bacterial flora closely associated with the absorption of Rd and Rg3, such as Peptococcaceae, Rikenellaceae, and Hungateiclostridiaceae (74).

As an effective anti-inflammatory drug, red ginseng extract has been considered a promising candidate to treat inflammatory bowel disease. However, the specific mechanisms are incompletely understood, especially the way it interacts with gut microbiota. In a mice model with post-infectious human irritable bowel syndrome-like symptoms, Yu et al. (75) firstly reported that red ginseng extract improved gut-brain responses by increasing the proliferation of beneficial microbes (such as L. johnsonii, L. reuteri, and P. goldsteinii), and normalizing enteric microbiota (such as P. goldsteinii). Similarly, another study also reported that it was capable of effectively alleviating the symptoms of ulcerative colitis by promoting the proliferation of probiotics (such as Lactobacillus and Bifidobacterium) (42). In addition, red ginseng is also an effective anti-aging drug, and the therapeutic mechanisms may be partially achieved through regulating the composition of the intestinal flora. In a D-galactose aging mouse model, researchers found that red ginseng delayed aging process partially via increasing the diversity of probiotics (such as Bifidobacterium and Akkermania) and decreasing inflammatory bacteria (such as Desulfovibrio, and Acetatifactor) (43).

Ginseng has been used to treat metabolic syndrome for thousands of years. However, the underlying mechanism is poorly understood. Accumulating evidence indicated that gut microbiota composition is closely associated with metabolic syndrome. To investigate whether gut microbial profile could be influenced by red ginseng administration, a randomized clinical trial was conducted where 60 patients meeting the metabolic syndrome criteria were included (44). After the treatment with Korean red ginseng for 8 weeks, the symptoms of these patients were significantly improved, such as significant reductions in systolic blood pressure, and the gut microbial population was also obviously changed, and especially Bacteroidetes was upregulated while Firmicutes and Proteobacteria were downregulated. To further investigate the underlying mechanisms of the anti-obesity effect of Korean red ginseng, Lee et al. (45) treated high-fat diet-induced obesity mice with its extracts and observed their gut microbiome composition. They found most changes in gut microbiota were associated with obesity and diabetes, including obviously upregulating Akkermansia and Parabacteroides, together while significantly downregulating Barnesiella, Bacteroides, Allistipes, Lactobacillus, Oscillibacter, and Helicobacter.

3.5 홍삼

붉은 인삼은 증기와 건조 과정을 포함한 열처리를 통해 생산됩니다. 고온 처리 후, 활성 성분(다당류, 진세노사이드, 폴리페놀 등)의 농도가 더 높습니다(73). 경구 투여 후, 붉은 인삼 추출물의 성분은 위장관에서 추가적인 2차 대사 및 흡수를 거칩니다. 현재까지의 연구 결과는 홍삼 치료가 장내 미생물군 구성에 유의미한 영향을 미치고 위장관 기능을 개선한다는 것을 확인했습니다. 특히 Rd와 Rg3의 흡수와의 연관성이 높은 박테리아 군집(예: Peptococcaceae, Rikenellaceae, Hungateiclostridiaceae)의 풍부도에 영향을 미칩니다(74).

항염증제로서 효과적인 홍삼 추출물은 염증성 장 질환 치료를 위한 유망한 후보로 고려되어 왔습니다. 그러나 구체적인 메커니즘은 완전히 이해되지 않았으며, 특히 장 미생물과의 상호작용 방식이 명확하지 않습니다. 인간 감염 후 유사 과민성 장 증후군 모델을 사용한 쥐 실험에서 Yu 등(75)은 홍삼 추출물이 유익한 미생물(예: L. johnsonii, L. reuteri, P. goldsteinii)의 증식을 증가시키고 장내 미생물군집(예: P. goldsteinii)을 정상화함으로써 장-뇌 반응을 개선했다고 최초로 보고했습니다. 유사하게, 다른 연구에서도 홍삼이 프로바이오틱스(예: Lactobacillus 및 Bifidobacterium)의 증식을 촉진함으로써 궤양성 대장염 증상을 효과적으로 완화할 수 있음을 보고했습니다(42). 또한 홍삼은 효과적인 항노화 약물로, 치료 메커니즘은 부분적으로 장내 미생물 구성 조절을 통해 달성될 수 있습니다. D-갈락토오스 노화 마우스 모델에서 연구자들은 홍삼이 프로바이오틱스(예: Bifidobacterium 및 Akkermania)의 다양성을 증가시키고 염증성 세균(예: Desulfovibrio 및 Acetatifactor)을 감소시켜 노화 과정을 부분적으로 지연시킨다는 것을 발견했습니다(43).

인삼은 수천 년 동안 대사 증후군 치료에 사용되어 왔습니다. 그러나 그 기전은 잘 이해되지 않고 있습니다. 축적된 증거는 장 미생물군 구성과 대사 증후군이 밀접하게 연관되어 있음을 나타냅니다. 홍삼 투여가 장 미생물 프로파일에 영향을 미치는지 조사하기 위해, 대사 증후군 기준을 충족하는 60명의 환자를 대상으로 무작위 임상 시험이 진행되었습니다(44). 한국 홍삼을 8주간 투여한 후, 환자의 증상이 유의미하게 개선되었으며, 수축기 혈압이 유의미하게 감소했고, 장내 미생물 군집도 명확히 변화했습니다. 특히 Bacteroidetes는 증가했으며, Firmicutes와 Proteobacteria는 감소했습니다. 한국 홍삼의 항비만 효과의 근본적인 메커니즘을 추가로 조사하기 위해 Lee 등( (45)는 고지방 식이로 유발된 비만 쥐에 그 추출물을 투여하고 장내 미생물군집 구성을 관찰했습니다. 그들은 장내 미생물군집의 대부분 변화가 비만과 당뇨병과 연관되어 있음을 발견했으며, 특히 Akkermansia와 Parabacteroides가 함께 유의미하게 증가한 반면, Barnesiella, Bacteroides, Allistipes, Lactobacillus, Oscillibacter, 및 Helicobacter는 유의미하게 감소했습니다.

3.6 Fermented ginseng

Food fermentation has been among the oldest biotechnological technology for thousand years, usually achieved by using various edible microorganisms (76). Fermented traditional Chinese medicine often exerts stronger pharmacologic effects, with lower toxicity (77). Further study on the fermentation of ginseng extracts showed that it could obviously enhance the bioavailability and bioactivity of ginsenosides (78). For example, one study proposed that fermented ginseng seeds possessed better antioxidant properties than nonfermented ginseng seeds (79). To investigate the effects of fermented ginseng on gut microbiota and immune regulation, the fermented ginseng was firstly prepared using Lactobacillus fermentum, and then a rat model with antibiotic-associated diarrhea and treated with fermented ginseng was established, and the results showed that the symptoms of antibiotic-associated diarrhea and colon inflammation was obviously improved through downregulating multiple immune factors. The specific roles and mechanisms may be that fermented ginseng can restore the original gut microbial environment and alleviate intestinal inflammation. After being treated with fermented ginseng, five most common gut microbes (Enterococcus faecium, Bacteroides, Lactobacillus murinus, Bifidobacterium infantis, and Enterobacteriaceae bacterium) gradually recover to normal status (46). In another study, Zhao et al. (47) used monascus ruber, a common edible microorganism, to ferment ginseng and investigated the effects on lipid metabolism and gut microbiota in rats fed a high-fat diet. They found that these fermented ginsengs can effectively attenuate obesity symptoms of these rats through reshaping the diversity and abundance of intestinal flora, including upregulating the abundance of Prevotella_9, downregulating those of Muribaculaceae, and Firmicutes/Bacteroidetes.

The fermentation process can effectively enhance the pharmacological properties of red ginseng. In a recent study, Kim et al. (80) compared the allergic rhinitis-inhibitory effects of normal and fermented red ginsengs. As expected, fermented red ginseng exerted stronger inhibiting effects with most potently reduced IL-4 expression‎ and blood IgE levels and improved nasal allergy symptoms. Jeon et al. (81) investigated the pharmacological and functional properties of fermented red ginseng extract by lactic acid bacteria. They found lactic acid bacteria fermentation can significantly increase deglycosylated plasma metabolites, such as protopanaxadiol (PPD), protopanaxadiol (PPT), and compound K (CK).

Long-term and excessive drinking of alcohol can destroy intestinal homeostasis and barrier function, thus leading to various diseases. Previous study has demonstrated that ginseng and its extracts could improve intestinal barrier function in alcoholic animal models (82). To study whether fermented ginseng can enhance the biological activity by regulating destroyed intestinal homeostasis, Fan et al. (48) used probiotic-fermented ginseng to treat mice models with alcoholic injuries. They found the fermented ginseng could alleviate the alcoholic liver injury and disorder of the intestine by upregulating the abundance of Akkermansia, Eubacterium Bilophila, Dehalobacterium, Oscillospira, Sutterella, Allobaculum, Dorea, and Ruminococcus, and a significant downregulation of Parabacteroides, unclassified S24-7, and unclassified Peptostreptococcaceae. Further study also proposed that microorganism can hydrolyze ginsenosides into minor ones during fermentation. Thus, fermented ginseng exerts a stronger physiological activity (83).

The effect of fermented PN on obesity has also been investigated (84). Going further, Shin et al. (49) proposed that fermented PN by lactic acid bacteria exhibited a stronger anti-obesity function than unfermented PN. In a high-fat diet-fed mouse model, fermented PN and normal PN were administrated, respectively, and the results showed that both two compounds could change the gut microbial composition. Compared with the normal PN group, the fermented PN treatment group has upregulated Akkermansia, Dehalobacterium, Erysipeliotrichaceae and parpabacteroides, and significantly downregulated Allobaculum, Erysipelotrichi and Erysipelotrichale. These distinguished gut microbial compositions are the major causes of fermented PN playing stronger anti-obesity effects.

3.6 발효 인삼

식품 발효는 수천 년 동안 가장 오래된 생물공학 기술 중 하나로, 다양한 식용 미생물을 활용해 이루어집니다 (76). 발효된 전통 한약재는 일반적으로 더 강한 약리학적 효과를 나타내며 독성이 낮습니다(77). 인삼 추출물의 발효에 대한 추가 연구에서는 발효가 인삼 사포닌의 생체 이용률과 생물학적 활성을 현저히 향상시킨다는 것이 밝혀졌습니다(78).

예를 들어, 한 연구에서는 발효된 인삼 종자가 비발효 인삼 종자보다 우수한 항산화 특성을 갖는다고 제안했습니다(79). 발효 인삼이 장내 미생물군과 면역 조절에 미치는 영향을 조사하기 위해, Lactobacillus fermentum을 사용하여 발효 인삼을 먼저 준비한 후, 항생제 관련 설사 모델을 확립하고 발효 인삼으로 치료한 쥐 모델을 수립했습니다. 결과적으로, 항생제 관련 설사와 대장 염증 증상이 다중 면역 인자의 발현을 억제함으로써 현저히 개선되었습니다. 특정 역할과 메커니즘은 발효 인삼이 원래 장 미생물 환경을 회복시키고 장 염증을 완화하기 때문일 수 있습니다. 발효 인삼을 투여받은 후, 가장 흔한 5가지 장 미생물(Enterococcus faecium, Bacteroides, Lactobacillus murinus, Bifidobacterium infantis, 및 Enterobacteriaceae bacterium)이 점차 정상 상태로 회복되었습니다(46).

또 다른 연구에서 Zhao 등(47)은 일반적인 식용 미생물인 Monascus ruber로 인삼을 발효시켜 고지방 식이를 섭취한 쥐의 지질 대사 및 장 미생물군에 미치는 영향을 조사했습니다. 그 결과, 발효된 인삼은 장내 미생물의 다양성과 풍부도를 재구성함으로써 Prevotella_9의 풍부도를 증가시키고, Muribaculaceae와 Firmicutes/Bacteroidetes의 풍부도를 감소시켜 쥐의 비만 증상을 효과적으로 완화시키는 것으로 나타났습니다.

발효 과정은 홍삼의 약리학적 특성을 효과적으로 향상시킬 수 있습니다. 최근 연구에서 김 등(80)은 일반 홍삼과 발효 홍삼의 알레르기성 비염 억제 효과를 비교했습니다. 예상대로 발효 홍삼은 IL-4 발현과 혈청 IgE 수치를 가장 강력하게 감소시키고 비강 알레르기 증상을 개선하는 등 더 강한 억제 효과를 나타냈습니다. 전 등(81)은 젖산균으로 발효된 홍삼 추출물의 약리학적 및 기능적 특성을 조사했습니다. 그들은 젖산균 발효가 프로토파나사디올(PPD), 프로토파나사디올(PPT), 복합체 K(CK)와 같은 탈당화 혈장 대사물을 유의미하게 증가시킨다는 것을 발견했습니다.

장기간 과도한 알코올 섭취는 장 내 환경 균형과 장벽 기능을 파괴하여 다양한 질환을 유발할 수 있습니다. 이전 연구에서 인삼과 그 추출물이 알코올 동물 모델에서 장벽 기능을 개선한다는 것이 입증되었습니다 (82). 발효 인삼이 파괴된 장 내 환경 균형을 조절하여 생물학적 활성을 향상시키는지 조사하기 위해 Fan 등 (48)은 알코올 손상 마우스 모델에 프로바이오틱스 발효 인삼을 투여했습니다. 그들은 발효 인삼이 Akkermansia, Eubacterium Bilophila, Dehalobacterium, Oscillospira, Sutterella, Allobaculum, Dorea, 및 Ruminococcus의 풍부도를 증가시키고, Parabacteroides, unclassified S24-7, 및 unclassified Peptostreptococcaceae의 풍부도를 유의미하게 감소시켜 알코올성 간 손상과 장 장애를 완화한다는 것을 발견했습니다. 추가 연구에서는 미생물이 발효 과정에서 진세노사이드를 소분해물로 분해할 수 있다는 제안도 나왔습니다. 따라서 발효 인삼은 더 강한 생리적 활성을 발휘합니다 (83).

발효된 PN의 비만에 대한 효과도 조사되었습니다(84). Shin 등(49)은 젖산균에 의해 발효된 PN이 발효되지 않은 PN보다 더 강한 항비만 기능을 나타낸다고 제안했습니다. 고지방 식이 투여 마우스 모델에서 발효된 PN과 정상 PN을 각각 투여한 결과, 두 화합물 모두 장내 미생물 구성을 변화시켰습니다. 정상 PN 그룹에 비해 발효 PN 처리 그룹은 Akkermansia, Dehalobacterium, Erysipeliotrichaceae 및 parpabacteroides를 증가시키고, Allobaculum, Erysipelotrichi 및 Erysipelotrichale를 유의미하게 감소시켰습니다. 이러한 차별화된 장내 미생물 구성은 발효 PN이 더 강한 항비만 효과를 발휘하는 주요 원인입니다.

4 Interaction between various ginsenosides on gut microbiota

We mainly reviewed the effects of ginseng and its extracts on the composition of gut microbiota in the sections above. However, intestinal microflorae are also involved in the metabolic process of various ginsenosides.

It was confirmed that gut microbiota could secret special enzymes to promote the metabolization of ginseng through deglycosylation, oxygenation or hydrolysis reaction (85). Specifically, the Bacteroides and Lactobacillus genera are involved in deglycosylation reaction, and Bacteroides, Bifidobacterium, Eubacterium, Clostridium, Lactobacillus, Peptostreptococcus, Fusobacterium and Prevotella genera are involved in oxygenation and hydrolysis reaction (86). Notably, these metabolic reactions can effectively enhance the bioavailability of ginsenosides. One of the most representative ginsenosides is CK, which can be derived from parent ginsenosides Rb1, Rb2, Rb3, Rc and Rd through a series of gut microbiota-induced deglycosylation reactions (85). After undergoing these complex enzymatic reactions, CK shows better anti-tumor, antioxidant, anti-apoptotic, and anti-inflammatory properties than its parent ginsenosides. In the following, we discussed the existing reports about the interaction between various ginsenosides and gut microbiota.

4.1 Ginsenoside Rb1, Rh4, Re, Rk3 and gut microbiota

Ginsenoside Rb1 is the most abundant and active factor found in ginseng, with multiple pharmacological activities. Recent study reported that Rb1 could improve glucolipid metabolism of obese mice by regulating gut microbial composition (87). To reveal the relevant mechanism, Yang et al. (50) firstly proposed that Rb1 supplementation reshaped gut microbiota composition, including upregulating mucin-degrading bacterium Akkermansia spp., Actinobacteria, and Verrucomicrobia, while downregulating Allobaculum spp. Reyranella spp. and Eubacertium coprostanoligenes. Among these changed bacteria, the abundance of Akkermansia spp. was significantly associated with obesity, hypertension, glucose metabolism, gut barrier function, and host homeostasis (88).

In contrast, gut microbiota also can influence the pharmacokinetics and metabolism of Rb1. To confirm‎ this theory, Kang et al. (89) established two gut microbiota dysbiosis animal models induced by anti-microbials and repeated restraint stress, respectively. The results showed that the concentration of Rb1 and its deglycosylation metabolites was the opposite in these two groups. Anti-microbials treated group exhibited a significantly low level of F2 and C-K, while restraint stressed rats showed a significantly higher level of Rb 1 metabolites. That was because anti-microbials treatment inhibited the proliferation of probiotic strains such as Proteobacteria and Bacteroidetes, and promoted the growth of Firmicutes and Actinobacteria (90). However, prolonged restraint stress significantly reduced the abundance of Porphyromonadaceae while upregulated Gram-positive and Gram-negative bacteria such as Citrobacter rodentium (91). These different gut microbiota composition changes may result in significant alteration of fecal moisture and short-chain fatty acids (SCFAs). concentration, which also partially illuminated the different biotransformation functions of the two different gut microbiota dysbiosis models on Rb1. Notably, the metabolic activity of ginsenoside Rb1 in the gastrointestinal tract is different between individuals because of the differences in gut microbiota composition (92). The abundance of Ruminococcus spp., Bacteroides spp. and Bifidobacterium spp. was the major factor influencing intestinal bacterial metabolism.

Ginsenoside Rh4, a rare triol-type saponin isolated from red ginseng and PN, possesses multiple pharmacological properties such as anti-tumor and anti-inflammatory functions (93). Another study reported that it also could modulate intestinal alterations through regulating gut microbiota and intestinal inflammation and suppressing TLR4-MyD88-MAPK signaling pathway (51). They established a microbiota perturbation rat model via antibiotic induction, and then Rh4 was administrated. The results showed that Rh4 treatment effectively improved gut barrier disruption, including promoting the proliferation of beneficial bacteria (such as Bacteroides, Alloprevotella, Blautia, Allobaculum, and Hungatella), inhibiting harmful bacteria (such as Dubosiella and Erysipelotrichales), and reducing the ratio of Firmicutes/Bacteroidetes.

Ginsenoside Re, is the most abundant protopanaxatriol-type ginsenoside in the ginseng berries. In a rat experiment, ginsenoside Re could undergo a sequential catalyzed deglycosylation reaction by interacting with gut microbiota and then was biotransformed into secondary metabolites such as G-Rg1, Rg2, Rh1, F1 and protopanaxatriol (94). These main metabolites of ginsenoside Re showed stronger biological activities and better pharmacokinetic properties than their parent ginsenoside. Their further studies also found that some bacteria such as Prevotella, Lactobacillus and Bacteroides were involved in the metabolism of ginsenoside Re, and the abundance changes of these bacteria would significantly influence the metabolic efficiency of ginsenoside Re.

Ginsenoside Rk3 is a natural heat-treated prebiotic found in ginseng, which also can regulate the gut microbiota. Chen et al. (17) reported that oral Rk3 could improve gut microbiota dysbiosis by increasing Bacteroides, Alloprevotella and Blautia genera and downregulating Firmicutes/Bacteroidetes ratios. Moreover, they also found that Rk3 treatment could restore intestinal barrier dysfunction by enhancing the expression‎ of tight junction proteins and inhibiting that of inflammatory cytokine proteins (TNF-α, IL-1β, and IL-6).

4.2 Ginsenoside CK, Rg3, Rh2, 20(S)-PPT, 20(S)-PPD and gut microbiota

After oral administration various ginsenosides, the host gut microbiota can secret multiple metabolic enzymes such as glucosidase and uronic acid enzymes, thus promoting the catabolism of primary ginsenosides through the stepwise cleavage of glycosyl or glucuronosyl moieties. To date, the major metabolites detected in the gastrointestinal tract include CK, Rg3, Rh2, 20(S)-protopanaxatriol [20(S)-PPT], and 20(S)-protopanaxadiol [20(S)-PPD]. They were discussed at length in the following (Figure 3).

FIGURE 3

Figure 3. Proposed metabolism of protopanaxadiol-type ginsenoside CK, Rg3, Rh2, and PPD from the root of ginseng by gut microbiota. When fresh or dried ginsengs are orally administered in human or animals, ginsenoside Rb1, Rb2, Rc, and Rd present in these ginsengs are metabolized to compound K, Rg3, Rh2 and PPD by intestinal bacteria. (Ara(f), Arabitol(fucosyl group); Ara(p), Arabitol(phosphate group): Glc, Glucose; Rc, ginsenoside Rc; Mb, ginsenoside Mb; Mc, ginsenoside Mc; Rb1, ginsenoside Rb1; Rd, ginsenoside Rd; F2, ginsenoside F2; Rb2, ginsenoside Rb2; CO, ginsenoside CO; CK, ginsenoside CK; Rg3, ginsenoside Rg3; RH2, ginsenoside RH2; PPD, ginsenoside PPD).

Ginsenoside CK, also named 20-O-beta-D-glucopyranosyl-20(S)-protopanaxadiol M1, can be transformed into Rb1, Rb2, Rb3, Rc and Rd in the gastrointestinal tract through the biotransformation by gut microbiota. To date, multiple microbiota species have been reported involved in these biotransformation regulations, including Fusobacteruim, Bifidobacterium, Rhodanobacter, Bacteroides, etc. For example, Park et al. (95) found that Rb1 could be predominantly converted to CK through the deglycosylation effect of Fusobacteruim sp., and prebiotics could enhance their bioconversion efficiency via selectively promoting the proliferation of certain bacterial stains with glycoside hydrolysis capacity (96, 97). In addition, another study reported the capacity of microbiota to convert Rb1 to CK could also be enhanced by Daikenchuto (TU-100), a pharmaceutical-grade Japanese traditional medicine, which can shape gut microbiota architecture (98).

Based on the position of C20, ginsenoside Rg3 can be divided into 20(R)-Rg3 and 20(S)-Rg3, and the latter is a stereoisomer of the former. Ginsenoside Rg3 is a steroidal saponin derived from the secondary degradation of diol saponins (such as Rb1, Rb2 and Rc). Gut microbiota plays an important role in this progress since it changed the structure of these ginsenosides via cleaving key sites of C-2 glycosidic. For instance, ginsenoside Rb1or Rd could be converted to the metabolic product 20(S)-Rg3 by the genus Microbacterium sp. GS514, which is a process of the consecutive hydrolysis of the terminal and inner glucopyranosyl moieties at the C-20 carbon (99). Ginsenoside Rb1 also can be transformed into Rg3 under the regulation of endophytic bacteria, Flavobacterium sp. GE 32, and this biological microbial hydrolysis method is attracting more attention because of its high efficiency and mild conditions (100). The Rh2 is a further metabolic product of Rg3, which is produced when Rg3 loses the C-2 glycosyl group, and multiple gut bacteria species are involved in this progress, including Bacteroides, Eubacterium and Bifidobacterium (101).

The 20(S)-PPT was seen as the final metabolite of multiple ginsenosides (such as Re, Rg1, and Rf). As shown in Figure 4, after oral administration of these ginsenosides, a stepwise deglycosylation action occurred in the digestive tract, and these reactions were mainly regulated by gut microbiotas (such as Bacteroides, Bifidobacterium, Eubacteroium, and Fusobacterium) (102). The 20(S)-PPD is a dammarane-type tetracyclic terpene sapogenin produced mainly via two metabolic pathways, as shown in the following (103). Firstly, ginsenoside CK, derived from Rb1, Rb2 and Rc, which can be further metabolized to 20(S)-PPD by gut microbiota (such as Bacteroidetes, Bifidobacterium and Eubacterium). For the second pathway, ginsenoside Rg3 was firstly concerted into Rh2, then further transformed into 20(S)-PPD by Bacteroides and Eubacterium.

FIGURE 4

Figure 4. Proposed metabolism of protopanaxatriol ginsenoside Re, Rg1, and Rf from dried ginseng by gastrointestinal microbiota. When fresh or dried ginsengs are orally administered in humans or animals. Re, Rg1, and Rf in these ginsengs are metabolized to PPT. (Glc, glucose; Rha, rhamnose; Re, ginsenoside Re; F1, ginsenoside F1; Rg1, ginsenoside Rg1; Rh1, ginsenoside Rh1; PPT, ginsenoside PPT; Rf, ginsenoside Rf).

5 Polysaccharides and gut microbiota

Ginseng polysaccharides (GPs), as a representative active ingredient of ginseng, can modulate immunopotentiation function, improve intestinal metabolism, alleviate inflammation and oxidative stress, enhance anti-cancer activity, and especially regulate gut microbiota (6, 104). Among these biological activities, reshaping the intestinal flora may be a future research focus. Previous studies have reported that GPs could increase the relative abundance of Lactobacillus spp. and Bacteroides spp., thus changing the gut microbial environment and enhancing the absorption of ginsenosides (105, 106).

A recent study proposed that GPs could improve the anti-cancer response to programmed death 1 and its ligand 1 (PD1/PD-L1) immunotherapy by reshaping gut microbiota and downregulating kynurenine/tryptophan ratio (52). After the administration of GPs combined with αPD-1 monoclonal antibody, the relative abundance of B. vulgatus and P. distasonis were obviously upregulated, and they were over-represented among Chinese non-small cell lung cancer with anti-PD-1 blockade responders. In addition, in a mice model experiment with antibiotic-associated diarrhea, GPs effectively alleviated the symptoms of diarrhea by reshaping gut microbial environment, including upregulating the abundance of Lactobacillus, Lactococcus, and Streptococcus, while reducing that of Bacteroides (53).

Wang et al. (54) proposed that polysaccharide could play intestinal anti-inflammatory effects through modulating intestinal microbiota and mTOR-dependent autophagy pathway. In an experimental model of rats with intestinal inflammation induced by dextran sulfate sodium, they found polysaccharide administration obviously reduced the abundance of Gram-negative bacteria. Thus, the activity of lipopolysaccharide, an essential component of the cell wall of Gram-negative bacteria, and the expression‎ of TLR4, the receptor lipopolysaccharide, were inhibited. In addition, in an antibiotic-associated diarrhea rat model induced by gastric gavage with lincomycin hydrochloride, the administration of ginseng neutral polysaccharide could alleviate diarrhea symptoms by influencing gut microbiota composition, including obviously upregulating the abundance of Lactobacillus, and downregulating the genus level of Bacteroides, Streptococcus, Ochrobactrum and Pseudomonas (107).

6 Discussion and conclusion

Gut microbiota is described as the third organ, including hundreds of microbial species. Remarkably, the number of microbial cells in the gut is roughly equivalent to that of somatic cells in the human body (108). As the foremost and most diverse microbial community, gastrointestinal microbiota could influence host health with several beneficial effects, such as protection against pathogens, immune regulation, food fermentation, production of vitamins B and K, and promoting biological metabolism (109). The metabolic activity of gut microbiota could significantly influence the pharmacological effects of various drugs. With an enhanced understanding of the biological function of gut microbiota, increasing studies showed that it was involved in the metabolic function of ginseng and its extracts. Oral administration is the most common intake method for ginseng and its extracts. However, cell membranes with poor permeability make it difficult for them to be absorbed by the human body, thus limiting their pharmacological activities. After oral administration, most primary ginsenosides (such as Rb1, Rd, and Rg1) are converted to deglycosylated metabolites (such as CK, Rh1, and F1) by gut microbiota, and these secondary ginsenosides possess stronger pharmacological properties than their parent ginsenosides (110). Intestinal microbiota can produce some special intestinal enzymes to promote the hydrolyzing of glycosidic linkage and biotransformation of various saponins. During these biotransformation progress, the most important bacteria is Bifidobacterium, which is involved in most biotransformation of ginsenosides in vivo. It is also among the most common probiotics and can enhance intestinal immune function and increase bioavailability and drug efficacy. In terms of different individuals, the composition of intestinal microbiota is completely different, leading to significant variation in their metabolic activities.

In conclusion, most of the research remains at the superficial-level. More studies should be conducted to investigate the interactions between ginseng and gut microbiota on the cellular and molecular-level. The studies on the underlying mechanisms for homeostasis maintenance or restoration are warranted.

Author contributions

LZ: Conceptualization, Project administration, Writing – original draft. TZ: Data curation, Writing – original draft. KZ: Conceptualization, Project administration, Writing – review & editing. MS: Methodology, Writing – review & editing.

Funding

The author(s) declare financial support was received for the research, authorship, and/or publication of this article. This work was financially supported by Jilin Province Science and Technology Department (No. 202201ZYTS070) and Jilin Province Finance Department (No. 2020SCZT004).

Conflict of interest

The authors declare that the research was conducted in the absence of any commercial or financial relationships that could be construed as a potential conflict of interest.

Publisher’s note

All claims expressed in this article are solely those of the authors and do not necessarily represent those of their affiliated organizations, or those of the publisher, the editors and the reviewers. Any product that may be eval‎uated in this article, or claim that may be made by its manufacturer, is not guaranteed or endorsed by the publisher.

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